Efectividad de la vacuna frente al neumococo en el anciano. Revisión sistemática y metaanálisis

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Por ello es oportuna una revisión sistemática y exhaustiva de la bibliografía, que incluya ensayos clínicos y estudios observacionales, y que, tras aplicar criterios de calidad metodológica, garantice una estimación no sesgada de la efectividad de la vacuna neumocócica en el anciano.<hr></hr>Metodología<hr></hr><img src="27v30n05-13037447tab01.gif"></img>Con el objetivo de estimar la efectividad de la vacuna antineumocócica de 23 polisacáridos capsulares para evitar la enfermedad producida por el neumococo en individuos mayores de 65 años, se llevó a cabo una revisión sistemática de la bibliografía, incluyendo tanto ensayos clínicos como estudios observacionales. Se realizó una búsqueda bibliográfica de los artículos publicados en castellano, inglés y francés, en el repertorio MEDLINE, del año 1964 al 2000; en EMBASE, de 1988 a 2000; se revisó la base de datos de la Cochrane Library en soporte CD-ROM9, hasta la primera entrega del año 2001; se buscaron referencias no identificadas con anterioridad tanto en las citas bibliográficas de los estudios identificados como en 4 revisiones, tres de ellas sistemáticas, sobre la efectividad de la vacuna de polisacáridos1-4, y se contactó con otros autores para solicitar información no publicada u otras referencias no identificadas.Se utilizaron dos estrategias de búsqueda, una sensible, con los términos pneumoc* AND vaccin* AND elderly, y otra específica, con los términos pneumoc* AND vaccin* AND elderly AND (effectiv* OR effica*). Se recuperaron aquellos artículos, tanto ensayos clínicos como estudios de cohortes o de casos y controles, que describieron resultados sobre el efecto de la vacuna en el riesgo de enfermedad neumocócica, definida como neumonía neumocócica o enfermedad invasora, ambas originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna e identificados mediante cultivo, en poblaciones de adultos de 65 años o más. La enfermedad invasora fue definida como el aislamiento del neumococo de una localización anatómica normalmente estéril.Criterios de inclusión, exclusión y valoración de los estudiosLos estudios fueron valorados independientemente por 4 investigadores con criterios de validez predefinidos10-13, y las diferencias se resolvieron por consenso del grupo investigador. Los criterios de inclusión para la selección de los estudios fueron: a) que incluyeran información sobre la administración de la vacuna en adultos de 65 años o más; b) que midieran el riesgo de neumonía o enfermedad invasora originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna estudiada; c) que incluyeran información sobre la comparabilidad entre casos y controles o expuestos y no expuestos, definida como la pertenencia a una misma base de estudio de los dos grupos de comparación14; d) que la asignación al azar fuera oculta en el caso de los ensayos clínicos15; e) que tuvieran tasas de respuesta superiores al 80% en los estudios observacionales, o pérdidas inferiores al 10% en ensayos clínicos16; f) ausencia de sesgos de clasificación o violaciones graves del enmascaramiento15; g) que realizaran un control adecuado de las variables de confusión, y h) que existiera información suficiente para rehacer el análisis17. El incumplimiento de cualquiera de los dos primeros criterios (a y b) implicó la exclusión del estudio. El resto de criterios se consideraron parámetros para valorar la calidad de los estudios; una vez valorados, se clasificaron según la siguiente matriz12: <img src="27v30n05-13037447tab02.gif"></img> Se eliminaron del análisis cuantitativo los estudios clasificados como C y se incluyeron los clasificados como A o B.AnálisisSe realizó un análisis descriptivo del año de publicación, los grupos de edad incluidos, tipo de población, diseño del estudio, número de serotipos incluidos en la vacuna estudiada, tipo de resultados estudiados y efectivos incluidos, así como las estimaciones del riesgo relativo (RR) y su intervalo de confianza (IC). Dada la baja frecuencia de los sucesos de interés, la odds ratio (OR) se consideró como estimador no sesgado del RR. También, para cada uno de los estudios, se describieron los factores que comprometieron la validez de sus estimaciones y la probabilidad de resultados sesgados.Posteriormente, y como paso previo a la estimación del efecto protector de la vacuna, se valoró la homogeneidad de los estudios mediante gráficos en los que se visualizaron las estimaciones puntuales del RR de enfermedad neumocócica y sus intervalos de confianza, así como su solapamiento o divergencia. Se puso a prueba la hipótesis de homogeneidad mediante la estimación del estadístico18 χ2, se consideró la existencia de un grado de heterogeneidad significativo para valores de p < 0,10. Se exploró la posibilidad de un sesgo de publicación mediante la prueba de Egger19. Se estimó hasta qué punto características de los estudios como el diseño, el número de serotipos incluidos en la vacuna, el año de realización o la presencia de sesgos influyeron en la heterogeneidad observada de las estimaciones, para lo cual se realizó una regresión (metarregresión) de las características mencionadas sobre el logaritmo del RR20. Sólo cuando se cumplieron los criterios de inclusión y de validez y no pudo rechazarse la hipótesis de homogeneidad se estimaron el RR agregado y su intervalo por el método de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird18, con un nivel de confianza del 95%. Cuando el intervalo de confianza del RR estimado incluyó el 1, se interpretó que la vacuna no confirió una protección significativa frente a la enfermedad neumocócica. La efectividad agregada de la vacuna se calculó como (1 RR) × 10021. También se estimó el número necesario de sujetos a vacunar (NNV) para evitar los desenlaces de interés22,23.Los cálculos se llevaron a cabo con Excel, Access, Epi Info v. 6.04b y STATA v5.<hr></hr>Resultados <hr></hr>Se identificaron 25 publicaciones que estudiaron la efectividad de la vacuna neumocócica comparada con un grupo control para evitar enfermedad neumocócica7,24-47. Cuatro fueron excluidas al referirse a adultos jóvenes o población infantil24,27,28,34 y una quinta por incluir población a partir de 10 años de edad sin aportar información por grupos de edad y realizarse en un contexto difícilmente aplicable al mundo occidental26. De las 20 publicaciones restantes (tabla 1), 11 fueron ensayos clínicos7,25,29,31,33,35,36,38,44-46, y 9, estudios observacionales30,32,37,39-43,47.<img src="27v30n05-13037447tab03.gif"></img><img src="27v30n05-13037447tab04.gif"></img>De los 11 ensayos clínicos recuperados, en 8 se analizó la eficacia de la vacuna para evitar enfermedad neumocócica producida por serotipos incluidos en la misma7,25,29,31,33,35,45,46; en 6 (tabla 2) no se llevó a cabo una asignación aleatoria adecuada de los participantes a un grupo control y otro experimental, ni existió enmascaramiento de los investigadores, de los sujetos sometidos a la intervención o ambos25,29,31,33,44,46; para los 5 restantes se concluyó la existencia de una posibilidad baja o moderada de estimaciones sesgadas al haberse realizado una asignación aleatoria de los participantes y existir un enmascaramiento de investigadores y participantes7,35,36,38,45.<img src="27v30n05-13037447tab05.gif"></img>De los 9 estudios observacionales recuperados, cuatro analizaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad neumocócica producida por serotipos incluidos en ella32,37,41,42; 6 presentaron posibilidades altas de estimaciones sesgadas (tabla 3). Los pacientes descritos en el estudio de Bolan et al32 fueron incluidos en el estudio publicado por Butler et al42 y, mientras que en el primero no se aportaron datos sobre la exhaustividad en la información sobre la exposición, en el segundo se careció de información sobre la exposición del 39% de los sujetos susceptibles de ser incluidos, por lo que fue posible considerar insuficiente la validez de las estimaciones. En el estudio de Sims et al39 fueron descartados 107 sujetos (46%) de los 229 identificados por carecer de información sobre la exposición. Los dos estudios de Shapiro et al30,41, publicados en 1984 y 1991, presentaron características que concordaron con criterios compatibles con estimaciones moderadamente válidas, junto con estimaciones que cambiaron de sentido, por una parte al rehacer el análisis, tras obviar el apareamiento en un estudio de casos y controles apareado30, o al prescindir de la información disponible de 122 casos precisamente vacunados con la vacuna de 23 polisacáridos41. El estudio de Gable et al40 se realizó a partir de datos administrativos y con un análisis inadecuado. Por último, en el estudio de Nichol et al47 los expuestos y no expuestos a la vacuna no pudieron ser considerados miembros de una misma experiencia poblacional de riesgo.<img src="27v30n05-13037447tab06.gif"></img>Efecto de la vacuna sobre la neumonía neumocócica por serotipos incluidos en ellaOcho de los ensayos clínicos recuperados (tabla 1; fig. 1a) estimaron el riesgo relativo de padecer neumonía neumocócica de los vacunados frente a los no vacunados7,25,29,31,35,36,45,46. Tres36,45,46 no realizaron estimaciones sobre neumonías neumocócicas originadas por serotipos incluidos en la vacuna (tabla 2). Sólo en el estudio de Kaufman et al25, con una vacuna compuesta por tres serotipos capsulares (tabla 1), se efectuó una estimación favorable de la eficacia protectora de la vacuna. Como se observa en la figuras 1a y b, este estudio difícilmente puede considerase similar al resto de los realizados entre 1980 y 1998. Ninguno de los ensayos clínicos restantes estimó un RR significativamente protector de la vacuna (fig. 1b). En la figura 1c se representan las estimaciones de los tres ensayos (de los 8 iniciales) que cumplieron los criterios de validez de las estimaciones (tabla 2). Fue excluido el ensayo de Austrian7, ya que en éste se obtuvieron muestras para la identificación del serotipo causante en menos del 75% de los pacientes con neumonía, aunque, como se observa en la figura 1 y tabla 1, sus estimaciones no indicaron en ningún caso una eficacia protectora de la vacuna. Por último, sólo el ensayo clínico de Simberkoff et al35, llevado a cabo en 1986, cumplió los criterios de inclusión, tanto de validez de sus estimaciones como en la especificidad en nuestra definición de caso, al realizar estimaciones sobre el riesgo de neumonía neumocócica por serotipos incluidos en la vacuna. La mejor estimación disponible situó el RR de neumonía neumocócica de los vacunados, frente a los no vacunados, en el 0,86, con un IC del 95% de 0,24 a 2,99. La efectividad para evitar neumonías neumocócicas producidas por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 14%, con un IC del 95% de 199 al 76%. <img src="27v30n05-13037447tab07.gif"></img>Figura 1. Gráfico de los riesgos relativos de neumonía neumocócica. En la primera figura (a) se incluyen todos los estudios que midieron la efectividad de la vacuna para evitar este desenlace; la prueba de homogeneidad resultó en una χ2 = 191,63; con 7 grados de libertad, y p < 0,001. En la segunda figura (b), tras excluir el estudio de Kaufman25, la prueba de homogeneidad de la χ2 fue de 2,69; con 7 grados de libertad y p = 0,85. La tercera figura (c) incluye los tres estudios que valoraron el riesgo relativo (RR) de neumonía neumocócica de los vacunados frente a los no vacunados y que cumplieron los criterios de calidad metodológica; sin embargo, en dos (Davis et al36 y Ortqvist et al45) no se valoraron los serotipos causantes. Las áreas de los rectángulos reflejan la precisión de las estimaciones de los distintos estudios.El número necesario de sujetos a vacunar (NNV) para evitar un caso fue de 1.197, con un IC que incluyó la posibilidad de originar un caso de neumonía neumocócica por cada 85 vacunados o más, o de evitar un caso por cada 242 individuos vacunados o más; este intervalo incluyó el valor infinito (tabla 4).<img src="27v30n05-13037447tab08.gif"></img>Efecto de la vacuna sobre la enfermedad invasora por serotipos incluidos en ellaDiez estudios realizaron estimaciones de la efectividad de la vacuna sobre la enfermedad invasora producida por serotipos incluidos en ella (fig. 2a) y sólo tres (Kaufman25, Bolan et al32 y Butler et al42) concluyeron que la vacuna fue significativamente superior al placebo (fig. 2a). El estudio de Kaufman25 presentó importantes limitaciones en cuanto a la asignación aleatoria de los participantes o el enmascaramiento de los investigadores; los estudios de Bolan et al32 y Bultler et al42 publicaron los resultados de la misma serie de pacientes y no aportaron información sobre la exposición en un alto porcentaje de casos. Los estudios de Bentley et al29, Klastersky el al33 y Honkanen et al46 tampoco reunieron los criterios requeridos por deficiencias en la asignación aleatoria de los sujetos a las intervenciones y ausencia de enmascaramiento de investigadores o participantes (tabla 2).<img src="27v30n05-13037447tab09.gif"></img>Figura 2. a) Gráfico de las estimaciones del riesgo relativo (RR) de enfermedad invasora por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna y de su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%), de todos los estudios recuperados. La prueba de homogeneidad resultó en una χ2 = 16,12, con 9 grados de libertad; p = 0,06. La escala del eje de las x ha sido truncada a derecha e izquierda con objeto de mejorar la visualización; b) gráfico de las estimaciones del RR y su IC del 95% de los estudios que cumplieron los criterios de inclusión. El RR global fue de 0,68; IC del 95% de 0,39 a 1,18; p = 0,17; la prueba de homogeneidad χ2 fue de 2,09; con 3 grados de libertad y una p = 0,55. Las áreas de los rectángulos reflejan la precisión de las estimaciones de los distintos estudios. De los 10 estudios reseñados, dos ensayos clínicos (Simberkoff et al35 y Ortqvist et al45) y dos estudios observacionales (Forrester et al37 y Shapiro et al41) reunieron los criterios de calidad metodológica suficientes para confiar en la validez de sus resultados (tablas 2 y 3). El RR agregado de enfermedad invasora fue de 0,68, con un IC del 95% de 0,39 a 1,18 y un valor de p = 0,17 (fig. 2b). La prueba de la χ2 para el contraste de hipótesis de homogeneidad entre los distintos estudios fue de 2,09, con 3 grados de libertad, y una p = 0,55. En cuanto a la prueba de Egger, para valorar la posibilidad de sesgos de publicación, el resultado no fue significativo (p = 0,79). La efectividad de la vacuna fue del 32%, con un IC del 95% de 18 al 61%, incluyendo una estimación negativa de su efecto.El NNV para evitar un caso de enfermedad invasora fue de 785, con un IC que incluyó la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 1.399 vacunados o más, o de evitar un caso por cada 412 vacunados o más. De nuevo, este intervalo incluyó el valor infinito (tabla 4).Análisis de sensibilidadEn cuanto a la efectividad de la vacuna en la prevención de la neumonía neumocócica, y tal como se observa en la figura 1a, el estudio de Kaufman25 explicó la heterogeneidad en las estimaciones del riesgo de neumonía neumocócica, extremo que se comprobó en el análisis de metarregresión, en el que ni el número de serotipos incluidos en la vacuna ni el año de realización o la presencia de sesgos alteraron significativamente los resultados tras la exclusión del estudio mencionado.Tal como se observa en la figura 2a, los resultados de los trabajos que estudiaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora presentaron un alto grado de heterogeneidad. En el análisis de metarregresión sobre el logaritmo del RR, y al tener en cuenta el año de realización del estudio, el diseño, los serotipos incluidos y la presencia de sesgos, fue este último factor el que mejor explicó (p = 0,009) la variabilidad de los resultados observados (fig. 3), hasta el punto de que la estimación puntual de la efectividad de la vacuna fue 2,6 veces superior en aquellos estudios en los que se consideró comprometida la validez de sus estimaciones comparada con la efectuada por los estudios no sesgados (clasificados como A o B), pasando el RR de 0,26 a 0,68 e incluyendo el IC, en este último caso, la nulidad del efecto.<img src="27v30n05-13037447tab10.gif"></img>Figura 3. Resultado de la metarregresión del efecto del sesgo sobre las estimaciones de la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora. Las estimaciones de los estudios clasificados AB fueron significativamente distintas (p = 0,004) de las obtenidas en los estudios clasificados como C. La interpretación de los valores representados en el eje de la x es: A, baja posibilidad de resultados sesgados; B, posibilidad moderada de resultados sesgados; C, posibilidad alta de resultados sesgados (véase el apartado «Metodología»).<hr></hr>Discusión<hr></hr><img src="27v30n05-13037447tab11.gif"></img>Veinticinco años después de la primera autorización de la vacuna de polisacáridos capsulares frente al neumococo, todavía persiste la incertidumbre sobre su eficacia y algunos autores advierten que es preciso revisar, a la luz de los conocimientos actuales, las recomendaciones a favor de su uso sistemático en las personas de 65 años o más4. A ello ha contribuido que los defensores de la vacuna apoyaran la posición de impracticabilidad de los ensayos clínicos y de la suficiencia de los estudios observacionales8. La presente revisión sistemática de la bibliografía y metaanálisis incluye estudios observacionales y ensayos clínicos, y obtiene estimaciones de la efectividad de la vacuna en las que el límite inferior del intervalo de confianza es negativo, esto es, no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumocócica para reducir o evitar enfermedad neumocócica en el anciano. Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Fine et al1 y de Moore et al4, que solamente incluyeron ensayos clínicos en su revisiones.Son varios los factores que pueden comprometer los resultados de una revisión sistemática de la bibliografía19. Un sesgo posible deriva de la falta de inclusión de estudios, sea por el predominio de las publicaciones en inglés, y por tanto, a una menor probabilidad para ser citadas y recuperadas publicaciones en otros idiomas; porque las bases de datos utilizadas en la búsqueda sean selectivas en las citas que contienen, o también por no recuperar trabajos no publicados, la mayoría de las veces por presentar resultados negativos. En el presente estudio no se restringió la búsqueda al idioma inglés, se realizaron búsquedas tanto en MEDLINE como en EMBASE, o en la Cochrane Library, y se realizaron los esfuerzos necesarios para recuperar los trabajos no publicados, como el estudio de Austrian7, un ensayo clínico con asignación aleatoria oculta, doble enmascaramiento y con un número de participantes elevado (13.600). Se contactó con otros autores a fin de recabar información sobre publicaciones adicionales y se escrutaron las referencias bibliográficas de los trabajos recuperados. De hecho, el resultado de la prueba de Egger, practicada sobre los estudios que valoraron la enfermedad invasora, estuvo a favor de la ausencia de resultados sesgados por la falta de inclusión de estudios19.También cabe la posibilidad de error al realizar una elección y aplicación sesgada de los criterios de inclusión y exclusión, en la extracción de los datos o en la aplicación de los criterios de calidad. Con objeto de evitar esta posibilidad los objetivos y los criterios de inclusión se definieron antes del inicio del estudio12. Además, se incluyeron tanto ensayos clínicos como estudios observacionales. Los estudios fueron revisados y valorados de forma independiente por los autores del presente trabajo utilizando el mismo método de análisis.En cuanto a los estudios incluidos, las posibles fuentes de heterogeneidad se redujeron al adecuar nuestra selección a la pregunta que motivó el presente trabajo. Así, la aplicación de la edad como criterio de inclusión motivó la exclusión de aquellos estudios realizados sobre población infantil o adultos jóvenes, con respuestas a la vacuna distintas de las observadas en ancianos1; además, se optó por incluir sólo estudios con desenlaces clínicos no ambiguos, que valoraron la protección conferida frente a la neumonía neumocócica o enfermedad invasora originadas ambas por Streptococcus pneumoniae de los serotipos incluidos en la vacuna. Otra fuente de heterogeneidad entre los estudios incluidos pudo derivarse de la agregación de los resultados de ensayos clínicos y estudios observaciones. Sin embargo, cuando concurren en su diseño elementos suficientes de rigor y realización, los resultados de ensayos clínicos y estudios observacionales son coincidentes48,49. La heterogeneidad de los resultados, tanto de los estudios incluidos como de los no incluidos (fig. 2a), se explicó fundamentalmente por la presencia o ausencia de factores que comprometieron la validez de los resultados estimados (fig. 3), frente a otros factores como el tipo de diseño, el año de publicación o el número de serotipos incluidos en la vacuna, que no afectaron significativamente a las estimaciones.Por otra parte, cabe considerar adecuado el modelo estadístico de efectos aleatorios para agregar los datos de los distintos estudios, frente a un modelo de efectos fijos. Mientras éste asume que las diferencias en las estimaciones se deben únicamente a un error de muestreo, el modelo de efectos aleatorios tiene además en cuenta que los estudios incluidos estiman diferentes magnitudes de la efectividad de la vacuna, al haberse llevado a cabo sobre grupos de participantes de características no homogéneas. Éste fue el caso en la presente revisión, al realizarse los estudios recuperados, con independencia de la edad, sobre poblaciones con distintos perfiles de riesgo18.La discrepancia entre los resultados obtenidos con los de la revisión sistemática de Hutchinson et al3 se explica porque dichos autores agregaron los resultados obtenidos a partir de estudios realizados en distintos grupos de edad, hecho que al ser tenido en cuenta anuló la significación estadística de las estimaciones.Por último, y siguiendo la nomenclatura propuesta por Altman23, los resultados se presentan como la estimación del número necesario de sujetos a vacunar y su intervalo de confianza. Extrapolados éstos a la incidencia de casos de enfermedad invasora más plausible en la comunidad50, 50 por 100.000 mayores de 65 años, y suponiendo que el 90% podría ser originado por alguno de los serotipos incluidos en la vacuna, el número estimado de sujetos a vacunar para evitar un caso de enfermedad invasora se situaría en 6.947, con un intervalo de confianza que incluiría la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 12.352 vacunados o más, hasta la de evitar un caso por cada 3.644 vacunados o más. Estas estimaciones implican la imposibilidad de afirmar la existencia de pruebas suficientes a favor de la vacuna, y sitúa la estimación en un abanico de valores que incluyen, además del efecto nulo, la posibilidad de que la vacuna contribuya a que se produzcan casos de la enfermedad que se pretende evitar.En conclusión, en la revisión realizada no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumocócica de polisacáridos capsulares no conjugados de S. pneumoniae para reducir o evitar la enfermedad neumocócica en el anciano. A la luz de los hallazgos de la presente revisión y el metaanálisis, es necesario concluir que la indicación sistemática de esta vacuna a la población mayor de 65 años no puede realizarse sin contar con resultados de ensayos clínicos que demuestren de forma inequívoca su eficacia protectora.<hr></hr>Agradecimientos<hr></hr>A la Dra. Soledad Márquez Calderón, Escuela Andaluza de Salud Pública, Granada; al Dr. Juan B. Bellido, Sección de Epidemiología, Centro de Salud Pública de Castellón, y al Dr. Vicente Palop, Unidad de Geriatría, Servicio de Medicina Interna, Hospital de la Ribera, Alzira (Valencia), por sus comentarios y aportaciones a las distintas versiones de este manuscrito.<hr></hr>Correspondencia: Joan Puig-Barberà. Avda. Ferrandis Salvador, 50. 12100 Castellón. España. Correo electrónico: jpuigb@terra.es Presentado como comunicación oral en XXI Congreso de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, San Sebastián, 14 a 17 de noviembre de 2001.1.er Premio PAPPS-semFYC/Almirall Prodesfarma, XXI Congreso de semFYC.  Manuscrito aceptado para su publicación el 20-II-2002." 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MEDLINE, años 1964 a 2000; EMBASE, de 1988 a 2000; Cochrane Library, citas bibliográficas de estudios identificados, revisiones sistemáticas anteriores y contactos con otros autores. Selección de los estudios. Ensayos clínicos, estudios de cohortes y de casos y controles, publicados en castellano, inglés o francés, que estimaron tasas de enfermedad neumocócica en ancianos vacunados y no vacunados. Extracción de datos. Los estudios fueron valorados independientemente por 4 investigadores con criterios de validez predefinidos, tales como realizar estimaciones de tasas de enfermedad por serotipos incluidos en la vacuna, asignación aleatoria, doble enmascaramiento, pertenencia a una misma base del estudio de los sujetos incluidos y tasas de pérdida inferiores al 10% en ensayos clínicos y al 20% en los estudios observacionales. Resultados. Ocho ensayos clínicos estimaron el riesgo relativo (RR) de neumonía neumocócica, tres no realizaron estimaciones sobre neumonía originada por serotipos incluidos en la vacuna y sólo uno de los 8 cumplió los criterios de inclusión. El RR de neumonía neumocócica de los vacunados, frente a los no vacunados, fue del 0,86 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,24 a 2,99). La efectividad de la vacuna fue del 14% (IC del 95%, 199 al 76%). Diez estudios llevaron a cabo estimaciones de la efectividad de la vacuna sobre enfermedad invasora por serotipos incluidos en la vacuna. De éstos, dos ensayos clínicos y dos estudios observacionales reunieron los criterios de calidad requeridos. El RR de enfermedad invasora fue de 0,68 (IC del 95%, 0,39 a 1,18). La efectividad de la vacuna fue del 32% (IC del 95%, 18 a 61%). Conclusiones. No se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumocócica para reducir o evitar la enfermedad neumocócica en el anciano." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Aim. Estimate pneumococcal vaccine effectiveness in preventing Streptococcus pneumoniae illness in the elderly. Design. Systematic review and meta-analysis. Data source. MEDLINE, years 1964 to the 2000; EMBASE, from 1988 to the 2000; Cochrane Library, identified studies and previously published systematic reviews citations peruse, and contacts with field experts. Study selection. Clinical trials, cohort and case-control studies, published in Spanish, English or French, that estimated pneumococcal disease rates in vaccinated or not vaccinated elderly. Data extraction. The studies were valued independently by four investigators with predefined criteria of validity, such as results comparing rates of disease caused by serotypes included in the vaccine, random allocation, double blind design, included subjects pertaining to the same study base, and losses of less than 10% in clinical trials and 20% in observational studies. Results. Eight clinical trials considered the relative risk (RR) of pneumococcal pneumonia, three did not make estimations on pneumonia originated by serotypes included in the vaccine and only one study fulfilled all the inclusion criteria. Vaccinated versus not vaccinated pneumococcal pneumonia RR was 0.86 (95%CI, 0.24 to 2.99). Vaccine effectiveness was 14% (95%CI, -199 to 76%). Ten studies performed estimations on the effectiveness of the vaccine on invasive disease by vaccine serotypes. Of these, two clinical trials and two observational studies fulfilled the required quality criteria. 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Estadísticas

Efectividad de la vacuna frente al neumococo en el anciano. Revisión sistemática y metaanálisis

Pneomococcal vaccine effectiveness in the elderly. Systematic review and meta-analysis

J. Puig-Barberàa, A. Belenguer Vareab, M. Goterris Pintoc, MJ. Brines Benlliurec

a Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Promoción de Salud. Centro de Salud Pública de Castellón.

b Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Unidad de Geriatría. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Ribera. Alzira (Valencia).

c Grupo de Trabajo de Vacunas de la Sociedad Valenciana de Medicina de Familia y Comunitaria (SVMFYC). Centro de Salud de Burriana. Burriana (Castellón).

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A partir de finales de la d&#233;cada de los ochenta&#44; las recomendaciones de uso de la vacuna en mayores de 65 a&#241;os se apoyan en los resultados de estudios observacionales&#46; Por ello es oportuna una revisi&#243;n sistem&#225;tica y exhaustiva de la bibliograf&#237;a&#44; que incluya ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales&#44; y que&#44; tras aplicar criterios de calidad metodol&#243;gica&#44; garantice una estimaci&#243;n no sesgada de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica en el anciano&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Metodolog&#237;a</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de estimar la efectividad de la vacuna antineumoc&#243;cica de 23 polisac&#225;ridos capsulares para evitar la enfermedad producida por el neumococo en individuos mayores de 65 a&#241;os&#44; se llev&#243; a cabo una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a&#44; incluyendo tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios observacionales&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica de los art&#237;culos publicados en castellano&#44; ingl&#233;s y franc&#233;s&#44; en el repertorio MEDLINE&#44; del a&#241;o 1964 al 2000&#59; en EMBASE&#44; de 1988 a 2000&#59; se revis&#243; la base de datos de la Cochrane Library en soporte CD-ROM<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; hasta la primera entrega del a&#241;o 2001&#59; se buscaron referencias no identificadas con anterioridad tanto en las citas bibliogr&#225;ficas de los estudios identificados como en 4 revisiones&#44; tres de ellas sistem&#225;ticas&#44; sobre la efectividad de la vacuna de polisac&#225;ridos<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>&#44; y se contact&#243; con otros autores para solicitar informaci&#243;n no publicada u otras referencias no identificadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron dos estrategias de b&#250;squeda&#44; una sensible&#44; con los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">pneumoc&#42; AND vaccin&#42; AND elderly&#44;</span> y otra espec&#237;fica&#44; con los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic"> pneumoc&#42; AND vaccin&#42; AND elderly AND &#40;effectiv&#42; OR effica</span>&#42;&#41;&#46; Se recuperaron aquellos art&#237;culos&#44; tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios de cohortes o de casos y controles&#44; que describieron resultados sobre el efecto de la vacuna en el riesgo de enfermedad neumoc&#243;cica&#44; definida como neumon&#237;a neumoc&#243;cica o enfermedad invasora&#44; ambas originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna e identificados mediante cultivo&#44; en poblaciones de adultos de 65 a&#241;os o m&#225;s&#46; La enfermedad invasora fue definida como el aislamiento del neumococo de una localizaci&#243;n anat&#243;mica normalmente est&#233;ril&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Criterios de inclusi&#243;n&#44; exclusi&#243;n y valoraci&#243;n de los estudios</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios fueron valorados independientemente por 4 investigadores con criterios de validez predefinidos<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#44; y las diferencias se resolvieron por consenso del grupo investigador&#46; Los criterios de inclusi&#243;n para la selecci&#243;n de los estudios fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que incluyeran informaci&#243;n sobre la administraci&#243;n de la vacuna en adultos de 65 a&#241;os o m&#225;s&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que midieran el riesgo de neumon&#237;a o enfermedad invasora originadas por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna estudiada&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> que incluyeran informaci&#243;n sobre la comparabilidad entre casos y controles o expuestos y no expuestos&#44; definida como la pertenencia a una misma base de estudio de los dos grupos de comparaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> que la asignaci&#243;n al azar fuera oculta en el caso de los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> que tuvieran tasas de respuesta superiores al 80&#37; en los estudios observacionales&#44; o p&#233;rdidas inferiores al 10&#37; en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> ausencia de sesgos de clasificaci&#243;n o violaciones graves del enmascaramiento<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">g&#41;</span> que realizaran un control adecuado de las variables de confusi&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">h&#41;</span> que existiera informaci&#243;n suficiente para rehacer el an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El incumplimiento de cualquiera de los dos primeros criterios &#40;<span class="elsevierStyleItalic">a</span> y <span class="elsevierStyleItalic">b</span>&#41; implic&#243; la exclusi&#243;n del estudio&#46; El resto de criterios se consideraron par&#225;metros para valorar la calidad de los estudios&#59; una vez valorados&#44; se clasificaron seg&#250;n la siguiente matriz<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab02.gif"></img>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se eliminaron del an&#225;lisis cuantitativo los estudios clasificados como C y se incluyeron los clasificados como A o B&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un an&#225;lisis descriptivo del a&#241;o de publicaci&#243;n&#44; los grupos de edad incluidos&#44; tipo de poblaci&#243;n&#44; dise&#241;o del estudio&#44; n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna estudiada&#44; tipo de resultados estudiados y efectivos incluidos&#44; as&#237; como las estimaciones del riesgo relativo &#40;RR&#41; y su intervalo de confianza &#40;IC&#41;&#46; Dada la baja frecuencia de los sucesos de inter&#233;s&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; se consider&#243; como estimador no sesgado del RR&#46; Tambi&#233;n&#44; para cada uno de los estudios&#44; se describieron los factores que comprometieron la validez de sus estimaciones y la probabilidad de resultados sesgados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; y como paso previo a la estimaci&#243;n del efecto protector de la vacuna&#44; se valor&#243; la homogeneidad de los estudios mediante gr&#225;ficos en los que se visualizaron las estimaciones puntuales del RR de enfermedad neumoc&#243;cica y sus intervalos de confianza&#44; as&#237; como su solapamiento o divergencia&#46; Se puso a prueba la hip&#243;tesis de homogeneidad mediante la estimaci&#243;n del estad&#237;stico<span class="elsevierStyleSup">18</span> &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; se consider&#243; la existencia de un grado de heterogeneidad significativo para valores de p &#60; 0&#44;10&#46; Se explor&#243; la posibilidad de un sesgo de publicaci&#243;n mediante la prueba de Egger<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se estim&#243; hasta qu&#233; punto caracter&#237;sticas de los estudios como el dise&#241;o&#44; el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna&#44; el a&#241;o de realizaci&#243;n o la presencia de sesgos influyeron en la heterogeneidad observada de las estimaciones&#44; para lo cual se realiz&#243; una regresi&#243;n &#40;metarregresi&#243;n&#41; de las caracter&#237;sticas mencionadas sobre el logaritmo del RR<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; S&#243;lo cuando se cumplieron los criterios de inclusi&#243;n y de validez y no pudo rechazarse la hip&#243;tesis de homogeneidad se estimaron el RR agregado y su intervalo por el m&#233;todo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; con un nivel de confianza del 95&#37;&#46; Cuando el intervalo de confianza del RR estimado incluy&#243; el 1&#44; se interpret&#243; que la vacuna no confiri&#243; una protecci&#243;n significativa frente a la enfermedad neumoc&#243;cica&#46; La efectividad agregada de la vacuna se calcul&#243; como &#40;1 &#173;RR&#41;  &#215; 100<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Tambi&#233;n se estim&#243; el n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar &#40;NNV&#41; para evitar los desenlaces de inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los c&#225;lculos se llevaron a cabo con Excel&#44; Access&#44; Epi Info v&#46; 6&#46;04b y STATA v5&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Resultados  </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Se identificaron 25 publicaciones que estudiaron la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica comparada con un grupo control para evitar enfermedad neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">7&#44;24-47</span>&#46; Cuatro fueron excluidas al referirse a adultos j&#243;venes o poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">24&#44;27&#44;28&#44;34</span> y una quinta por incluir poblaci&#243;n a partir de 10 a&#241;os de edad sin aportar informaci&#243;n por grupos de edad y realizarse en un contexto dif&#237;cilmente aplicable al mundo occidental<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; De las 20 publicaciones restantes &#40;tabla 1&#41;&#44; 11 fueron ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;35&#44;36&#44;38&#44;44-46</span>&#44; y 9&#44; estudios observacionales<span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;37&#44;39-43&#44;47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De los 11 ensayos cl&#237;nicos recuperados&#44; en 8 se analiz&#243; la eficacia de la vacuna para evitar enfermedad neumoc&#243;cica producida por serotipos incluidos en la misma<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;35&#44;45&#44;46</span>&#59; en 6 &#40;tabla 2&#41; no se llev&#243; a cabo una asignaci&#243;n aleatoria adecuada de los participantes a un grupo control y otro experimental&#44; ni existi&#243; enmascaramiento de los investigadores&#44; de los sujetos sometidos a la intervenci&#243;n o ambos<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29&#44;31&#44;33&#44;44&#44;46</span>&#59; para los 5 restantes se concluy&#243; la existencia de una posibilidad baja o moderada de estimaciones sesgadas al haberse realizado una asignaci&#243;n aleatoria de los participantes y existir un enmascaramiento de investigadores y participantes<span class="elsevierStyleSup">7&#44;35&#44;36&#44;38&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De los 9 estudios observacionales recuperados&#44; cuatro analizaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad neumoc&#243;cica producida por serotipos incluidos en ella<span class="elsevierStyleSup">32&#44;37&#44;41&#44;42</span>&#59; 6 presentaron posibilidades altas de estimaciones sesgadas &#40;tabla 3&#41;&#46; Los pacientes descritos en el estudio de Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> fueron incluidos en el estudio publicado por Butler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> y&#44; mientras que en el primero no se aportaron datos sobre la exhaustividad en la informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n&#44; en el segundo se careci&#243; de informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n del 39&#37; de los sujetos susceptibles de ser incluidos&#44; por lo que fue posible considerar insuficiente la validez de las estimaciones&#46; En el estudio de Sims et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> fueron descartados 107 sujetos &#40;46&#37;&#41; de los 229 identificados por carecer de informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n&#46; Los dos estudios de Shapiro et al<span class="elsevierStyleSup">30&#44;41</span>&#44; publicados en 1984 y 1991&#44; presentaron caracter&#237;sticas que concordaron con criterios compatibles con estimaciones moderadamente v&#225;lidas&#44; junto con estimaciones que cambiaron de sentido&#44; por una parte al rehacer el an&#225;lisis&#44; tras obviar el apareamiento en un estudio de casos y controles apareado<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; o al prescindir de la informaci&#243;n disponible de 122 casos precisamente vacunados con la vacuna de 23 polisac&#225;ridos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El estudio de Gable et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> se realiz&#243; a partir de datos administrativos y con un an&#225;lisis inadecuado&#46; Por &#250;ltimo&#44; en el estudio de Nichol et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> los expuestos y no expuestos a la vacuna no pudieron ser considerados miembros de una misma experiencia poblacional de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Efecto de la vacuna sobre la neumon&#237;a neumoc&#243;cica por serotipos incluidos en ella</p><p class="elsevierStylePara">Ocho de los ensayos cl&#237;nicos recuperados &#40;tabla 1&#59; fig&#46; 1a&#41; estimaron el riesgo relativo de padecer neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados frente a los no vacunados<span class="elsevierStyleSup">7&#44;25&#44;29&#44;31&#44;35&#44;36&#44;45&#44;46</span>&#46; Tres<span class="elsevierStyleSup">36&#44;45&#44;46</span> no realizaron estimaciones sobre neumon&#237;as neumoc&#243;cicas originadas por serotipos incluidos en la vacuna &#40;tabla 2&#41;&#46; S&#243;lo en el estudio de Kaufman et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; con una vacuna compuesta por tres serotipos capsulares &#40;tabla 1&#41;&#44; se efectu&#243; una estimaci&#243;n favorable de la eficacia protectora de la vacuna&#46; Como se observa en la figuras 1a y b&#44; este estudio dif&#237;cilmente puede considerase similar al resto de los realizados entre 1980 y 1998&#46; Ninguno de los ensayos cl&#237;nicos restantes estim&#243; un RR significativamente protector de la vacuna &#40;fig&#46; 1b&#41;&#46; En la figura 1c se representan las estimaciones de los tres ensayos &#40;de los 8 iniciales&#41; que cumplieron los criterios de validez de las estimaciones &#40;tabla 2&#41;&#46; Fue excluido el ensayo de Austrian<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; ya que en &#233;ste se obtuvieron muestras para la identificaci&#243;n del serotipo causante en menos del 75&#37; de los pacientes con neumon&#237;a&#44; aunque&#44; como se observa en la figura 1 y tabla 1&#44; sus estimaciones no indicaron en ning&#250;n caso una eficacia protectora de la vacuna&#46; Por &#250;ltimo&#44; s&#243;lo el ensayo cl&#237;nico de Simberkoff et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; llevado a cabo en 1986&#44; cumpli&#243; los criterios de inclusi&#243;n&#44; tanto de validez de sus estimaciones como en la especificidad en nuestra definici&#243;n de caso&#44; al realizar estimaciones sobre el riesgo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica por serotipos incluidos en la vacuna&#46; La mejor estimaci&#243;n disponible situ&#243; el RR de neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados&#44; frente a los no vacunados&#44; en el 0&#44;86&#44; con un IC del 95&#37; de 0&#44;24 a 2&#44;99&#46; La efectividad para evitar neumon&#237;as neumoc&#243;cicas producidas por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 14&#37;&#44; con un IC del 95&#37; de &#173;199 al 76&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Gr&#225;fico de los riesgos relativos de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#46; En la primera figura &#40;a&#41; se incluyen todos los estudios que midieron la efectividad de la vacuna para evitar este desenlace&#59; la prueba de homogeneidad result&#243; en una  &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 191&#44;63&#59; con 7 grados de libertad&#44; y p &#60; 0&#44;001&#46; En la segunda figura &#40;b&#41;&#44; tras excluir el estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la prueba de homogeneidad de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 2&#44;69&#59; con 7 grados de libertad y p &#61; 0&#44;85&#46; La tercera figura &#40;c&#41; incluye los tres estudios que valoraron el riesgo relativo &#40;RR&#41; de neumon&#237;a neumoc&#243;cica de los vacunados frente a los no vacunados y que cumplieron los criterios de calidad metodol&#243;gica&#59; sin embargo&#44; en dos &#40;Davis et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> y Ortqvist et al<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#41; no se valoraron los serotipos causantes&#46; Las &#225;reas de los rect&#225;ngulos reflejan la precisi&#243;n de las estimaciones de los distintos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar &#40;NNV&#41; para evitar un caso fue de 1&#46;197&#44; con un IC que incluy&#243; la posibilidad de originar un caso de neumon&#237;a neumoc&#243;cica por cada 85 vacunados o m&#225;s&#44; o de evitar un caso por cada 242 individuos vacunados o m&#225;s&#59; este intervalo incluy&#243; el valor infinito &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Efecto de la vacuna sobre la enfermedad invasora por serotipos incluidos en ella</p><p class="elsevierStylePara">Diez estudios realizaron estimaciones de la efectividad de la vacuna sobre la enfermedad invasora producida por serotipos incluidos en ella &#40;fig&#46; 2a&#41; y s&#243;lo tres &#40;Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> y Butler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#41; concluyeron que la vacuna fue significativamente superior al placebo &#40;fig&#46; 2a&#41;&#46; El estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span> present&#243; importantes limitaciones en cuanto a la asignaci&#243;n aleatoria de los participantes o el enmascaramiento de los investigadores&#59; los estudios de Bolan et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> y Bultler et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> publicaron los resultados de la misma serie de pacientes y no aportaron informaci&#243;n sobre la exposici&#243;n en un alto porcentaje de casos&#46; Los estudios de Bentley et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; Klastersky el al<span class="elsevierStyleSup">33</span> y Honkanen et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> tampoco reunieron los criterios requeridos por deficiencias en la asignaci&#243;n aleatoria de los sujetos a las intervenciones y ausencia de enmascaramiento de investigadores o participantes &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; a&#41;</span> Gr&#225;fico de las estimaciones del riesgo relativo &#40;RR&#41; de enfermedad invasora por neumococos de los serotipos incluidos en la vacuna y de su intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC del 95&#37;&#41;&#44; de todos los estudios recuperados&#46; La prueba de homogeneidad result&#243; en una &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 16&#44;12&#44; con 9 grados de libertad&#59; p &#61; 0&#44;06&#46; La escala del eje de las x ha sido truncada a derecha e izquierda con objeto de mejorar la visualizaci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> gr&#225;fico de las estimaciones del RR y su IC del 95&#37; de los estudios que cumplieron los criterios de inclusi&#243;n&#46; El RR global fue de 0&#44;68&#59; IC del 95&#37; de 0&#44;39 a 1&#44;18&#59; p &#61; 0&#44;17&#59; la prueba de homogeneidad  &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 2&#44;09&#59; con 3 grados de libertad y una p &#61; 0&#44;55&#46; Las &#225;reas de los rect&#225;ngulos reflejan la precisi&#243;n de las estimaciones de los distintos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De los 10 estudios rese&#241;ados&#44; dos ensayos cl&#237;nicos &#40;Simberkoff et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> y Ortqvist et al<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#41; y dos estudios observacionales &#40;Forrester et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> y Shapiro et al<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#41; reunieron los criterios de calidad metodol&#243;gica suficientes para confiar en la validez de sus resultados &#40;tablas 2 y 3&#41;&#46; El RR agregado de enfermedad invasora fue de 0&#44;68&#44; con un IC del 95&#37; de 0&#44;39 a 1&#44;18 y un valor de p &#61; 0&#44;17 &#40;fig&#46; 2b&#41;&#46; La prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> para el contraste de hip&#243;tesis de homogeneidad entre los distintos estudios fue de 2&#44;09&#44; con 3 grados de libertad&#44; y una p &#61; 0&#44;55&#46; En cuanto a la prueba de Egger&#44; para valorar la posibilidad de sesgos de publicaci&#243;n&#44; el resultado no fue significativo &#40;p &#61; 0&#44;79&#41;&#46; La efectividad de la vacuna fue del 32&#37;&#44; con un IC del 95&#37; de &#173;18 al 61&#37;&#44; incluyendo una estimaci&#243;n negativa de su efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El NNV para evitar un caso de enfermedad invasora fue de 785&#44; con un IC que incluy&#243; la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 1&#46;399 vacunados o m&#225;s&#44; o de evitar un caso por cada 412 vacunados o m&#225;s&#46; De nuevo&#44; este intervalo incluy&#243; el valor infinito &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis de sensibilidad</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la efectividad de la vacuna en la prevenci&#243;n de la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; y tal como se observa en la figura 1a&#44; el estudio de Kaufman<span class="elsevierStyleSup">25</span> explic&#243; la heterogeneidad en las estimaciones del riesgo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; extremo que se comprob&#243; en el an&#225;lisis de metarregresi&#243;n&#44; en el que ni el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna ni el a&#241;o de realizaci&#243;n o la presencia de sesgos alteraron significativamente los resultados tras la exclusi&#243;n del estudio mencionado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tal como se observa en la figura 2a&#44; los resultados de los trabajos que estudiaron la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora presentaron un alto grado de heterogeneidad&#46; En el an&#225;lisis de metarregresi&#243;n sobre el logaritmo del RR&#44; y al tener en cuenta el a&#241;o de realizaci&#243;n del estudio&#44; el dise&#241;o&#44; los serotipos incluidos y la presencia de sesgos&#44; fue este &#250;ltimo factor el que mejor explic&#243; &#40;p &#61; 0&#44;009&#41; la variabilidad de los resultados observados &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; hasta el punto de que la estimaci&#243;n puntual de la efectividad de la vacuna fue 2&#44;6 veces superior en aquellos estudios en los que se consider&#243; comprometida la validez de sus estimaciones comparada con la efectuada por los estudios no sesgados &#40;clasificados como A o B&#41;&#44; pasando el RR de 0&#44;26 a 0&#44;68 e incluyendo el IC&#44; en este &#250;ltimo caso&#44; la nulidad del efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Resultado de la metarregresi&#243;n del efecto del sesgo sobre las estimaciones de la efectividad de la vacuna para evitar enfermedad invasora&#46; Las estimaciones de los estudios clasificados AB fueron significativamente distintas &#40;p &#61; 0&#44;004&#41; de las obtenidas en los estudios clasificados como C&#46; La interpretaci&#243;n de los valores representados en el eje de la x es&#58; A&#44; baja posibilidad de resultados sesgados&#59; B&#44; posibilidad moderada de resultados sesgados&#59; C&#44; posibilidad alta de resultados sesgados &#40;v&#233;ase el apartado &#171;Metodolog&#237;a&#187;&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Discusi&#243;n</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><img src="27v30n05-13037447tab11.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Veinticinco a&#241;os despu&#233;s de la primera autorizaci&#243;n de la vacuna de polisac&#225;ridos capsulares frente al neumococo&#44; todav&#237;a persiste la incertidumbre sobre su eficacia y algunos autores advierten que es preciso revisar&#44; a la luz de los conocimientos actuales&#44; las recomendaciones a favor de su uso sistem&#225;tico en las personas de 65 a&#241;os o m&#225;s<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A ello ha contribuido que los defensores de la vacuna apoyaran la posici&#243;n de impracticabilidad de los ensayos cl&#237;nicos y de la suficiencia de los estudios observacionales<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La presente revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a y metaan&#225;lisis incluye estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos&#44; y obtiene estimaciones de la efectividad de la vacuna en las que el l&#237;mite inferior del intervalo de confianza es negativo&#44; esto es&#44; no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica para reducir o evitar enfermedad neumoc&#243;cica en el anciano&#46; Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Fine et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> y de Moore et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que solamente incluyeron ensayos cl&#237;nicos en su revisiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los factores que pueden comprometer los resultados de una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Un sesgo posible deriva de la falta de inclusi&#243;n de estudios&#44; sea por el predominio de las publicaciones en ingl&#233;s&#44; y por tanto&#44; a una menor probabilidad para ser citadas y recuperadas publicaciones en otros idiomas&#59; porque las bases de datos utilizadas en la b&#250;squeda sean selectivas en las citas que contienen&#44; o tambi&#233;n por no recuperar trabajos no publicados&#44; la mayor&#237;a de las veces por presentar resultados negativos&#46; En el presente estudio no se restringi&#243; la b&#250;squeda al idioma ingl&#233;s&#44; se realizaron b&#250;squedas tanto en MEDLINE como en EMBASE&#44; o en la Cochrane Library&#44; y se realizaron los esfuerzos necesarios para recuperar los trabajos no publicados&#44; como el estudio de Austrian<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; un ensayo cl&#237;nico con asignaci&#243;n aleatoria oculta&#44; doble enmascaramiento y con un n&#250;mero de participantes elevado &#40;13&#46;600&#41;&#46; Se contact&#243; con otros autores a fin de recabar informaci&#243;n sobre publicaciones adicionales y se escrutaron las referencias bibliogr&#225;ficas de los trabajos recuperados&#46; De hecho&#44; el resultado de la prueba de Egger&#44; practicada sobre los estudios que valoraron la enfermedad invasora&#44; estuvo a favor de la ausencia de resultados sesgados por la falta de inclusi&#243;n de estudios<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n cabe la posibilidad de error al realizar una elecci&#243;n y aplicaci&#243;n sesgada de los criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n&#44; en la extracci&#243;n de los datos o en la aplicaci&#243;n de los criterios de calidad&#46; Con objeto de evitar esta posibilidad los objetivos y los criterios de inclusi&#243;n se definieron antes del inicio del estudio<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se incluyeron tanto ensayos cl&#237;nicos como estudios observacionales&#46; Los estudios fueron revisados y valorados de forma independiente por los autores del presente trabajo utilizando el mismo m&#233;todo de an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los estudios incluidos&#44; las posibles fuentes de heterogeneidad se redujeron al adecuar nuestra selecci&#243;n a la pregunta que motiv&#243; el presente trabajo&#46; As&#237;&#44; la aplicaci&#243;n de la edad como criterio de inclusi&#243;n motiv&#243; la exclusi&#243;n de aquellos estudios realizados sobre poblaci&#243;n infantil o adultos j&#243;venes&#44; con respuestas a la vacuna distintas de las observadas en ancianos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#59; adem&#225;s&#44; se opt&#243; por incluir s&#243;lo estudios con desenlaces cl&#237;nicos no ambiguos&#44; que valoraron la protecci&#243;n conferida frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica o enfermedad invasora originadas ambas por <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> de los serotipos incluidos en la vacuna&#46; Otra fuente de heterogeneidad entre los estudios incluidos pudo derivarse de la agregaci&#243;n de los resultados de ensayos cl&#237;nicos y estudios observaciones&#46; Sin embargo&#44; cuando concurren en su dise&#241;o elementos suficientes de rigor y realizaci&#243;n&#44; los resultados de ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales son coincidentes<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; La heterogeneidad de los resultados&#44; tanto de los estudios incluidos como de los no incluidos &#40;fig&#46; 2a&#41;&#44; se explic&#243; fundamentalmente por la presencia o ausencia de factores que comprometieron la validez de los resultados estimados &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; frente a otros factores como el tipo de dise&#241;o&#44; el a&#241;o de publicaci&#243;n o el n&#250;mero de serotipos incluidos en la vacuna&#44; que no afectaron significativamente a las estimaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; cabe considerar adecuado el modelo estad&#237;stico de efectos aleatorios para agregar los datos de los distintos estudios&#44; frente a un modelo de efectos fijos&#46; Mientras &#233;ste asume que las diferencias en las estimaciones se deben &#250;nicamente a un error de muestreo&#44; el modelo de efectos aleatorios tiene adem&#225;s en cuenta que los estudios incluidos estiman diferentes magnitudes de la efectividad de la vacuna&#44; al haberse llevado a cabo sobre grupos de participantes de caracter&#237;sticas no homog&#233;neas&#46; &#201;ste fue el caso en la presente revisi&#243;n&#44; al realizarse los estudios recuperados&#44; con independencia de la edad&#44; sobre poblaciones con distintos perfiles de riesgo<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La discrepancia entre los resultados obtenidos con los de la revisi&#243;n sistem&#225;tica de Hutchinson et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> se explica porque dichos autores agregaron los resultados obtenidos a partir de estudios realizados en distintos grupos de edad&#44; hecho que al ser tenido en cuenta anul&#243; la significaci&#243;n estad&#237;stica de las estimaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; y siguiendo la nomenclatura propuesta por Altman<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; los resultados se presentan como la estimaci&#243;n del n&#250;mero necesario de sujetos a vacunar y su intervalo de confianza&#46; Extrapolados &#233;stos a la incidencia de casos de enfermedad invasora m&#225;s plausible en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; 50 por 100&#46;000 mayores de 65 a&#241;os&#44; y suponiendo que el 90&#37; podr&#237;a ser originado por alguno de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; el n&#250;mero estimado de sujetos a vacunar para evitar un caso de enfermedad invasora se situar&#237;a en 6&#46;947&#44; con un intervalo de confianza que incluir&#237;a la posibilidad de originar un caso de enfermedad invasora por cada 12&#46;352 vacunados o m&#225;s&#44; hasta la de evitar un caso por cada 3&#46;644 vacunados o m&#225;s&#46; Estas estimaciones implican la imposibilidad de afirmar la existencia de pruebas suficientes a favor de la vacuna&#44; y sit&#250;a la estimaci&#243;n en un abanico de valores que incluyen&#44; adem&#225;s del efecto nulo&#44; la posibilidad de que la vacuna contribuya a que se produzcan casos de la enfermedad que se pretende evitar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en la revisi&#243;n realizada no se encontraron pruebas de la efectividad de la vacuna neumoc&#243;cica de polisac&#225;ridos capsulares no conjugados de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> para reducir o evitar la enfermedad neumoc&#243;cica en el anciano&#46; A la luz de los hallazgos de la presente revisi&#243;n y el metaan&#225;lisis&#44; es necesario concluir que la indicaci&#243;n sistem&#225;tica de esta vacuna a la poblaci&#243;n mayor de 65 a&#241;os no puede realizarse sin contar con resultados de ensayos cl&#237;nicos que demuestren de forma inequ&#237;voca su eficacia protectora&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">A la Dra&#46; Soledad M&#225;rquez Calder&#243;n&#44; Escuela Andaluza de Salud P&#250;blica&#44; Granada&#59; al Dr&#46; Juan B&#46; Bellido&#44; Secci&#243;n de Epidemiolog&#237;a&#44; Centro de Salud P&#250;blica de Castell&#243;n&#44; y al Dr&#46; Vicente Palop&#44; Unidad de Geriatr&#237;a&#44; Servicio de Medicina Interna&#44; Hospital de la Ribera&#44; Alzira &#40;Valencia&#41;&#44; por sus comentarios y aportaciones a las distintas versiones de este manuscrito&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Joan Puig-Barber&#224;&#46; Avda&#46; Ferrandis Salvador&#44; 50&#46; 12100 Castell&#243;n&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; jpuigb&#64;terra&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Presentado como comunicaci&#243;n oral en XXI Congreso de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina de Familia y Comunitaria&#44; San Sebasti&#225;n&#44; 14 a 17 de noviembre de 2001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;er Premio PAPPS-semFYC&#47;Almirall Prodesfarma&#44; XXI Congreso de semFYC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado para su publicaci&#243;n el 20-II-2002&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02126567
Idioma original: Español

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