Introducción
En la última década la menopausia ha constituido un tema constante de debate, en cuyo transfondo se implican ya no sólo los resultados de investigaciones que vamos obteniendo sino incluso un discurso más complejo que va de la consideración de la menopausia como una etapa más de la vida a actitudes absolutamente intervencionistas que pretenden mejorar con el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) muchos de los riesgos que se incrementan con la edad (riesgo cardiovascular, demencia, cataratas, cáncer de colon, etc.). Ante la imposibilidad de abarcar en este artículo todos los aspectos relacionados con la menopausia y a la espera de los resultados de dos estudios aleatorizados a gran escala y con un seguimiento de varios años (The Women's Health Initiative in the United States y The Women's International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause in 14 Countries), hemos optado por priorizar aquellos aspectos que, por sus implicaciones en la práctica clínica, nos han parecido más interesantes.
La búsqueda bibliográfica se realizó el 9 de diciembre de 2001 en las siguientes bases de datos: Medline, mediante PubMed, Tryp-database, Ovid y Cochrane Library, sobre los metaanálisis y ensayos clínicos publicados durante los últimos 5 años y atendiendo a los descriptores que se especifican a continuación: «ERT and hot flush» (un metaanálisis y 28 ensayos clínicos), «ERT and coronary disease prevention» (un metaanálisis y 24 ensayos); «ERT and fractures» (un metaanalisis y 17 ensayos clínicos), «ERT and Alzheimer disease» (dos metaanálisis y 12 ensayos clínicos); «phytoestrogens or soy protein and hot flush» (ningún metaanálisis y cuatro ensayos clínicos); «phytoestrogens or soy protein and urogenital atrophy» (ningún metaanálisis ni ensayo clínico). Se han elegido los artículos considerados como de mejor calidad y más demostrativos dentro de cada aspecto.
Terapéutica | Diagnóstico | Pronóstico | Etiología | Prevención
El THS disminuye la intensidad y frecuencia de los sofocos en las mujeres menopáusicas
MacLennan A, Lester S, Voore V. Oral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4. Oxford: Update Software, 2001.
Antecedentes. Los sofocos aparecen con frecuencia en las mujeres menopáusicas; en ocasiones es la causa de despertar nocturno con el consiguiente malestar al día siguiente. El THS es una de las opciones terapéuticas recomendadas habitualmente.
Objetivo. Estudiar la eficacia del THS por vía oral comparado con el placebo para el control de los sofocos.
Método. Metaanálisis a partir de ensayos clínicos, aleatorizados y doble ciego, en los que se comparaba el THS durante al menos 3 meses con un placebo. De las 99 referencias identificadas, se seleccionaron 21 estudios y a 2.511 participantes. La duración del tratamiento fluctuó entre 3 meses y 3 años.
Resultados. Se encontró una disminución de la frecuencia (77%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 58,2-87,5) y de la intensidad
(odds ratio [OR], 0,13; IC del 95%, 0,08-0,22) de los sofocos en el grupo tratado con estrógenos. El abandono del tratamiento por ausencia de beneficio fue más frecuente en el grupo con placebo (OR, 17,25; IC del 95%, 8,23-36,15), en tanto que no hubo diferencia en el abandono por aparición de efectos secundarios. Un 50,8% (IC del 95%, 41,7-58,5) de las mujeres tratadas con placebo experimentó una mejoría desde el inicio del estudio hasta su finalización.
Conclusión. El tratamiento con estrógenos vía oral es muy eficaz para el control de los sofocos en las mujeres menopáusicas.
Comentario
Posiblemente los estrógenos constituyan el tratamiento más eficaz para los sofocos en la mujer menopáusica. No obstante, aunque aquí se exponen los resultados de la vía oral, falta comparar las distintas vías y dosis, así como los otros tratamientos disponibles. Dado que por la propia evolución de los síntomas, un 50,8% de las mujeres tratadas con placebo mejora a lo largo de los meses, cualquier tratamiento para los sofocos debe compararse con un placebo.
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¿Es eficaz el THS para prevenir las fracturas no vertebrales?
Antecedentes. El THS es una de las terapias de primera línea para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, esta práctica se sustenta principalmente en estudios observacionales y en algunos estudios aleatorizados que han utilizado la densidad mineral ósea calculada mediante densitometría como resultado principal para cuantificar el efecto del tratamiento. Son pocos los trabajos que contemplan la disminución de fracturas como dato principal para valorar la eficacia del tratamiento.
A la espera de los resultados de varios estudios en marcha, presentamos un metaanálisis muy reciente que contempla los principales ensayos clínicos controlados disponibles. Posteriormente se comentarán los resultados del estudio HERS (ensayo clínico diseñado para estudiar el efecto del THS en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica) en cuanto a la prevención y tratamiento de la osteoporosis.
Torgerson DV, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285:2891-7.
Método. Revisión sistemática de los ensayos clínicos controlados realizados entre 1997-2000 sobre la administración de estrógenos y la reducción de fracturas no vertebrales. La detección de los estudios se realizó consultando Medline, Embase, Sciencia Citation Index y Cochrane Controlled Trial Register. Además, para identificar estudios antiguos, se hizo una búsqueda de las revisiones recientes del tema.
Se incluyeron aquellos estudios en los que el tratamiento se habría realizado durante al menos 12 meses siempre que aportasen datos sobre las fracturas no vertebrales. Cuando en los resultados publicados no aparecían estos datos, se contactó con los autores por si podían aportarlos.
Una de las condiciones para incluir el estudio era que existiese un grupo control, bien con placebo, sin tratamiento, o con suplementos de calcio con o sin vitamina D; no era imprescindible que fuera doble ciego.
Resultado. Se incluyeron los datos de 21 estudios; la mayoría (20) no había sido diseñada para evaluar como resultado principal la disminución de fracturas no vertebrales, y las participantes no se encontraban en una situación previa de osteoporosis. Se produjeron 258 fracturas no vertebrales entre las 4.929 mujeres con THS, y 307 entre las 3.845 del grupo control. Se obtuvo un riesgo relativo (RR) de 0,73 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,56-0,94; p = 0,02; NNT = 36). Si se consideraban sólo las fracturas de muñeca y cadera se obtenían resultados mejores (RR = 0,60. IC del 95%, 0,4-0,91), especialmente en mujeres de menos de 60 años de edad (RR = 0,45. IC del 95%, 0,26-0,79).
Cuando se excluían los datos del HERS publicados en 1998 y se restringía el análisis a estudios de calidad elevada, desaparecía la diferencia en cuanto al beneficio del THS entre mujeres jóvenes y ancianas.
Conclusiones. El THS origina una disminución en la aparición de fracturas no vertebrales. El beneficio parece ser menor en las mujeres de más de 60 años de edad.
Comentario
Los estudios incluidos en el metaanálisis presentan ciertas características metodológicas que pueden cuestionar su resultado. La mayoría de los estudios no contempló como objetivo principal de estudio la prevención de las fracturas; además, en la mayoría de los casos se medía el efecto de los estrógenos en los valores densitométricos y no en número de fracturas. La inclusión del HERS1 supone un tercio de las participantes en el metaanálisis, cuando se trata de un estudio diseñado para valorar el papel de los estrógenos en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, y se da la circunstancia de que existe una prevalencia elevada de obesidad entre las mujeres de edad más avanzada, cuando es conocido que el THS no tiene efecto en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2. En cuanto a las mujeres mayores de 60 años cabe resaltar la ausencia de evidencia no de efecto. Todo esto apoya la necesidad urgente de realizar ensayos clínicos aleatorizados que aclaren este aspecto.
1.Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen and progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13.
Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E, Harris F, Shields K, Applegate W, Cummings SR. Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). Am J Med 2001; 110:442-50.
Objetivo. El objetivo principal del estudio era valorar el efecto del THS (0,625 mg de estrógenos equinos más 2,5 mg de medroxiprogesterona) comparado con placebo sobre la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. En este caso se exponen los datos correspondientes a dos de los objetivos secundarios: la aparición de fracturas documentadas mediante controles radiológicos durante el tratamiento y la disminución de la estatura.
Método. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en el que participaron 2.763 mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas, con cardiopatía isquémica y edad inferior a 80 años. Se realizó un seguimiento cada 4 meses durante 4,1 años, interrogando por la aparición de fracturas en ese período y una valoración anual de la estatura.
Se realizó un subgrupo utilizando como único criterio que la edad fuese superior a 65 años (n = 408) y se realizó una densitometría al inicio y al final del tratamiento. En el análisis de los resultados se tuvieron en cuenta los distintos factores de riesgo de osteoporosis.
Resultados. Tras 4 años de seguimiento, 138 mujeres tratadas con estrógenos (26,3 por 1.000 mujeres/año) y 148 de las del grupo placebo (28 por 1.000 mujeres/año) presentaron alguna fractura; 58 de muñeca, 27 de cadera, 32 vertebrales y el resto en otras localizaciones; el riesgo de fractura fue similar en ambos grupos, así como la incidencia acumulativa. Se encontraron algunas diferencias entre las mujeres que tuvieron fracturas y las que no: la edad era superior, el índice de masa corporal (IMC) menor y en la densitometría se observaba una disminución de la mineralización en la cadera, habían presentado con mayor frecuencia fracturas anteriores, era mayor la utilización de diuréticos y realizaban con menos frecuencia ejercicio. No hubo diferencias en cuanto a la pérdida de estatura.
Conclusión. El THS durante 4 años en mujeres con cardiopatía isquémica no disminuye la incidencia de fracturas ni la estatura.
Comentario
El HERS es un estudio diseñado para valorar el papel del THS en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica; las conclusiones a las que llega en cuanto a la prevención de fracturas deben interpretarse en este contexto. Cabe esperar que los beneficios del THS en cuanto a la prevención de fracturas aparezcan fundamentalmente en mujeres con riesgo.
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El THS mejora el perfil lipídico, pero no la progresión de la aterosclerosis coronaria
Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE, et al. Effects of estrogen replacement therapy on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-9.
Antecedentes. Durante años, atendiendo a los resultados de diferentes estudios observacionales, se ha recomendado el THS para la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica en la mujer. Sin embargo, el estudio HERS (1998) no encontró ningún beneficio. Se han utilizado diversos argumentos para justificar esta ausencia de efecto positivo. En cualquier caso, es imprescindible conocer mejor el papel de los estrógenos en una entidad que causa tantas muertes al año como la cardiopatía isquémica.
Objetivo. Estudiar el papel del THS en la progresión de la aterosclerosis coronaria en mujeres con enfermedad previa verificada con angiografía.
Método. Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. Se incluyó a un total de 309 mujeres posmenopáusicas y con alteraciones en la angiografía coronaria descubiertas por haber presentado alguna manifestación clínica de enfermedad coronaria (150 mujeres) o simplemente por cumplir los criterios de selección. Se realizaron tres grupos de tratamiento que recibieron 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos/día, 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona/día y un tercer grupo con placebo. Se realizó un seguimiento telefónico cada 3 meses y en la clínica cada 6 meses. Fueron sometidas a estudio angiográfico inicialmente y tras 3,2 años de seguimiento.
Resultados. Las mujeres en tratamiento con cualquiera de las dos pautas de estrógenos experimentaron un descenso estadísticamente significativo en el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) (el 9,4 ± 20,9% en el grupo tratado sólo con estrógenos y el 16,5 ± 21,8% en el grupo tratado con estrógenos más progestágenos, frente a un 1,3 ± 21,5% en el grupo placebo) y un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (el 18,8 ± 20,8% y el 14,2 ± 17,1%, respectivamente, frente al 6,8 ± 15,6% en el grupo placebo). Sin embargo, no se observó ningún cambio en la progresión de la aterosclerosis coronaria detectada mediante angiografía, ni en los episodios coronarios.
Conclusión. Tras 3,2 años de tratamiento, los estrógenos, solos o asociados con progestágenos, no parecen tener ningún efecto sobre la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad previa. Por tanto, a la hora de iniciar TSH a una mujer no se debe considerar el beneficio sobre la prevención secundaria coronaria como un aspecto positivo.
Comentario
Este estudio confirma los datos aportados por el HERS. No obstante, son necesarios estudios a más largo plazo que aclaren si, efectivamente, la ausencia de efecto beneficioso sobre la cardiopatía isquémica persiste con los tratamientos prolongados. También queda por aclarar si los estrógenos tienen algún papel en la prevención primaria de la cardiopatía isquémica, ya que, como apuntan los autores, existe la posibilidad de que los estrógenos sean efectivos a la hora de evitar la aparición de las lesiones de aterosclerosis, aunque no lo sean para detener la progresión.
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¿Disminuye el THS las alteraciones cognitivas?
LeBlanc ES, Janowsky J, Chan BKS, Nelson HD. Hormone replacement therapy and cognition. JAMA 2001;285:1489-99.
Antecedentes. Algunos estudios observacionales apoyan cierto efecto beneficioso de los estrógenos endógenos sobre la función cognitiva. En 1998 se publicó un metaanálisis que concluía con cierta disminución del riesgo de demencia en usuarias de THS; sin embargo, cuando se incluían sólo los estudios de casos y controles dicho beneficio no era estadísticamente significativo.
Objetivo. Evaluar si el THS tiene algún efecto beneficioso en la prevención del deterioro cognitivo y la demencia en mujeres posmenopáusicas sanas.
Método. Tras una búsqueda en Medline (1966-agosto 2000), HealthSTAR (1975-2000), PsychoINFO (1984-2000) y Cochrane Library se seleccionaron ensayos clínicos y estudios de cohortes para valorar el deterioro cognitivo, y estudios de cohorte y de casos y controles para el riesgo de demencia, ya que no se identificó ningún estudio de casos y controles sobre THS y demencia. En total se seleccionaron 29 estudios.
Resultados. Los estudios sobre la función cognitiva eran tan heterogéneos que no se pudo hacer una combinación cuantitativa de los resultados. En general, las mujeres con síntomas climatéricos experimentaron una mejoría en la memoria, la concentración, la capacidad de razonamiento y la función ejecutiva; estos beneficios no se observaron en las mujeres sin síntomas climatéricos. En cuanto a la demencia, en el metaanálisis se encontró una disminución del riesgo en pacientes con THS (odds ratio [OR], 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,53-0,82); estos resultados se obtienen principalmente a partir de dos estudios de cohorte. No se ha podido obtener información sobre el papel de los progestágenos ni sobre las posibles diferencias entre las dosis y los preparados de estrógenos utilizados.
Conclusión. El THS parece mejorar algunos aspectos cognitivos en mujeres menopáusicas con síntomas climatéricos. En cuanto a la prevención de la demencia, no hay suficiente evidencia científica que lo avale.
Comentario
La mejoría de la función cognitiva en mujeres menopáusicas con síntomas climatéricos podría estar originada por la disminución de los sofocos nocturnos, lo que permite que la mujer pueda dormir mejor y se encuentre más descansada durante el día. Así, el THS no tendría como indicación específica mejorar la función cognitiva, sino que se trataría de un valor sobreañadido al tratamiento de los sofocos.
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¿Hay evidencia científica que avale la utilización de los fitoestrógenos para el tratamiento de los síntomas climatéricos?
Antecedentes. En los últimos años se ha ido extendiendo la utilización de fitoestrógenos (isoflavonas que se encuentran fundamentalmente en la proteína de la soja y con efecto agonista o antagonista sobre los receptores estregénicos) como alternativa «natural» para el tratamiento de los síntomas climatéricos. Esta práctica se sustenta en estudios epidemiológicos de base poblacional en los que se ha comprobado que las mujeres orientales, cuya ingesta de soja es muy importante, presentan menos síntomas climatéricos que las occidentales. Es preciso la realización de ensayos clínicos controlados que corroboren su eficacia y seguridad.
Quella SK, Loprinzi ChL, Barton DL, Knost JA, Sloan JA, LaVasseur BI, et al. Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flashes in breast cancer survivors: a north central cancer treatment group trial. J Clin Oncol 2000;18:1068-74.
Objetivo. Estudiar la eficacia de los fitoestrógenos para el control de los sofocos en mujeres con antecedentes de cáncer de mama.
Método. Estudio clínico doble ciego, aleatorizado y con grupo placebo, realizado en 177 mujeres mayores de 18 años que habían sobrevivido a un cáncer de mama (con más de 6 meses de esperanza de vida y sin evidencia de enfermedad residual), y padecían sofocos al menos 14 veces a la semana y al menos desde un mes antes. La terapia con raloxifeno o tamoxifeno se permitía si se inició antes de 4 semanas del estudio y se prolongaba durante todo el período del estudio. No podían realizar otros tratamientos para los sofocos ni quimioterapia, agentes hormonales o corticoides. Se realizaron dos grupos aleatorizados. Inicialmente estuvieron una semana sin ningún tratamiento; a continuación el grupo I recibió soja (comprimidos de 50 mg, tres veces al día) durante 4 semanas y el grupo II, placebo. Después se cruzaron ambos grupos, y durante las siguientes 4 semanas el grupo I recibió placebo y el grupo II, soja. Las pacientes completaron un cuestionario sobre la frecuencia e intensidad diaria de los sofocos, así como la aparición de efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea o flatulencia).
Resultados. De las 182 pacientes seleccionadas inicialmente, 177 participaron en el estudio; 155 (88%) aportaron datos de las primeras 5 semanas y 149 los proporcionaron de las 9 semanas que duró el estudio. Las pacientes que suspendieron de forma temprana la medicación o no cumpletaron adecuadamente los formularios no se incluyeron en el análisis. Un 30% de las pacientes tenía mas de 10 sofocos al día, el 53%, de cuatro a nueve y el 17% de dos a tres. La reducción de menos de un 25%, de un 25 a un 50% y de más de un 50% de los sofocos fue del 40, el 22 y el 38% para el grupo que recibió placebo y del 44, el 21 y el 35% para el que recibió soja, respectivamente (p = 0,78). Parece que los productos de la soja no son más efectivos en reducir los sofocos que el placebo. Las preferencias de las pacientes al final del estudio eran de un 33% para los productos de soja, un 37% para el placebo y un 30% para ninguna sustancia. No se observó ninguna toxicidad derivada de las proteínas de la soja durante el estudio.
Conclusión. No se puede afirmar que los fitoestrógenos reduzcan los sofocos en las mujeres que han sobrevivido a un cáncer de mama. Las dosis utilizadas de 150 mg al día parecen ser las óptimas.
Comentario
Los resultados de este estudio no apoyan la utilización de fitoestrógenos para el tratamiento de los sofocos, a pesar de utilizar dosis elevadas, si bien se puede argumentar que la menopausia inducida químicamente suele presentar síntomas más graves; además, el tratamiento concomitante con raloxifeno y/o tamoxifeno también puede aumentar la intensidad de los sofocos. Respecto a estudios previos, solamente en un estudio bien diseñado se demuestra una reducción en cifras absolutas del 15% de los sofocos en pacientes que toman suplemento de soja respecto al placebo, si bien clínicamente es poco relevante1. Se necesitarían más estudios para aclarar el tema.
1.Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De Aloysio D. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998;91:6-11.
Duncan AM, Underhill KEW, Xu X, Lavalleur J, Phipps WR, Kurzer MS. Modest hormonal effects of soy isoflavones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metabol 1999;84:3479-84.
Objetivo. Evaluar la variación en las concentraciones plasmáticas de hormonas con actividad estrogénica así como la respuesta en órganos diana (vagina y endometrio) durante el tratamiento con fitoestrógenos.
Métodos. Estudio cruzado aleatorizado con 18 mujeres posmenopáusicas sanas a las que se administraron dos dietas suplementadas con proteínas de soja durante 93 días cada una, separadas entre sí 26 días. Se utilizó como control una proteína de soja libre de isoflavonas (0,11 ± 0,01 mg/kg/día), mientras que los otros dos grupos fueron constituidos con bajas (1,00 ± 0,01 mg/kg/día) y altas (2,00 ± 0,02 mg/kg/día) concentraciones de isoflavonas, respectivamente. Asimismo, se recogieron muestras antes de iniciar el estudio para valorar los efectos de otros componentes de la soja distintos de las isoflavonas. Se midieron el peso y el pliegue cutáneo; se tomaron muestras de sangre el primer día del estudio y entre los días 36-38, 64-66 y 92-94 de cada dieta. Se realizaron citología vaginal y biopsia endometrial antes del inicio del estudio y se repitió el estudio citológico entre los días 92 y 94 de cada dieta.
Resultados. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el peso ni en el índice de masa corporal (IMC). Tampoco hubo diferencias significativas entre las tres dietas en consumo de energía, fibra y macro o micronutrientes. Los datos sobre hormonas plasmáticas revelaron una disminución modesta pero estadísticamente significativa de E1-S (sulfato de estrona) con la dieta rica en isoflavonas y un aumento pequeño pero estadísticamente significativo de SHBG (sex hormone binding globulin). El resto de las hormonas no se modificaron y tampoco hubo cambios en la citología vaginal ni en la biopsia endometrial.
Conclusiones. Existen pequeños cambios en algunas hormonas plasmáticas en relación con la ingestión de isoflavonas, pero no se correlacionan con cambios significativos en la citología vaginal ni en los resultados de la biopsia endometrial. No se puede concluir que a través de este mecanismo las proteínas de la soja puedan ejercer efectos similares a los de los estrógenos en mujeres posmenopáusicas.
Comentario
La importancia de este estudio radica en que es el primero realizado en mujeres; existían estudios previos en animales con resultados contradictorios. No obstante, el tamaño de la muestra es pequeño y el seguimiento, escaso (menos de 12 semanas). Es necesario realizar estudios más completos antes de poder recomendar las isoflavonas como tratamiento alternativo a la terapia hormonal sustitutiva.
Correspondencia: Jacinta Landa Goñi. C/ Julio Rey Pastor 2, 1.º dcha. 28007 Madrid. España. Correo electrónico: jlandago@doymanet.es
