La gripe es una infección respiratoria aguda causada por diversas cepas del virus de la gripe pertenecientes a la familia Orthomyxoviridae. Existen 3 tipos virales (A, B y C); los virus A y B son los que provocan más frecuentemente las infecciones humanas, mientras que el C sólo ocasionalmente se ha implicado en casos esporádicos y en brotes muy localizados. El tipo A es el que ocasiona las pandemias y epidemias extensas, habiéndose identificado 3 subtipos (H1N1, H2N2 y H3N2).
Aunque el virus de la gripe es bien conocido desde el punto de vista biológico, clínico y epidemiológico, la gripe se ha catalogado como la última gran plaga de la humanidad. En pleno siglo xx, en los años 1918-1919, la población mundial experimentó una pandemia que ocasionó más de 20 millones de muertos; en España el número de defunciones registradas fue de 140.000. Desde entonces se han producido otras pandemias (1947, 1957 y 1968) que también han ocasionado una importante morbilidad y mortalidad mundial1.
Los cambios antigénicos menores (antigenic drift), producidos por mutaciones espontáneas, se observan en los tipos A y B, mientras que los cambios antigénicos mayores (antigenic shift), que se consideran producidos por reagrupamiento genético entre cepas humanas y animales, se presentan exclusivamente en el tipo A, dando lugar a un nuevo subtipo frente al cual la población carece de experiencia inmunológica. Los cambios menores permitirían que haya población susceptible suficiente frente a la nueva variante como para que se produzcan epidemias anuales (o multianuales) de intensidad variable. Cuando surge un nuevo subtipo, se producen las pandemias, con una gran afectación en todos los países del mundo.
La gripe se considera un problema de salud pública tanto en los países desarrollados como en los que están en vías de desarrollo, estimándose que un 10% de la población mundial se afecta anualmente por este proceso. Las epidemias gripales coinciden con el máximo número de visitas y de hospitalizaciones por procesos respiratorios agudos2. Un fenómeno que merece ser destacado es que las tasas de ataque más elevadas se observan en los niños y que en éstos la epidemia se inicia más precozmente, por lo que actúan como fuente de la enfermedad3,4. El impacto sanitario de la gripe en los niños es también importante, ya que el riesgo de hospitalización en los menores de 5 años es similar al de los ancianos2.
Prevención de la gripe
La prevención de la gripe tiene importantes limitaciones. En primer lugar, por tratarse de una enfermedad frente a la cual no existe tratamiento etiológico, no puede acortarse el período de transmisibilidad ni tampoco es posible actuar frente a la fuente de infección. En segundo lugar, por tratarse de una enfermedad altamente transmisible por vía aérea, ningún tipo de aislamiento resulta practicable. Por lo tanto, las actuaciones preventivas deben centrarse en el huésped susceptible, constituyendo las vacunas la principal técnica preventiva. En la actualidad, sólo están comercializadas las vacunas inactivadas, ya sea con virus enteros, con virus fraccionados o con antígenos de superficie. Su efectividad se sitúa alrededor del 70% en escolares, adultos jóvenes y personas que no se encuentran en instituciones cerradas, aunque disminuye de manera importante en las personas de edad avanzada que se encuentran en instituciones cerradas. Se utiliza para la prevención de la enfermedad en determinados grupos de población que presentan mayor riego de desarrollar complicaciones o morir si contraen la enfermedad, así como también en aquellos colectivos de personas que por motivo de su profesión pueden transmitir la gripe a los individuos de riesgo.
Vacunas con virus atenuados
Ante las limitaciones que presentan las vacunas inactivadas, se ha desarrollado una amplia línea de investigación sobre vacunas alternativas: vacunas de virus atenuados, vacunas de péptidos sintéticos, vacunas con péptidos obtenidos por ingeniería genética, vacunas obtenidas en cultivo celular, vacunas con adyuvantes y vacunas ADN. La perspectiva más prometedora y desarrollada, hoy por hoy, la constituyen las vacunas con virus atenuados, ya que: a) existe una amplia experiencia de las ventajas de las vacunas atenuadas frente a las inactivadas en otras enfermedades de etiología viral; b) la administración de una vacuna atenuada provoca una infección inaparente o subclínica que ejerce un estímulo sobre el sistema inmunitario similar al producido por la infección natural; c) la administración por vía mucosa induce además de una inmunidad sistémica, la formación local de inmunoglobulinas secretoras, lo cual constituye una línea de defensa esencial para las infecciones del tracto respiratorio; d) la dosis necesaria para obtener la respuesta deseada es mucho menor que con las vacunas inactivadas, y e) la administración de las vacunas atenuadas por vía local (vía inhalatoria) resulta mucho más fácil y segura que la aplicada por vía intramuscular utilizada para las vacunas inactivadas.
La atenuación de los virus gripales puede realizarse por diversos procedimientos. La vacuna atenuada que se halla en fase de investigación más avanzada es la que utiliza como cepas donadoras virus adaptados al frío (cepas cold adapted, ca) que por recombinación incluyen los componentes antigénicos H y N (hemaglutinima y neuraminidasa) de las cepas circulantes. Las cepas de virus ca que se han adaptado al crecimiento a 25 ºC y se replican a dicha temperatura, pero no a 40 ºC, son cepas ts o sensibles a la temperatura. Las cepas donadoras que en la actualidad se emplean pueden verse en la tabla 1; las cepas circulantes se obtienen a partir de la vigilancia virológica que realizan los laboratorios de referencia de la OMS5. Un aspecto a resaltar es la facilidad de obtención de las vacunas atenuadas: así, mientras que para una dosis de vacuna inactivada se necesitan 12 huevos embrionados de promedio, de un huevo embrionado pueden obtenerse 8 dosis de vacuna atenuada4. Los ensayos clínicos realizados permiten conocer bastante bien la inmunogenicidad, eficacia y seguridad de este tipo de vacunas.
Inmunogenicidad4-6
La dosis de vacuna requerida para ocasionar respuesta inmunitaria varía en función de la edad, exposición previa a virus gripales relacionados y nivel de inmunidad preexistente. La dosis infecciosa humana media (HID50) en niños es por lo menos 10 veces inferior a la requerida para infectar adultos. La eliminación de virus, que empieza 1-3 días después de la vacunación, es baja y dura pocos días. La respuesta de anticuerpos se produce en un 75% de los receptores de vacuna monovalente y para preparaciones multivalentes oscila en un 30-100%, siendo una posible explicación el dominio de un virus particular. Los anticuerpos IgG alcanzan su título máximo a las 4-12 semanas de la administración y los de tipo IgA e IgM a las 2; los anticuerpos IgA secretores en mucosa nasal tienen su título máximo a las 2-4 semanas y se producen más frecuentemente que con las vacunas inactivadas. En niños, la duración del efecto protector es superior con vacunas atenuadas que con inactivadas (1-2 años frente a 6 meses). El beneficio de administrar una segunda dosis no está claro.
Eficacia4-6
En adultos la eficacia de las vacunas atenuadas es del 78-100%. A diferencia de las vacunas inactivadas, no existe una clara correlación entre nivel de anticuerpos séricos y protección, debido probablemente a que los anticuerpos locales IgA desempeñan un papel muy importante. En niños la eficacia alcanza niveles superiores al 90%, siendo mayor en los de menos edad; también en ancianos es más eficaz que la vacuna inactivada. La respuesta de la inmunidad celular, que es especialmente importante en niños no expuestos previamente a virus gripales, es superior en las vacunas atenuadas que en las inactivadas.
Seguridad4-6
Las vacunas atenuadas recombinantes (monovalentes o polivalentes) se han administrado a unos 9.000 individuos de entre 2 meses y más de 80 años. En adultos sanos, un 5-10% presenta rinorrea o irritación faríngea; las reacciones sistémicas son menos frecuentes y la fiebre es inusual. Por otro lado, se sabe que las vacunas atenuadas recombinantes son muy estables genéticamente y que sólo en muy pocos casos se produce la reversión en uno de los genes mutantes. No se ha observado que el virus vacunal se transmita a los contactos susceptibles. Las contraindicaciones serían: pacientes inmunodeprimidos (se han excluido de los ensayos realizados) y embarazadas, ya que aunque probablemente el virus de la gripe suponga poco riesgo para el feto, no se dispone de estudios al respecto.
Conclusión
Las vacunas atenuadas recombinantes, debido a que son fáciles de obtener, generan inmunidad local, su eficacia es aceptable (no inferior a la de las vacunas disponibles), producen menos reacciones adversas y, dado que la vía inhalatoria es más fácil de utilizar que la intramuscular, constituyen una buena alternativa a las vacunas inactivadas que se utilizan en la actualidad. Al poderse administrar sin problemas a los niños, que son los que presentan habitualmente las tasas de ataque más elevadas y que actúan como difusores de la infección, cabe esperar un impacto importante en la prevención de la enfermedad. La vacunación de los niños que asisten a guarderías y a centros escolares no sólo reduciría significativamente la morbilidad en la población infantil, sino que supondría un gran potencial para prevenir epidemias y evitar el exceso de mortalidad que éstas originan en la población de riesgo.
