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Efectividad de la vacuna frente al neumococo en el anciano. Revisión sistemática y metaanálisis
Pneomococcal vaccine effectiveness in the elderly. Systematic review and meta-analysis
J. Puig-Barberàa, A. Belenguer Vareab, M. Goterris Pintoc, MJ. Brines Benlliurec
a Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Promoción de Salud. Centro de Salud Pública de Castellón.
b Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Unidad de Geriatría. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Ribera. Alzira (Valencia).
c Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Centro de Salud de Burriana. Burriana (Castellón).
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">La indicaci&#243;n de la vacuna antineumoc&#243;cica en las personas de 65 o m&#225;s a&#241;os no est&#225; exenta de debate por la discordancia existente entre los distintos estudios realizados<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#44; habi&#233;ndose observado una importante disparidad en las recomendaciones internacionales para su uso en este grupo de edad<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span>&#46; Esta pol&#233;mica se origin&#243; a principios de los a&#241;os ochenta ante la dificultad para demostrar la efectividad de la vacuna en ancianos de grandes ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Se argument&#243; que el poder estad&#237;stico necesario para demostrar la eficacia protectora de la vacuna s&#243;lo podr&#237;a conseguirse con ensayos cl&#237;nicos con un n&#250;mero de participantes tan elevado que los hac&#237;a impracticables<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; A partir de finales de la d&#233;cada de los ochenta&#44; las recomendaciones de uso de la vacuna en mayores de 65 a&#241;os se apoyan en los resultados de estudios observacionales&#46; Por ello es oportuna una revisi&#243;n sistem&#225;tica y exhaustiva de la bibliograf&#237;a&#44; que incluya ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales&#44; y que&#44; tras aplicar criterios de calidad metodol&#243;gica&#44; garantice una estimaci&#243;n no sesgada de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica en el anciano&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Metodolog&#237;a</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de estimar la efectividad de la vacuna antineumoc&#243;cica de 23 polisac&#225;ridos capsulares para evitar la enfermedad producida por el neumococo en individuos mayores de 65 a&#241;os&#44; se llev&#243; a cabo una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a&#44; incluyendo tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios observacionales&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica de los art&#237;culos publicados en castellano&#44; ingl&#233;s y franc&#233;s&#44; en el repertorio MEDLINE&#44; del a&#241;o 1964 al 2000&#59; en EMBASE&#44; de 1988 a 2000&#59; se revis&#243; la base de datos de la Cochrane Library en soporte CD-ROM<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; hasta la primera entrega del a&#241;o 2001&#59; se buscaron referencias no identificadas con anterioridad tanto en las citas bibliogr&#225;ficas de los estudios identificados como en 4 revisiones&#44; tres de ellas sistem&#225;ticas&#44; sobre la efectividad de la vacuna de polisac&#225;ridos<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#44; y se contact&#243; con otros autores para solicitar informaci&#243;n no publicada u otras referencias no identificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron dos estrategias de b&#250;squeda&#44; una sensible&#44; con los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">pneumoc&#42; AND vaccin&#42; AND elderly&#44;</span> y otra espec&#237;fica&#44; con los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic"> pneumoc&#42; AND vaccin&#42; AND elderly AND &#40;effectiv&#42; OR effica</span>&#42;&#41;&#46; Se recuperaron aquellos art&#237;culos&#44; tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios de cohortes o de casos y controles&#44; que describieron resultados sobre el efecto de la vacuna en el riesgo de enfermedad neumoc&#243;cica&#44; definida como neumon&#237;a neumoc&#243;cica o enfermedad invasora&#44; ambas originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna e identificados mediante cultivo&#44; en poblaciones de adultos de 65 a&#241;os o m&#225;s&#46; La enfermedad invasora fue definida como el aislamiento del neumococo de una localizaci&#243;n anat&#243;mica normalmente est&#233;ril&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Criterios de inclusi&#243;n&#44; exclusi&#243;n y valoraci&#243;n de los estudios</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios fueron valorados independientemente por 4 investigadores con criterios de validez predefinidos<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#44; y las diferencias se resolvieron por consenso del grupo investigador&#46; Los criterios de inclusi&#243;n para la selecci&#243;n de los estudios fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que incluyeran informaci&#243;n sobre la administraci&#243;n de la vacuna en adultos de 65 a&#241;os o m&#225;s&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que midieran el riesgo de neumon&#237;a o enfermedad invasora originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna estudiada&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> que incluyeran informaci&#243;n sobre la comparabilidad entre casos y controles o expuestos y no expuestos&#44; definida como la pertenencia a una misma base de estudio de los dos grupos de comparaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> que la asignaci&#243;n al azar fuera oculta en el caso de los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> que tuvieran tasas de respuesta superiores al 80&#37; en los estudios observacionales&#44; o p&#233;rdidas inferiores al 10&#37; en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> ausencia de sesgos de clasificaci&#243;n o violaciones graves del enmascaramiento<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">g&#41;</span> que realizaran un control adecuado de las variables de confusi&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">h&#41;</span> que existiera informaci&#243;n suficiente para rehacer el an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El incumplimiento de cualquiera de los dos primeros criterios &#40;<span class="elsevierStyleItalic">a</span> y <span class="elsevierStyleItalic">b</span>&#41; implic&#243; la exclusi&#243;n del estudio&#46; El resto de criterios se consideraron par&#225;metros para valorar la calidad de los estudios&#59; una vez valorados&#44; se clasificaron seg&#250;n la siguiente matriz<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab02.gif"></img>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se eliminaron del an&#225;lisis cuantitativo los estudios clasificados como C y se incluyeron los clasificados como A o B&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un an&#225;lisis descriptivo del a&#241;o de publicaci&#243;n&#44; los grupos de edad incluidos&#44; tipo de poblaci&#243;n&#44; dise&#241;o del estudio&#44; n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna estudiada&#44; tipo de resultados estudiados y efectivos incluidos&#44; as&#237; como las estimaciones del riesgo relativo &#40;RR&#41; y su intervalo de confianza &#40;IC&#41;&#46; Dada la baja frecuencia de los sucesos de inter&#233;s&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; se consider&#243; como estimador no sesgado del RR&#46; Tambi&#233;n&#44; para cada uno de los estudios&#44; se describieron los factores que comprometieron la validez de sus estimaciones y la probabilidad de resultados sesgados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; y como paso previo a la estimaci&#243;n del efecto protector de la vacuna&#44; se valor&#243; la homogeneidad de los estudios mediante gr&#225;ficos en los que se visualizaron las estimaciones puntuales del RR de enfermedad neumoc&#243;cica y sus intervalos de confianza&#44; as&#237; como su solapamiento o divergencia&#46; Se puso a prueba la hip&#243;tesis de homogeneidad mediante la estimaci&#243;n del estad&#237;stico<span class="elsevierStyleSup">18</span> &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; se consider&#243; la existencia de un grado de heterogeneidad significativo para valores de p &#60; 0&#44;10&#46; Se explor&#243; la posibilidad de un sesgo de publicaci&#243;n mediante la prueba de Egger<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se estim&#243; hasta qu&#233; punto caracter&#237;sticas de los estudios como el dise&#241;o&#44; el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna&#44; el a&#241;o de realizaci&#243;n o la presencia de sesgos influyeron en la heterogeneidad observada de las estimaciones&#44; para lo cual se realiz&#243; una regresi&#243;n &#40;metarregresi&#243;n&#41; de las caracter&#237;sticas mencionadas sobre el logaritmo del RR<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; S&#243;lo cuando se cumplieron los criterios de inclusi&#243;n y de validez y no pudo rechazarse la hip&#243;tesis de homogeneidad se estimaron el RR agregado y su intervalo por el m&#233;todo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; con un nivel de confianza del 95&#37;&#46; Cuando el intervalo de confianza del RR estimado incluy&#243; el 1&#44; se interpret&#243; que la vacuna no confiri&#243; una protecci&#243;n significativa frente a la enfermedad neumoc&#243;cica&#46; La efectividad agregada de la vacuna se calcul&#243; como &#40;1 &#173;RR&#41;  &#215; 100<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Tambi&#233;n se estim&#243; el n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar &#40;NNV&#41; para evitar los desenlaces de inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los c&#225;lculos se llevaron a cabo con Excel&#44; Access&#44; Epi Info v&#46; 6&#46;04b y STATA v5&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Resultados  </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Se identificaron 25 publicaciones que estudiaron la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica comparada con un grupo control para evitar enfermedad neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">7&#44;24-47</span>&#46; Cuatro fueron excluidas al referirse a adultos j&#243;venes o poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">24&#44;27&#44;28&#44;34</span> y una quinta por incluir poblaci&#243;n a partir de 10 a&#241;os de edad sin aportar informaci&#243;n por grupos de edad y realizarse en un contexto dif&#237;cilmente aplicable al mundo occidental<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; De las 20 publicaciones restantes &#40;tabla 1&#41;&#44; 11 fueron ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;35&#44;36&#44;38&#44;44-46</span>&#44; y 9&#44; estudios observacionales<span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;37&#44;39-43&#44;47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De los 11 ensayos cl&#237;nicos recuperados&#44; en 8 se analiz&#243; la eficacia de la vacuna para evitar enfermedad neumoc&#243;cica producida por serotipos incluidos en la misma<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;35&#44;45&#44;46</span>&#59; en 6 &#40;tabla 2&#41; no se llev&#243; a cabo una asignaci&#243;n aleatoria adecuada de los participantes a un grupo control y otro experimental&#44; ni existi&#243; enmascaramiento de los investigadores&#44; de los sujetos sometidos a la intervenci&#243;n o ambos<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;44&#44;46</span>&#59; para los 5 restantes se concluy&#243; la existencia de una posibilidad baja o moderada de estimaciones sesgadas al haberse realizado una asignaci&#243;n aleatoria de los participantes y existir un enmascaramiento de investigadores y participantes<span class="elsevierStyleSup">7&#44;35&#44;36&#44;38&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De los 9 estudios observacionales recuperados&#44; cuatro analizaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad neumoc&#243;cica producida por serotipos incluidos en ella<span class="elsevierStyleSup">32&#44;37&#44;41&#44;42</span>&#59; 6 presentaron posibilidades altas de estimaciones sesgadas &#40;tabla 3&#41;&#46; Los pacientes descritos en el estudio de Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> fueron incluidos en el estudio publicado por Butler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> y&#44; mientras que en el primero no se aportaron datos sobre la exhaustividad en la informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n&#44; en el segundo se careci&#243; de informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n del 39&#37; de los sujetos susceptibles de ser incluidos&#44; por lo que fue posible considerar insuficiente la validez de las estimaciones&#46; En el estudio de Sims et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> fueron descartados 107 sujetos &#40;46&#37;&#41; de los 229 identificados por carecer de informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n&#46; Los dos estudios de Shapiro et al<span class="elsevierStyleSup">30&#44;41</span>&#44; publicados en 1984 y 1991&#44; presentaron caracter&#237;sticas que concordaron con criterios compatibles con estimaciones moderadamente v&#225;lidas&#44; junto con estimaciones que cambiaron de sentido&#44; por una parte al rehacer el an&#225;lisis&#44; tras obviar el apareamiento en un estudio de casos y controles apareado<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; o al prescindir de la informaci&#243;n disponible de 122 casos precisamente vacunados con la vacuna de 23 polisac&#225;ridos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El estudio de Gable et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> se realiz&#243; a partir de datos administrativos y con un an&#225;lisis inadecuado&#46; Por &#250;ltimo&#44; en el estudio de Nichol et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> los expuestos y no expuestos a la vacuna no pudieron ser considerados miembros de una misma experiencia poblacional de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Efecto de la vacuna sobre la neumon&#237;a neumoc&#243;cica por serotipos incluidos en ella</p><p class="elsevierStylePara">Ocho de los ensayos cl&#237;nicos recuperados &#40;tabla 1&#59; fig&#46; 1a&#41; estimaron el riesgo relativo de padecer neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados frente a los no vacunados<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;35&#44;36&#44;45&#44;46</span>&#46; Tres<span class="elsevierStyleSup">36&#44;45&#44;46</span> no realizaron estimaciones sobre neumon&#237;as neumoc&#243;cicas originadas por serotipos incluidos en la vacuna &#40;tabla 2&#41;&#46; S&#243;lo en el estudio de Kaufman et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; con una vacuna compuesta por tres serotipos capsulares &#40;tabla 1&#41;&#44; se efectu&#243; una estimaci&#243;n favorable de la eficacia protectora de la vacuna&#46; Como se observa en la figuras 1a y b&#44; este estudio dif&#237;cilmente puede considerase similar al resto de los realizados entre 1980 y 1998&#46; Ninguno de los ensayos cl&#237;nicos restantes estim&#243; un RR significativamente protector de la vacuna &#40;fig&#46; 1b&#41;&#46; En la figura 1c se representan las estimaciones de los tres ensayos &#40;de los 8 iniciales&#41; que cumplieron los criterios de validez de las estimaciones &#40;tabla 2&#41;&#46; Fue excluido el ensayo de Austrian<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; ya que en &#233;ste se obtuvieron muestras para la identificaci&#243;n del serotipo causante en menos del 75&#37; de los pacientes con neumon&#237;a&#44; aunque&#44; como se observa en la figura 1 y tabla 1&#44; sus estimaciones no indicaron en ning&#250;n caso una eficacia protectora de la vacuna&#46; Por &#250;ltimo&#44; s&#243;lo el ensayo cl&#237;nico de Simberkoff et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; llevado a cabo en 1986&#44; cumpli&#243; los criterios de inclusi&#243;n&#44; tanto de validez de sus estimaciones como en la especificidad en nuestra definici&#243;n de caso&#44; al realizar estimaciones sobre el riesgo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica por serotipos incluidos en la vacuna&#46; La mejor estimaci&#243;n disponible situ&#243; el RR de neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados&#44; frente a los no vacunados&#44; en el 0&#44;86&#44; con un IC del 95&#37; de 0&#44;24 a 2&#44;99&#46; La efectividad para evitar neumon&#237;as neumoc&#243;cicas producidas por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 14&#37;&#44; con un IC del 95&#37; de &#173;199 al 76&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Gr&#225;fico de los riesgos relativos de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#46; En la primera figura &#40;a&#41; se incluyen todos los estudios que midieron la efectividad de la vacuna para evitar este desenlace&#59; la prueba de homogeneidad result&#243; en una  &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 191&#44;63&#59; con 7 grados de libertad&#44; y p &#60; 0&#44;001&#46; En la segunda figura &#40;b&#41;&#44; tras excluir el estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la prueba de homogeneidad de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 2&#44;69&#59; con 7 grados de libertad y p &#61; 0&#44;85&#46; La tercera figura &#40;c&#41; incluye los tres estudios que valoraron el riesgo relativo &#40;RR&#41; de neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados frente a los no vacunados y que cumplieron los criterios de calidad metodol&#243;gica&#59; sin embargo&#44; en dos &#40;Davis et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> y Ortqvist et al<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#41; no se valoraron los serotipos causantes&#46; Las &#225;reas de los rect&#225;ngulos reflejan la precisi&#243;n de las estimaciones de los distintos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar &#40;NNV&#41; para evitar un caso fue de 1&#46;197&#44; con un IC que incluy&#243; la posibilidad de originar un caso de neumon&#237;a neumoc&#243;cica por cada 85 vacunados o m&#225;s&#44; o de evitar un caso por cada 242 individuos vacunados o m&#225;s&#59; este intervalo incluy&#243; el valor infinito &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Efecto de la vacuna sobre la enfermedad invasora por serotipos incluidos en ella</p><p class="elsevierStylePara">Diez estudios realizaron estimaciones de la efectividad de la vacuna sobre la enfermedad invasora producida por serotipos incluidos en ella &#40;fig&#46; 2a&#41; y s&#243;lo tres &#40;Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> y Butler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#41; concluyeron que la vacuna fue significativamente superior al placebo &#40;fig&#46; 2a&#41;&#46; El estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span> present&#243; importantes limitaciones en cuanto a la asignaci&#243;n aleatoria de los participantes o el enmascaramiento de los investigadores&#59; los estudios de Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> y Bultler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> publicaron los resultados de la misma serie de pacientes y no aportaron informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n en un alto porcentaje de casos&#46; Los estudios de Bentley et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; Klastersky el al<span class="elsevierStyleSup">33</span> y Honkanen et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> tampoco reunieron los criterios requeridos por deficiencias en la asignaci&#243;n aleatoria de los sujetos a las intervenciones y ausencia de enmascaramiento de investigadores o participantes &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; a&#41;</span> Gr&#225;fico de las estimaciones del riesgo relativo &#40;RR&#41; de enfermedad invasora por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna y de su intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC del 95&#37;&#41;&#44; de todos los estudios recuperados&#46; La prueba de homogeneidad result&#243; en una &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 16&#44;12&#44; con 9 grados de libertad&#59; p &#61; 0&#44;06&#46; La escala del eje de las x ha sido truncada a derecha e izquierda con objeto de mejorar la visualizaci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> gr&#225;fico de las estimaciones del RR y su IC del 95&#37; de los estudios que cumplieron los criterios de inclusi&#243;n&#46; El RR global fue de 0&#44;68&#59; IC del 95&#37; de 0&#44;39 a 1&#44;18&#59; p &#61; 0&#44;17&#59; la prueba de homogeneidad  &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 2&#44;09&#59; con 3 grados de libertad y una p &#61; 0&#44;55&#46; Las &#225;reas de los rect&#225;ngulos reflejan la precisi&#243;n de las estimaciones de los distintos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De los 10 estudios rese&#241;ados&#44; dos ensayos cl&#237;nicos &#40;Simberkoff et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> y Ortqvist et al<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#41; y dos estudios observacionales &#40;Forrester et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> y Shapiro et al<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#41; reunieron los criterios de calidad metodol&#243;gica suficientes para confiar en la validez de sus resultados &#40;tablas 2 y 3&#41;&#46; El RR agregado de enfermedad invasora fue de 0&#44;68&#44; con un IC del 95&#37; de 0&#44;39 a 1&#44;18 y un valor de p &#61; 0&#44;17 &#40;fig&#46; 2b&#41;&#46; La prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> para el contraste de hip&#243;tesis de homogeneidad entre los distintos estudios fue de 2&#44;09&#44; con 3 grados de libertad&#44; y una p &#61; 0&#44;55&#46; En cuanto a la prueba de Egger&#44; para valorar la posibilidad de sesgos de publicaci&#243;n&#44; el resultado no fue significativo &#40;p &#61; 0&#44;79&#41;&#46; La efectividad de la vacuna fue del 32&#37;&#44; con un IC del 95&#37; de &#173;18 al 61&#37;&#44; incluyendo una estimaci&#243;n negativa de su efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El NNV para evitar un caso de enfermedad invasora fue de 785&#44; con un IC que incluy&#243; la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 1&#46;399 vacunados o m&#225;s&#44; o de evitar un caso por cada 412 vacunados o m&#225;s&#46; De nuevo&#44; este intervalo incluy&#243; el valor infinito &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis de sensibilidad</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la efectividad de la vacuna en la prevenci&#243;n de la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; y tal como se observa en la figura 1a&#44; el estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span> explic&#243; la heterogeneidad en las estimaciones del riesgo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; extremo que se comprob&#243; en el an&#225;lisis de metarregresi&#243;n&#44; en el que ni el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna ni el a&#241;o de realizaci&#243;n o la presencia de sesgos alteraron significativamente los resultados tras la exclusi&#243;n del estudio mencionado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tal como se observa en la figura 2a&#44; los resultados de los trabajos que estudiaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora presentaron un alto grado de heterogeneidad&#46; En el an&#225;lisis de metarregresi&#243;n sobre el logaritmo del RR&#44; y al tener en cuenta el a&#241;o de realizaci&#243;n del estudio&#44; el dise&#241;o&#44; los serotipos incluidos y la presencia de sesgos&#44; fue este &#250;ltimo factor el que mejor explic&#243; &#40;p &#61; 0&#44;009&#41; la variabilidad de los resultados observados &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; hasta el punto de que la estimaci&#243;n puntual de la efectividad de la vacuna fue 2&#44;6 veces superior en aquellos estudios en los que se consider&#243; comprometida la validez de sus estimaciones comparada con la efectuada por los estudios no sesgados &#40;clasificados como A o B&#41;&#44; pasando el RR de 0&#44;26 a 0&#44;68 e incluyendo el IC&#44; en este &#250;ltimo caso&#44; la nulidad del efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Resultado de la metarregresi&#243;n del efecto del sesgo sobre las estimaciones de la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora&#46; Las estimaciones de los estudios clasificados AB fueron significativamente distintas &#40;p &#61; 0&#44;004&#41; de las obtenidas en los estudios clasificados como C&#46; La interpretaci&#243;n de los valores representados en el eje de la x es&#58; A&#44; baja posibilidad de resultados sesgados&#59; B&#44; posibilidad moderada de resultados sesgados&#59; C&#44; posibilidad alta de resultados sesgados &#40;v&#233;ase el apartado &#171;Metodolog&#237;a&#187;&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Discusi&#243;n</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab11.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Veinticinco a&#241;os despu&#233;s de la primera autorizaci&#243;n de la vacuna de polisac&#225;ridos capsulares frente al neumococo&#44; todav&#237;a persiste la incertidumbre sobre su eficacia y algunos autores advierten que es preciso revisar&#44; a la luz de los conocimientos actuales&#44; las recomendaciones a favor de su uso sistem&#225;tico en las personas de 65 a&#241;os o m&#225;s<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A ello ha contribuido que los defensores de la vacuna apoyaran la posici&#243;n de impracticabilidad de los ensayos cl&#237;nicos y de la suficiencia de los estudios observacionales<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La presente revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a y metaan&#225;lisis incluye estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos&#44; y obtiene estimaciones de la efectividad de la vacuna en las que el l&#237;mite inferior del intervalo de confianza es negativo&#44; esto es&#44; no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica para reducir o evitar enfermedad neumoc&#243;cica en el anciano&#46; Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Fine et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> y de Moore et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que solamente incluyeron ensayos cl&#237;nicos en su revisiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los factores que pueden comprometer los resultados de una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Un sesgo posible deriva de la falta de inclusi&#243;n de estudios&#44; sea por el predominio de las publicaciones en ingl&#233;s&#44; y por tanto&#44; a una menor probabilidad para ser citadas y recuperadas publicaciones en otros idiomas&#59; porque las bases de datos utilizadas en la b&#250;squeda sean selectivas en las citas que contienen&#44; o tambi&#233;n por no recuperar trabajos no publicados&#44; la mayor&#237;a de las veces por presentar resultados negativos&#46; En el presente estudio no se restringi&#243; la b&#250;squeda al idioma ingl&#233;s&#44; se realizaron b&#250;squedas tanto en MEDLINE como en EMBASE&#44; o en la Cochrane Library&#44; y se realizaron los esfuerzos necesarios para recuperar los trabajos no publicados&#44; como el estudio de Austrian<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; un ensayo cl&#237;nico con asignaci&#243;n aleatoria oculta&#44; doble enmascaramiento y con un n&#250;mero de participantes elevado &#40;13&#46;600&#41;&#46; Se contact&#243; con otros autores a fin de recabar informaci&#243;n sobre publicaciones adicionales y se escrutaron las referencias bibliogr&#225;ficas de los trabajos recuperados&#46; De hecho&#44; el resultado de la prueba de Egger&#44; practicada sobre los estudios que valoraron la enfermedad invasora&#44; estuvo a favor de la ausencia de resultados sesgados por la falta de inclusi&#243;n de estudios<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n cabe la posibilidad de error al realizar una elecci&#243;n y aplicaci&#243;n sesgada de los criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n&#44; en la extracci&#243;n de los datos o en la aplicaci&#243;n de los criterios de calidad&#46; Con objeto de evitar esta posibilidad los objetivos y los criterios de inclusi&#243;n se definieron antes del inicio del estudio<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se incluyeron tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios observacionales&#46; Los estudios fueron revisados y valorados de forma independiente por los autores del presente trabajo utilizando el mismo m&#233;todo de an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los estudios incluidos&#44; las posibles fuentes de heterogeneidad se redujeron al adecuar nuestra selecci&#243;n a la pregunta que motiv&#243; el presente trabajo&#46; As&#237;&#44; la aplicaci&#243;n de la edad como criterio de inclusi&#243;n motiv&#243; la exclusi&#243;n de aquellos estudios realizados sobre poblaci&#243;n infantil o adultos j&#243;venes&#44; con respuestas a la vacuna distintas de las observadas en ancianos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#59; adem&#225;s&#44; se opt&#243; por incluir s&#243;lo estudios con desenlaces cl&#237;nicos no ambiguos&#44; que valoraron la protecci&#243;n conferida frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica o enfermedad invasora originadas ambas por <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> de los serotipos incluidos en la vacuna&#46; Otra fuente de heterogeneidad entre los estudios incluidos pudo derivarse de la agregaci&#243;n de los resultados de ensayos cl&#237;nicos y estudios observaciones&#46; Sin embargo&#44; cuando concurren en su dise&#241;o elementos suficientes de rigor y realizaci&#243;n&#44; los resultados de ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales son coincidentes<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; La heterogeneidad de los resultados&#44; tanto de los estudios incluidos como de los no incluidos &#40;fig&#46; 2a&#41;&#44; se explic&#243; fundamentalmente por la presencia o ausencia de factores que comprometieron la validez de los resultados estimados &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; frente a otros factores como el tipo de dise&#241;o&#44; el a&#241;o de publicaci&#243;n o el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna&#44; que no afectaron significativamente a las estimaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; cabe considerar adecuado el modelo estad&#237;stico de efectos aleatorios para agregar los datos de los distintos estudios&#44; frente a un modelo de efectos fijos&#46; Mientras &#233;ste asume que las diferencias en las estimaciones se deben &#250;nicamente a un error de muestreo&#44; el modelo de efectos aleatorios tiene adem&#225;s en cuenta que los estudios incluidos estiman diferentes magnitudes de la efectividad de la vacuna&#44; al haberse llevado a cabo sobre grupos de participantes de caracter&#237;sticas no homog&#233;neas&#46; &#201;ste fue el caso en la presente revisi&#243;n&#44; al realizarse los estudios recuperados&#44; con independencia de la edad&#44; sobre poblaciones con distintos perfiles de riesgo<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La discrepancia entre los resultados obtenidos con los de la revisi&#243;n sistem&#225;tica de Hutchinson et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> se explica porque dichos autores agregaron los resultados obtenidos a partir de estudios realizados en distintos grupos de edad&#44; hecho que al ser tenido en cuenta anul&#243; la significaci&#243;n estad&#237;stica de las estimaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; y siguiendo la nomenclatura propuesta por Altman<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; los resultados se presentan como la estimaci&#243;n del n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar y su intervalo de confianza&#46; Extrapolados &#233;stos a la incidencia de casos de enfermedad invasora m&#225;s plausible en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; 50 por 100&#46;000 mayores de 65 a&#241;os&#44; y suponiendo que el 90&#37; podr&#237;a ser originado por alguno de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; el n&#250;mero estimado de sujetos a vacunar para evitar un caso de enfermedad invasora se situar&#237;a en 6&#46;947&#44; con un intervalo de confianza que incluir&#237;a la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 12&#46;352 vacunados o m&#225;s&#44; hasta la de evitar un caso por cada 3&#46;644 vacunados o m&#225;s&#46; Estas estimaciones implican la imposibilidad de afirmar la existencia de pruebas suficientes a favor de la vacuna&#44; y sit&#250;a la estimaci&#243;n en un abanico de valores que incluyen&#44; adem&#225;s del efecto nulo&#44; la posibilidad de que la vacuna contribuya a que se produzcan casos de la enfermedad que se pretende evitar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en la revisi&#243;n realizada no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica de polisac&#225;ridos capsulares no conjugados de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> para reducir o evitar la enfermedad neumoc&#243;cica en el anciano&#46; A la luz de los hallazgos de la presente revisi&#243;n y el metaan&#225;lisis&#44; es necesario concluir que la indicaci&#243;n sistem&#225;tica de esta vacuna a la poblaci&#243;n mayor de 65 a&#241;os no puede realizarse sin contar con resultados de ensayos cl&#237;nicos que demuestren de forma inequ&#237;voca su eficacia protectora&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">A la Dra&#46; Soledad M&#225;rquez Calder&#243;n&#44; Escuela Andaluza de Salud P&#250;blica&#44; Granada&#59; al Dr&#46; Juan B&#46; Bellido&#44; Secci&#243;n de Epidemiolog&#237;a&#44; Centro de Salud P&#250;blica de Castell&#243;n&#44; y al Dr&#46; Vicente Palop&#44; Unidad de Geriatr&#237;a&#44; Servicio de Medicina Interna&#44; Hospital de la Ribera&#44; Alzira &#40;Valencia&#41;&#44; por sus comentarios y aportaciones a las distintas versiones de este manuscrito&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Joan Puig-Barber&#224;&#46; Avda&#46; Ferrandis Salvador&#44; 50&#46; 12100 Castell&#243;n&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; jpuigb&#64;terra&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Presentado como comunicaci&#243;n oral en XXI Congreso de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina de Familia y Comunitaria&#44; San Sebasti&#225;n&#44; 14 a 17 de noviembre de 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;er Premio PAPPS-semFYC&#47;Almirall Prodesfarma&#44; XXI Congreso de semFYC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado para su publicaci&#243;n el 20-II-2002&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02126567
Idioma original: Español
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