CARTA CIENTÍFICA
Capacidad de detección de los métodos de detección de insulina. A propósito de un caso
Cross reactivity in insulin assays. Report of a case
Jessica Ares
, Lucía Díaz, Alicia Martín, Noelia Avello, Edelmiro Menéndez
Autor para correspondencia
Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, España
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Como antecedentes familiares destacamos que su hermana padecía diabetes mellitus tipo 1 desde 1985, con mal control metabólico crónico, y que tiene un hijo también con diabetes mellitus tipo 1 (en tratamiento con insulina glargina y lispro) desde 2008. Como antecedentes destaca un ingreso en el Servicio de Neurología en 2005 por hemihipoestesia izquierda, sin evidenciarse enfermedad (RMN y EEG normales), síndrome depresivo en tratamiento con múltiples fármacos, y varios estudios por hipotensión, atribuida a insuficiencia autónoma (habiéndose descartado insuficiencia suprarrenal) y tratamiento antidepresivo.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquel momento el paciente refería, desde hacía aproximadamente 2 años, cuadros recurrentes de sudoración, palpitaciones y sensación de hambre, que se aliviaban con la ingesta y ocurrían 2-3 veces al día, en algunas ocasiones en ayunas, pero las más sintomáticas, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posprandiales. Constató glucemias capilares coincidiendo con esos episodios de entre 40 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL, refiriendo también un episodio con pérdida de conocimiento y glucemia capilar de 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL. Se decide ingreso, por tanto, para estudio de hipoglucemias. No fue necesario realizar test de ayuno debido a que los episodios de hipoglucemia ocurrían tanto en el período pre como en el posprandial. Por tanto, se extraen muestras analíticas de insulina, proinsulina, péptido C, sulfonilureas en orina, anticuerpos antiinsulina, anticuerpos antirreceptor de insulina, y se realiza TC abdominopélvica cara a descartar un insulinoma como primera posibilidad diagnóstica. Dado que los resultados analíticos coincidentes con hipoglucemia en sangre venosa no demuestran hiperinsulinismo, tampoco sin desaparición del péptido C y que en la TC no se objetiva enfermedad, decidimos dar el alta con dieta repartida en 5 tomas, en la que deben predominar los hidratos de carbono de absorción lenta.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento ambulatorio el paciente refiere seguir con los mismos episodios de hipoglucemia (constatadas con el glucómetro de su hijo), a pesar de haber modificado la dieta como se le indicó, por lo que decidimos ingresar de nuevo al paciente para realizar nuevas pruebas diagnósticas y así comparar con las anteriores. En estas nuevas determinaciones no objetivamos tampoco hiperinsulinismo, y confirmamos negatividad de las pruebas autoinmunes. Dado que estas presentan en ocasiones falsos negativos, y teniendo en cuenta la carga familiar autoinmune, atribuimos las hipoglucemias a esta causa y comenzamos tratamiento esteroideo (prednisona 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el inicio del tratamiento siguen sin controlarse los episodios de hipoglucemia, así que, aunque la medición de insulinemia nunca fue elevada y los niveles tanto de proinsulina como de péptido C no fueron mínimos, decidimos enviar las muestras desde nuestro hospital, en el que se utilizó el inmunoanálisis electroquimioluminiscente Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span> E170 para la determinación de insulina en el analizador Cobas<span class="elsevierStyleSup">®</span> 8000 de Roche, al laboratorio Reference, donde se utiliza el inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas en el analizador Architect<span class="elsevierStyleSup">®</span> i2000 de Abbott, y se compararon los resultados tanto en hipoglucemia como en normoglucemia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span> E170, dado que solamente detecta insulina humana y no análogos, se obtienen unos valores de insulinemia mínimos. Sin embargo, al analizar las mismas muestras (en hipoglucemia) con el otro método (Architect<span class="elsevierStyleSup">®</span> i2000 de Abbott), que detecta todos los análogos (excepto glulisina a concentraciones bajas), obtenemos unos valores muy elevados, aunque sin poder distinguir el tipo concreto de análogo de insulina ni, por tanto, discernir si se trata del que usa su hijo regularmente (glargina o lispro). Presumiblemente se trata del análogo de acción rápida, dado que el perfil de hipoglucemia que reflejaría la sobredosis de insulina glargina no es el que presenta el paciente.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En normoglucemia los valores de insulina son similares en los 2 laboratorios (ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia del incremento en especificidad de los métodos inmunométricos de medición de insulina disponibles, la presencia de reactividad cruzada entre insulina humana y análogos puede hacer que los resultados difieran sustancialmente entre los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, es recomendable que cuando se sospeche la presencia de hipoglucemia facticia, si se utiliza uno de los 4 ensayos específicos para insulina humana (entre los que se encuentra el inicialmente practicado por nuestro laboratorio, Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span>, de Roche), este se emplee en paralelo a otro que presente reactividad cruzada con análogos de insulina, para así disponer de una segunda medición.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se le comunicaron los resultados analíticos tanto al paciente como a su médico psiquiatra, que convino modificar el tratamiento a este respecto. Desde entonces los episodios hipoglucémicos han desaparecido.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro ensayos (entre los que se encontraba Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span>) mostraron una elevada especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> a la insulina humana, con una pequeña o ninguna reactividad cruzada con cualquiera de los análogos estudiados.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado en 2008 se comparó la capacidad de los diferentes métodos disponibles para medir la insulinemia. Los resultados mostraron que el método existente en nuestro hospital (Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span> E170) era el único que no disponía de la capacidad de determinar la cantidad de glargina ni de lispro/aspart<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La degradación proteolítica de la insulina glargina la convierte en 2 metabolitos activos: M1 y M2, formados por la eliminación secuencial de las 2 argininas del extremo carboxi-terminal de la cadena beta y una deaminación adicional de la treonina en posición B30. Su similitud con la estructura de la insulina humana llevó a realizar ensayos para comprobar la reactividad cruzada con la misma. Esta resultó en alrededor del 100% en 5 inmunoanálisis, y al menos otros 2 mostraron valores de reactividad cruzada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5%. En general, los valores de reactividad cruzada fueron similares para los 2 metabolitos, excepto para Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span>, que presentó una reactividad cruzada para M1 de alrededor del 22%, pero ninguna para M2.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia en la reactividad cruzada entre los metabolitos de glargina (M1 y M2) usando el análisis Elecsys<span class="elsevierStyleSup">®</span> puede ser explicada por la estructura de M1, que conserva la cadena beta, manteniendo así el lugar de reconocimiento por los anticuerpos dirigidos hacia el extremo C-terminal de la cadena beta. M2 no es reconocido debido a la alteración del extremo C-terminal de la cadena beta. Esto es de una importancia primordial para discriminar glargina de sus metabolitos.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, cuando sospechamos la presencia de hipoglucemia facticia, uno de los 4 ensayos específicos para insulina humana debe ser usado en paralelo a una segunda medición que presente reactividad cruzada con análogos de insulina.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que este caso clínico representa la dificultad que entraña actualmente el diagnóstico certero de la hipoglucemia facticia, teniendo en cuenta la diversidad de métodos para la detección de insulinemia y las características propias de cada uno.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Protección de personas y animales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. 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| 2024 Enero | 89 | 5 | 94 |
| 2023 Diciembre | 89 | 7 | 96 |
| 2023 Noviembre | 100 | 28 | 128 |
| 2023 Octubre | 129 | 23 | 152 |
| 2023 Septiembre | 101 | 11 | 112 |
| 2023 Agosto | 77 | 12 | 89 |
| 2023 Julio | 107 | 14 | 121 |
| 2023 Junio | 99 | 10 | 109 |
| 2023 Mayo | 135 | 11 | 146 |
| 2023 Abril | 95 | 6 | 101 |
| 2023 Marzo | 176 | 14 | 190 |
| 2023 Febrero | 87 | 14 | 101 |
| 2023 Enero | 88 | 24 | 112 |
| 2022 Diciembre | 39 | 29 | 68 |
| 2022 Noviembre | 63 | 18 | 81 |
| 2022 Octubre | 62 | 25 | 87 |
| 2022 Septiembre | 54 | 12 | 66 |
| 2022 Agosto | 57 | 28 | 85 |
| 2022 Julio | 58 | 14 | 72 |
| 2022 Junio | 48 | 17 | 65 |
| 2022 Mayo | 44 | 14 | 58 |
| 2022 Abril | 71 | 20 | 91 |
| 2022 Marzo | 101 | 14 | 115 |
| 2022 Febrero | 65 | 5 | 70 |
| 2022 Enero | 62 | 12 | 74 |
| 2021 Diciembre | 63 | 22 | 85 |
| 2021 Noviembre | 86 | 7 | 93 |
| 2021 Octubre | 92 | 25 | 117 |
| 2021 Septiembre | 76 | 13 | 89 |
| 2021 Agosto | 81 | 11 | 92 |
| 2021 Julio | 52 | 6 | 58 |
| 2021 Junio | 65 | 20 | 85 |
| 2021 Mayo | 86 | 10 | 96 |
| 2021 Abril | 233 | 19 | 252 |
| 2021 Marzo | 103 | 46 | 149 |
| 2021 Febrero | 73 | 25 | 98 |
| 2021 Enero | 68 | 32 | 100 |
| 2020 Diciembre | 80 | 35 | 115 |
| 2020 Noviembre | 119 | 43 | 162 |
| 2020 Octubre | 84 | 29 | 113 |
| 2020 Septiembre | 80 | 25 | 105 |
| 2020 Agosto | 80 | 13 | 93 |
| 2020 Julio | 70 | 9 | 79 |
| 2020 Junio | 70 | 18 | 88 |
| 2020 Mayo | 103 | 37 | 140 |
| 2020 Abril | 107 | 22 | 129 |
| 2020 Marzo | 101 | 30 | 131 |
| 2020 Febrero | 71 | 18 | 89 |
| 2020 Enero | 54 | 12 | 66 |
| 2019 Diciembre | 65 | 23 | 88 |
| 2019 Noviembre | 84 | 20 | 104 |
| 2019 Octubre | 90 | 20 | 110 |
| 2019 Septiembre | 99 | 9 | 108 |
| 2019 Agosto | 52 | 5 | 57 |
| 2019 Julio | 75 | 12 | 87 |
| 2019 Junio | 50 | 37 | 87 |
| 2019 Mayo | 81 | 69 | 150 |
| 2019 Abril | 96 | 54 | 150 |
| 2019 Marzo | 86 | 18 | 104 |
| 2019 Febrero | 50 | 13 | 63 |
| 2019 Enero | 50 | 9 | 59 |
| 2018 Diciembre | 35 | 7 | 42 |
| 2018 Noviembre | 38 | 8 | 46 |
| 2018 Octubre | 34 | 6 | 40 |
| 2018 Septiembre | 17 | 11 | 28 |
| 2018 Agosto | 24 | 2 | 26 |
| 2018 Julio | 16 | 2 | 18 |
| 2018 Junio | 15 | 4 | 19 |
| 2018 Mayo | 32 | 5 | 37 |
| 2018 Abril | 21 | 1 | 22 |
| 2018 Marzo | 20 | 0 | 20 |
| 2018 Febrero | 17 | 2 | 19 |
| 2018 Enero | 9 | 5 | 14 |
| 2017 Diciembre | 11 | 3 | 14 |
| 2017 Noviembre | 3 | 3 | 6 |
| 2017 Octubre | 10 | 0 | 10 |
| 2017 Septiembre | 14 | 3 | 17 |
| 2017 Agosto | 10 | 3 | 13 |
| 2017 Julio | 14 | 0 | 14 |
| 2017 Junio | 20 | 7 | 27 |
| 2017 Mayo | 25 | 18 | 43 |
| 2017 Abril | 24 | 1 | 25 |
| 2017 Marzo | 44 | 38 | 82 |
| 2017 Febrero | 21 | 2 | 23 |
| 2017 Enero | 13 | 3 | 16 |
| 2016 Diciembre | 22 | 11 | 33 |
| 2016 Noviembre | 34 | 7 | 41 |
| 2016 Octubre | 37 | 12 | 49 |
| 2016 Septiembre | 23 | 8 | 31 |
| 2016 Agosto | 42 | 7 | 49 |
| 2016 Julio | 37 | 4 | 41 |
| 2016 Junio | 38 | 11 | 49 |
| 2016 Mayo | 27 | 11 | 38 |
| 2016 Abril | 18 | 6 | 24 |
| 2016 Marzo | 20 | 6 | 26 |
| 2016 Febrero | 32 | 15 | 47 |
| 2016 Enero | 20 | 12 | 32 |
| 2015 Junio | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Mayo | 3 | 2 | 5 |
| 2015 Abril | 5 | 3 | 8 |
| 2015 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Febrero | 1 | 0 | 1 |
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