¿Qué hacemos con el consumo crónico de bifosfonatos? A propósito de fracturas y de fibrilación auricular

La osteoporosis (OP), factor de riesgo natural, constituye un importante problema de salud pública por la morbimortalidad y utilización de recursos sanitarios asociados a ella. Los bifosfonatos, fármacos más ampliamente utilizados en la prevención de las fracturas por fragilidad asociadas a la OP, presentan una eficacia modesta en la reducción de las mismas: en mujeres posmenopáusicas con una densidad mineral ósea (DMO) baja y un antecedente de fractura, el alendronato ha demostrado evitar alrededor de 3 fracturas vertebrales sintomáticas y una fractura de fémur por cada 100 pacientes tratadas durante 3 años. En prevención primaria únicamente ha demostrado reducir dos fracturas vertebrales asintomáticas por cada 100 pacientes tratadas durante 3-4 años¹. Aun así, los bifosfonatos son los fármacos más eficaces y de elección en la prevención y el tratamiento de la OP, siendo el alendronato, asociado a un aporte suficiente de calcio y vitamina D, el más coste-eficiente.

Desde hace varios años la seguridad derivada del uso prolongado de los bifosfonatos es motivo de controversia tras la publicación de casos de osteonecrosis del maxilar, dolor musculoesquelético grave, cáncer de esófago, fibrilación auricular (FA) y fracturas atípicas en pacientes tratados con estos fármacos². En este editorial nos centraremos en los dos últimos.

¿Qué sabemos de las fracturas atípicas?

En 2005 se describen los primeros casos de fractura espontánea de fémur en 9 pacientes tratadas con alendronato durante más de 3 años. Desde entonces y hasta la actualidad se han ido publicando casos similares en mujeres de edad avanzada tratadas durante años con alendronato para la OP^2,3. Se trata de fracturas de bajo impacto o de estrés subtrocantéreas y de diáfisis femoral que aparecen de forma espontánea o tras un traumatismo mínimo, pudiendo ser bilaterales y a menudo precedidas por dolor en la zona afectada. Presentan un patrón radiológico típico de fractura horizontal del fémur con engrosamiento en la zona cortical de la diáfisis, ocurriendo de forma independiente de los valores de densidad mineral ósea (fig. 1). Se postula que dado que los bifosfonatos disminuyen la resorción ósea, en algunos pacientes el tratamiento prolongado podría originar una alteración de la mineralización y dar lugar a un hueso frágil y quebradizo, a pesar del aumento de la DMO. Así mismo, la administración simultánea con otros fármacos que inhiben el remodelado óseo, como los corticoides, podría aumentar el riesgo de sufrir una fractura atípica.

Figura 1.

Radiografías de una mujer de 75 años. Entre sus antecedentes destaca tratamiento con alendronato durante 8 años y corticoides para el asma. La imagen A (fémur derecho) se hizo porque la paciente refería dolor muscular y en ella se observa una fisura con una callosidad. A los dos meses sufre una fractura diafisaria del fémur izquierdo (imagen B) y a los dos meses de la anterior se fractura la diafisis del fémur derecho (imagen C). (Imágenes cedidas por el Dr. Muñoz Vives del Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta).

En 2009 la European Medicines Agency (EMA) se posicionó recomendando la suspensión de la terapia con bifosfonatos en pacientes con fracturas subtrocantéreas. Por su parte, la Food and Drug Administration (FDA) emitía en 2010 una nota en la que obligaba a introducir esta información como advertencia en la ficha técnica y el prospecto de estos medicamentos. El mismo año la American Society for Bone and Mineral Research publicó los resultados de una revisión sistemática, incluyendo 310 casos clínicos de notificaciones de fracturas atípicas secundarias a la administración prolongada de bifosfonatos (período medio de 7 años) recomendando no iniciar tratamiento en pacientes con bajo riesgo de fractura osteoporótica, realizar evaluaciones anuales cuando la duración se prevea superior a 5 años y considerar una interrupción temporal del tratamiento si el riesgo de fractura es moderado⁴.

Los resultados de un estudio de casos y controles publicado recientemente constatan un incremento del riesgo de fractura femoral atípica en mujeres tratadas con bifosfonatos durante más 5 años (OR 2,74; IC 95% 1,25-6,02), si bien el riesgo absoluto fue bajo (0,13% durante el año siguiente y 0,22% en los 2 años siguientes), observándose a la vez un menor riesgo de fracturas osteoporóticas típicas en este grupo de mujeres. Los mismos autores concluyen en la necesidad de más estudios para establecer el pronóstico de estas fracturas en personas de edad avanzada, identificar subgrupos de pacientes con mayor riesgo de presentarlas y evaluar si las interrupciones temporales reducen el riesgo de fracturas atípicas a largo plazo⁵.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publica en abril de este año una nota informativa al respecto recomendando la suspensión del tratamiento ante la sospecha de fractura atípica, así como la reevaluación periódica de éstos, especialmente tras 5 años de duración⁶.

¿Qué sabemos de la fibrilación auricular?

En el 2007 se publicó el ensayo clínico HORIZON con ácido zoledrónico intravenoso anual donde se observó un inesperado aumento en el riesgo de arritmias cardiacas, principalmente fibrilación auricular (FA) grave (1,3 frente a 0,5%, p < 0,001)¹. Posteriormente, un análisis post hoc del ensayo con alendronato Fracture Intervention Trial (FIT) reportó una tendencia no significativa hacia un aumento del riesgo de FA grave¹. La principal limitación de estos resultados es que los estudios no fueron diseñados para detectar este efecto adverso. Con estos datos y con las notificaciones espontáneas la FDA publicó una alerta.

Para intentar verificar esta asociación se han realizado varios estudios observacionales. Mientras 2 estudios, uno de cohortes y uno de casos y controles, han encontrado una asociación positiva, otros 6 estudios no la han encontrado⁷ e incluso en un estudio de cohortes, recientemente publicado, realizado en población coreana, se ha encontrado un efecto protector⁸. Las variables elegidas en estos estudios fueron muy distintas y, si bien la mayoría intentaron controlar los factores de confusión, en ninguno de ellos se controló el tabaquismo⁷.

Debido a la baja incidencia de FA se han realizado cuatro meta-análisis con la intención de aumentar el tamaño de la muestra. Una vez más, los resultados han sido inconsistentes, dos a favor de la asociación y dos en contra⁷.

Actualmente se desconoce el mecanismo que explicaría un mayor riesgo de arritmias en los pacientes tratados con bisfosfonatos. Se han propuesto varios posibles, incluyendo un estado inflamatorio activo, alteración de electrolitos que afectan la conducción cardiaca y cambios estructurales auriculares a largo plazo. Aunque no debemos olvidar que los bifosfonatos se usan en una población de edad avanzada donde el riesgo inicial de la FA también está aumentado.

Hasta que dispongamos de evidencia definitiva, lo prudente es considerar que los bifosfonatos pueden aumentar el riesgo de FA y por lo tanto se deberían evitar en las mujeres con un riesgo moderado de fracturas y con factores de riesgo para sufrir FA, como diabetes mellitus, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca⁹.

Si bien faltan más datos para establecer la relevancia de estos efectos adversos, no debemos olvidar que, tal y como ponen de manifiesto estudios recientes, en nuestro entorno la adecuación de la prescripción de los medicamentos para el tratamiento de la OP es baja^10,11, y que el aumento de la prescripción de este tipo de medicamentos no se ha traducido en una reducción en la incidencia de fracturas patológicas de cadera¹². Esto último es coherente con el hecho de que la mayoría de fracturas ocurren tras una caída en mujeres que no presentan OP en la densitometría, de ahí que actuar sobre la DMO evita muy pocas fracturas, siendo más importante centrarse en la reducción del riesgo ambiental de caídas¹³ y en asegurar una correcta ingesta de calcio hasta los 30 años, edad en la que se establece el pico de masa ósea.

Para maximizar la relación beneficio-riesgo de los bifosfonatos hay que optimizar la selección de pacientes candidatos a recibir tratamiento. Así pues, teniendo presente que los beneficios se relacionan con la reducción de las fracturas por fragilidad, los pacientes con mayor riesgo de sufrirlas serían aquellos que más se beneficiarían del tratamiento. Una reciente publicación del Ministerio de Ciencia e Innovación concluye que el alendronato puede considerarse una opción coste-útil si se inicia a los 69 o más años de edad¹⁴ asociado a un aporte suficiente de calcio y vitamina D. Por lo que recomendamos no iniciar tratamiento en pacientes con bajo riesgo de fractura osteoporótica y valorar su interrupción a los 5 años de tratamiento si el riesgo de fractura es moderado.