La diabetes neonatal (DN) es una enfermedad que se presenta habitualmente en los 6 primeros meses de vida y está causada por mutaciones genéticas de tipo monogénico. Existen 2 formas clínicas, una DN transitoria y otra DN permanente (DNP). Las mutaciones de los genes KCNJ11 y ABCC8, que codifican las subunidades Kir6.2 y SUR1 de los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) de la célula β-pancreática respectivamente, representan la mayoría de los casos de DNP. El 33-50% de estos presentan mutaciones activadoras del gen KCNJ11. Las sulfonilureas (SU) se utilizan en el tratamiento de la DNP por mutaciones de los genes KCNJ11 y ABCC8, consiguiendo la suspensión de la insulina en un 90% de los casos. Presentamos el caso de un paciente con DNP clasificado previamente como DM1 y la transferencia efectiva de insulina a SU.
Varón de 27 años de edad, nacido a las 42 semanas de gestación, con un peso de 2,680kg y longitud de 52cm. A los 2 meses y medio presentó un comienzo diabético en forma de cetoacidosis. Como antecedente familiar tenía un abuelo materno con DM2. Fue catalogado de DM1 y se inició tratamiento con insulina presentando un regular control glucémico desde el inicio, con una HbA1c: 8-9% (3,8-6,2%), que empeoró a partir de la adolescencia (HbA1c: 10-13%) por falta de adherencia al tratamiento a pesar de utilizar diferentes pautas de tratamiento. Tuvo 2 ingresos hospitalarios por cetoacidosis. A los 21 años tuvo una hija que presentó una diabetes a los 2 meses de edad, cuyo estudio genético fue positivo para la mutación R201C en heterocigosis del gen KCNJ11, clasificándola de DNP. Debido a ello se le realizó el estudio genético que detectó la misma mutación, reclasificando su diabetes como DNP. El resto de los familiares (padre, madre y hermano con epilepsia) no presentaron dicha mutación.
Se realizó la transferencia de insulina a SU en abril de 2008. Estaba en tratamiento con insulina NPH 8-10-16UI e insulina rápida Actrapid® 8-8-8UI (0,9 UI/kg/día), con una HbA1c: 11,5% péptido C: 0,11 ng/ml (0,51-3,85), antiGAD negativos. La exploración neurológica era normal. No presentaba complicaciones crónicas de la diabetes. El peso era de 65,2 kg, la altura de 173,5cm, el índice de masa corporal de 21,6 kg/m2. Para la transferencia se utilizó el protocolo del grupo internacional de colaboración para la diabetes neonatal para pacientes hospitalizados1, usando glibenclamida como SU y seguimiento en el hospital de día de endocrinología. Las dosis de insulina se fueron reduciendo según los controles glucémicos, suspendiendo la insulina NPH al tercer día y quedándose con la insulina rápida y la SU. Las glucemias antes de la comida y de la cena se fueron normalizando, pero la glucemia en ayunas se mantuvo elevada (200-300mg/dl), por lo que se reinició la insulina NPH a dosis bajas (4UI) a partir del día 14. Finamente, la insulina rápida Actrapid® se suspendió el día 22 y la insulina NPH el día 27. La dosis inicial de glibenclamida fue de 0,2mg/kg/día y se aumentó en 0,2mg/kg/día hasta llegar a 1mg/kg/día al quinto día y manteniéndola hasta el día 24. Las dosis se disminuyeron hasta llegar a 0,53mg/kg/día el día 38. Posteriormente, se sustituyó por glimepirida 16mg/día. Durante la transferencia presentó 2 hipoglucemias leves. Al cabo de un mes se practicó un test de reserva de glucagón con 1mg de glucagón intravenoso: glucemia de 143mg/dl, péptido C basal de 0,9 y a los 6min de 1,33 ng/ml. La HbA1c había mejorado y era 8,6%. A los 4 meses la HbA1c fue de 5,2%. En 2011 se obtuvo un registro continuo de la glucosa con el monitor Medtronic iPRO2® durante 7 días. La glucemia media fue de 118mg/dl, con una desviación estándar de 29 y sin hipoglucemias (figs. 1 y 2). Las dosis de glimepirida se han ido reduciendo a lo largo de estos años. En el último control realizado en abril 2013 tenía un peso de 64,6kg, estaba con glimepirida 4mg/día (2mg/12h), glucemia de 86mg/dl, HbA1c: 5,4% y péptido C: 1,11 ng/ml. A los 25 años tuvo otro hijo nacido a las 38 semanas, con peso de 3,450kg y longitud de 50cm, cuyo estudio genético fue negativo. El servicio de pediatría realizó en el mismo periodo la transferencia a SU en su hija.
Las mutaciones de los genes codificantes del canal KATP de las células β-pancréaticas en heterocigosis (KCNJ11 y ABCC8), del gen de la glucocinasa en homocigosis, del gen de la insulina, se han implicado en casos de DN. Las mutaciones activadoras del gen KCNJ11 que codifican las subunidades Kir6.2 del canal KATP de las células β-pancréaticas provocan que las subunidades sean menos sensibles al ATP, se dificulta el cierre adecuado del canal, se impide la despolarización de la membrana plasmática y no se segrega insulina. La mayoría de las mutaciones son espontáneas, y en los casos familiares la herencia es autosómica dominante. La mutación más común es la R201H. Algunas de ellas se asocian a alteraciones neurológicas, como las mutaciones V59G, Q52R, I296L que se asocian al síndrome de retraso desarrollo, epilepsia y diabetes neonatal (DEND) y las mutaciones G53R, V59M, R201C, al DEND intermedio (retraso desarrollo menos severo, diabetes neonatal)1,2. Los pacientes se caracterizan por nacer en la semana 40 de edad gestacional, con un bajo peso, entre 2,600-2,800kg, debido a una hipoinsulinemia fetal al final del embarazo, comenzando con hiperglucemia marcada o cetoacidosis entre el primer al sexto mes tras el nacimiento3,4. El caso descrito no presentó alteraciones neurológicas a pesar de tener la mutación R201C, y presentaba las características clínicas mencionadas.
El tratamiento de estos pacientes era hasta hace unos años con insulina1. En 2004 aparecen los primeros trabajos sobre la utilización de las SU en el tratamiento de la DN. Las SU actúan sobre el canal KATP por una vía independiente del ATP, cerrándolo al unirse a la subunidad SUR1. En 2006 el grupo internacional de colaboración para la diabetes neonatal1 desarrolló un protocolo para la transferencia de insulina a SU en pacientes con DN por mutaciones en Kir6.2, con 2 variantes: ingresado en el hospital o de forma ambulatoria, con una duración más larga. La SU más utilizada es la glibenclamida porque se une a la subunidad SUR2 de las células musculares y por su experiencia en niños, si bien es un efecto de clase y se han utilizado otras SU con éxito (gliclazida, glimepirida, glipizida, tolbutamida). Las dosis de glibenclamida utilizadas son superiores a las empleadas en la DM2, dosis media de 0,45mg/kg/día frente a 0,25mg/kg/día respectivamente1. En nuestro caso se siguió el protocolo citado para pacientes hospitalizados, con glibenclamida inicialmente, con una dosis media de 0,53mg/kg/día. Se sustituyó por glimepirida, que se une con menor afinidad a la subunidad SUR a nivel cardiaco, para evitar los efectos cardiacos con altas dosis de glibenclamida. Hasta el momento no se han descrito efectos adversos cardiacos en los casos publicados. Los efectos adversos más frecuentes son: diarrea transitoria, dolor abdominal e hipoglucemia, que no ocasionan la interrupción de la transferencia1. Las dosis de SU se van reduciendo en los 2-3 años posteriores3.
Según el protocolo para pacientes hospitalizados la insulina basal se suspende el segundo día y se continúa con insulina rápida. En nuestro caso, al suspender la insulina basal, las glucemias en ayunas aumentaron considerablemente y obligaron a reintroducir una dosis baja de insulina basal. Por ello, en casos de una larga duración de la DN y mal control glucémico probablemente se deba suspender progresivamente la insulina basal y/o realizar la transferencia según el protocolo de forma ambulatoria, donde el proceso es más prolongado.
La transferencia de insulina a SU se consigue en el 90% de los casos, con una mejoría del control glucémico y reducción media de la HbA1c de 1,7% a los 3 meses, que no va acompañado de un aumento de las hipoglucemias graves1. Solo en un 10% no se consigue suspender la insulina. Entre los factores relacionados con el fracaso están el tipo y la severidad de la mutación, como las que causan el síndrome DEND y el DEND intermedio, la mayor edad del paciente, los años de evolución de la diabetes y el mal control glucémico, que conllevan una disminución de las células β-pancréaticas1–6. Dupont et al.7 relatan el caso de una paciente con DNP por mutación R201C en heterocigosis del gen KCNJ11 diagnosticada tardíamente, con mal control glucémico (HbA1c: 10,5%), cuya transferencia de insulina a SU con glibenclamida se realizó a los 33 años y fracasó.
El tiempo requerido para la suspensión de la insulina es variable (3-60 días), dependiendo del protocolo utilizado y del caso, si bien en la mayoría de ellos se suspende en los primeros 15 días4,6–13. En nuestro caso se suspendió la insulina tras 27 días de tratamiento, condicionado probablemente por los 21 años de evolución de la diabetes y el mal control glucémico.
Una cuestión que preocupa es cuánto tiempo durará la mejoría de control glucémico obtenido con las SU en la DNP. Iafusco et al.13 presentan una serie de 11 pacientes en los que el control glucémico se mantiene estable hasta 6,5 años y Gloyn et al.2 un caso que continúa con buen control tras 45 años de tratamiento con tolbutamida. Esto sugiere que en estos pacientes no existe un deterioro o desensibilización de la célula β-pancréatica, a diferencia de lo que ocurre en la DM2.
Debido a la importancia que representa el cambio de tratamiento de insulina a SU en cuanto al control glucémico, y la calidad de vida de los pacientes, se aconseja realizar un estudio genético a todos los pacientes que inician una diabetes antes de los 6 meses de edad y aquellos entre los 6 y 12 meses con autoinmunidad pancreática negativa, con independencia de la edad actual.
Se recomienda realizar la transferencia lo antes posible, incluso en el periodo neonatal12, y basándose en el protocolo de transferencia con el que se tiene más experiencia, el del grupo internacional de colaboración para la diabetes neonatal.
Este caso pone de manifiesto la importancia de clasificar adecuadamente el tipo de diabetes, en concreto una DNP, la mejoría importante del control glucémico tras la transferencia de insulina a SU y la permanencia del mismo después de 5 años de tratamiento. Asimismo, se demuestra la utilidad del hospital de día de endocrinología para la transferencia, evitando la estancia y los costes de una hospitalización.