Objetivos: Investigar si un aumento en la dosis génica del locus Ink4/Arf ejerce un papel protector frente al desajuste del metabolismo glucémico en ratones con inactivación parcial del gen Irs2 (Irs2+/-) ya que estudios previos muestran que un aumento en la expresión del locus Ink4/Arf en ratones silvestres (WT) protege frente a desajustes del metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina (RI) asociados a la edad.

Material y métodos: Para el estudio se utilizaron ratones WT, Irs2+/- y ratones con una copia extra del locus Ink4/Arf, Irs2+/-SuperInk4/Arf, de un año de edad. En dichos ratones se analizó la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina, la inflamación sistémica, la esteatosis hepática y la señalización de la insulina in vivo.

Resultados: Los ratones Irs2+/-SuperInk4/Arf, mostraron una mejora en la tolerancia a la glucosa y en la sensibilidad a la insulina en comparación con los ratones Irs2+/-. Por el contrario, estos últimos desarrollaron intolerancia a la glucosa y RI en comparación con ratones WT. Además, en los ratones Irs2+/- se observó un aumento en la esteatosis hepática, un fenotipo proinflamatorio en los macrófagos, un aumento en el subtipo de monocitos circulantes proinflamatorios Ly6C^hi y en el porcentaje de los linfocitos T activados CD4+ y CD8+ y en los niveles circulantes de las citoquinas proinflamatorias MCP1 y TNF-α. En los ratones Irs2+/-SuperInk4/Arf, tanto la esteatosis como los parámetros inflamatorios fueron significativamente inferiores y similares a los de los ratones WT. El análisis de la señalización de la insulina demostró una disminución en la activación de la vía IRS/AKT en los ratones Irs2+/- aunque dicha señalización fue restablecida en los ratones Irs2+/-SuperInk4/Arf los cuales mostraron niveles de activación similares a los ratones WT. El tratamiento in vivo de los ratones Irs2+/-SuperInk4/Arf con TNF-α disminuyó de manera significativa la señalización canónica de la insulina mediada por IRS/AKT y aumentó la vía de estrés SAPK/JNK-phosphoSer307IRS1 sugiriendo que los niveles de citoquinas pueden modular la homeostasis de la glucosa mediante cambios en estas vías de señalización.

Conclusiones: Estos estudios demuestran que un aumento en la expresión del locus Ink4/Arf en ratones Irs2+/- con RI restablece la homeostasis de la glucosas y disminuye la esteatosis hepática al disminuir la inflamación local y sistémica. Por lo que, estrategias farmacológicas destinadas a la expresión del locus Ink4/Arf pueden ser una opción terapéutica para disminuir la inflamación asociada a la RI y la diabetes.