En México, la microtia presenta una prevalencia de 7.37/10,000 recién nacidos, la cual es más alta que la reportada en otras poblaciones; por ejemplo, en Estados Unidos es de 2-3/10,000 recién nacidos. Se define como la malformación congénita del oído externo caracterizada por un pabellón auricular pequeño y con alteración en su forma. Se observa más frecuentemente de manera unilateral de lado derecho y en varones, y puede presentarse como defecto aislado o asociada con otras alteraciones como atresia y estenosis del conducto auditivo. Representa una de las principales causas de atención en la consulta externa del departamento de genética de instituciones de tercer nivel.
Se considera como una malformación mayor con profundas repercusiones en la función auditiva, y que requiere de una atención multidisciplinaria. En una minoría de casos ha sido posible identificar una causa puramente genética o puramente ambiental, ya que en la mayoría la presentación es multifactorial. Debido a la importancia que representa esta alteración para los diferentes servicios de salud en México, es importante que se conozcan sus bases clínicas, moleculares y hereditarias.
Mexico has a prevalence of microtia of 7.37/10,000 (newborns), 3 times higher than the prevalence reported in other populations (USA 2-3/10,000). Microtia is defined as a congenital malformation of the external ear characterized by a small auricular lobe with an abnormal shape. It is more often unilateral and on the right side. Males are more frequently affected than females. It can occur as an isolated defect or can be associated with other abnormalities such as stenosis of the external auditory canal. In three of the main pediatric hospitals in Mexico, microtia is among the most important causes of attendance in the Genetics Department. Microtia-atresia must be considered as a major malformation with important repercussions in hearing function requiring multidisciplinary medical care in order to limit the disability associated and to provide genetic counseling.
Its etiology is complex. Only in a minor number of cases it has been possible to identify a main genetic component (as in monogenic presentations) or a main environmental cause (as in fetal alcohol syndrome or pregestational diabetes). In most cases this malformation is multifactorial. Due to the relevance that the frequency of microtia atresia has in different health services in Mexico, it is important that all medical professionals are aware of its clinical, molecular and inherited characteristics.
La microtia (OMIM 600674, OMIM 251800)a se define como una malformación del oído externo caracterizada por un pabellón auricular pequeño y con alteración en su forma. Esta malformación engloba un amplio espectro clínico de anomalías auriculares que difieren en cuanto a su gravedad, desde anomalías menores hasta la completa ausencia del pabellón auricular o anotia1. Su presentación es un problema de salud pública debido a su alta prevalencia y a las secuelas psicosociales que presentan los pacientes.
2PrevalenciaEstudios poblacionales realizados en algunos países de Europa y en Estados Unidos muestran una prevalencia entre 0.83 y 4.34 por 10,000 nacimientos2–6. Otros estudios realizados en Estados Unidos han reportado consistentemente variaciones étnicas, con una mayor prevalencia entre los individuos de origen asiático japonés (3:1) de las Islas del Pacífico y en población de origen latinoamericano (7:1); en la población de los indios Navajo se ha reportado una prevalencia de 1 en 1,2007. En México, el Registro y Vigilancia Epidemiológica de Malformaciones Congénitas Externas ha reportado una prevalencia de 7.37/10,000 nacidos vivos y muertos durante el periodo 1978-2010, mientras que otros autores han reportado 1:1,500 recién nacidos vivos8,9.
En los centros hospitalarios de tercer nivel esta malformación se encuentra dentro de las primeras causas de atención en la consulta externa. Durante el periodo de 2006 a 2010 se atendieron 499 casos en el Hospital Infantil de México Federico Gómez y 318 en el Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional SXXI. Entre 2002 y 2006 se identificaron, al menos, 19 casos familiares. En el Instituto Nacional de Rehabilitación se han reportado 149 casos (Departamentos de Bioestadística y Archivo Clínico del Hospital Infantil de México Federico Gómez y Dra. María Antonieta Araujo Solís, Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional SXXI, Quinta Reunión de Investigación Pediátrica9,10). Para contextualizar estas cifras en relación con la alta frecuencia de consulta por microtia-atresia en nuestra población, pueden compararse con la frecuencia reportada en el Registro de Anormalidades Congénitas de Hungría11, el cual identificó un total de 980 casos en un periodo de 17 años (1980-1996), con una prevalencia de 0.46 por 1,000 nacimientos.
La microtia-atresia se presenta de manera más frecuente de forma unilateral (79-93%) y del lado derecho (60%). Ocurre de manera predominante en el sexo masculino y se encuentra asociada con atresia o estenosis del conducto auditivo externo (55-93%). Más del 80% de los pacientes presentan hipoacusia conductiva del lado afectado11–14.
Una gran proporción de pacientes con microtia bilateral (20-60%) presentan anomalías asociadas6. Los defectos congénitos que con mayor frecuencia se observan son alteraciones vertebrales, macrostomía, hendiduras faciales, asimetría facial, alteraciones renales, defectos cardiacos, microoftalmia, holoprosencefalia y polidactilia1,2,15,16. Muchas de estas alteraciones se observan también en el espectro facio-aurículo-vertebral. Algunos autores consideran la microtia como la expresión mínima de esta entidad8,9.
Diferentes estudios indican que la herencia mendeliana es más común en los casos sindrómicos y familiares, mientras que las causas poligénicas o multifactoriales son más probables en los casos esporádicos. Han sido descritos diferentes factores de riesgo, como el efecto de las alteraciones en los niveles de glucosa en la diabetes pregestacional mal controlada; también existe evidencia de que la exposición a ciertos medicamentos, como micofenolatoretinoides y talidomida, ocasiona microtia17–19. Debe considerarse que la acción de estos factores no es única, sino un evento multifactorial en el que el medio ambiente interactúa con el genoma.
3Clasificación clínicaEn 1926, Hermann Marx publicó el primer sistema de clasificación para las anomalías congénitas del oído externo, que es uno de los más utilizados en la actualidad20. Desde entonces, diferentes clasificaciones han sido propuestas basadas en el aspecto quirúrgico y embriológico de la lesión21. La mayoría de los clínicos utilizan el sistema de clasificación de Hunter (fig. 1), el cual se describe a continuación22.
- •
Tipo I. Pabellón auricular pequeño que conserva todos sus componentes anatómicos, pero la longitud es de 2DE por debajo de la media.
- •
Tipo II. Tejido residual de cartílago vertical con presencia de algunas estructuras del pabellón auricular y con una longitud mayor a 2DE por debajo de la media.
- •
Tipo III. Masa de tejido irregular sin parecido al pabellón auricular.
- •
Tipo IV. Ausencia del pabellón auricular.
Esta clasificación es utilizada por los diferentes especialistas relacionados con la atención de los pacientes como parte del abordaje clínico de la microtia. Cada caso es particular y tendrá sus propios requerimientos de atención dependiendo del tipo de lesión, si es uni- o bilateral o si se considera que puede ser aislada o sindrómica. A criterio médico deberán descartarse alteraciones a nivel vertebral, renal y oftalmológico, así como realizar pruebas de audición. Además, en los casos unilaterales y si se tiene un oído sano, deberán seguirse cuidadosamente las indicaciones para que este se mantenga sin daño: disminuir los riesgos de infecciones frecuentes o la exposición a ototóxicos, como algunos antibióticos, que podrían dañar la audición que se hubiese conservado, entre otros. Una vez que el paciente se encuentre en condiciones óptimas de salud y crecimiento, podría considerarse un procedimiento de cirugía que reconstruya el pabellón auricular. Pero se debe insistir, dependiendo del caso. Cuando se ha establecido también si existen antecedentes heredofamiliares, si hubo exposición a posibles teratógenos, etcétera, debe darse asesoramiento genético. Por las razones expuestas, en estos casos se requiere del trabajo coordinado de pediatras, genetistas, cirujanos plásticos, audiólogos, otorrinolaringólogos, oftalmólogos y psicólogos, entre otros especialistas.
4Bases embriológicasLa unión de la primera bolsa y hendidura faríngeas con el tejido circundante de los arcos faríngeos i y ii forma las estructuras del oído medio y externo. Los arcos faríngeos están compuestos por células mesenquimatosas de origen mesodérmico y células de la cresta neural. Las estructuras del oído interno derivan del ectodermo superficial. El conducto auditivo externo se forma por la invaginación de la primera hendidura faríngea, mientras que el ectodermo de la hendidura forma el epitelio del conducto. El pabellón auricular se forma a partir de seis montículos auriculares provenientes del tejido de los arcos faríngeos i y ii. Estos rodean la hendidura faríngea y contribuyen a componentes específicos del mismo23.
Inicialmente, estas estructuras se fusionan en la región del cuello y ascienden a la altura de los globos oculares debido al crecimiento mandibular. Su desarrollo comienza en la quinta semana de gestación y se completa a las 12 semanas. La migración de los pabellones auriculares hasta su localización normal se presenta hasta las 20 semanas. Diferentes moléculas de señalización y proteínas se encuentran involucradas en los procesos morfogenéticos y de diferenciación del pabellón auricular24.
5Asociación con entidades sindrómicasParte de la complejidad del estudio de la microtia-atresia se debe a que solo en una minoría de casos es posible identificar una causa puramente genética (en las presentaciones monogénicas) o puramente ambiental; en la mayoría de los casos se establece una etiología multifactorial. El que, en ocasiones, se asocie con entidades sindrómicas tiene importantes implicaciones en el manejo, tratamiento y asesoramiento genético de los pacientes10,25.
Entre las entidades clínicas en que más frecuentemente se puede presentar la microtia-atresia como parte del efecto pleiotrópico de los síndromes se consideran el espectro óculo-aurículo-vertebral, el síndrome de Treacher-Collins y el síndrome velocardiofacial asociado a la deleción 22q11.2, entre otros.
El espectro óculo-aurículo-vertebral (OMIM 164210)a presenta una variabilidad de expresión que comprende desde la microsomía hemifacial y el síndrome de Goldenhar hasta la secuencia facio-aurículo-vertebral. Esta alteración involucra a los derivados del primero y segundo arcos branquiales y presenta alteraciones craneofaciales, cardiacas, vertebrales y del sistema nervioso central. Presenta malformación unilateral del pabellón auricular y malformación facial del mismo lado afectado, además de quistes dermoides epibulbares. Entre los genes asociados con la presentación de este síndrome se han estudiado el gen GSC, aunque no se han encontrado mutaciones, y el gen BAPX1, el cual podría causar las malformaciones debido a las alteraciones en su regulación epigenética26. En su mayoría se trata de casos esporádicos, pero existen reportes familiares que hacen suponer, en algunos casos, el riesgo de un patrón de herencia autosómica dominante. En consecuencia, el riesgo de recurrencia sería del 50% para los hijos con un padre afectado.
El síndrome de Treacher-Collins-1 (OMIM 154500)a se caracteriza por fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, coloboma de párpado, micrognatia, microtia, hipoplasia de cigomáticos y macrostomía. Presenta un patrón de herencia autosómica dominante. Es causado principalmente por mutaciones en el gen TCOF1 en 5q32, así como en los genes POLR1D en 13q12.2 y POLR1C en 6p22.3, en el 9% de los casos27–29.
El síndrome velocardiofacial (OMIM 192430)a, asociado con la del (22q11.2), presenta más de 180 características clínicas. Esta deleción también se ha asociado con el síndrome de DiGeorge y con alteraciones cardiacas conotruncales. Si bien la deleción típica comprende más de 30 genes, el gen TBX1, en particular, ha sido identificado como importante en el desarrollo del oído30–32. Aunque la mayor parte de los casos que se presentan son de novo, debe descartarse la presencia de la deleción en los padres. Dada la pérdida de una de las regiones cromosómicas de 22q11.2, existe un riesgo de recurrencia del 50% para los descendientes de un afectado.
Los síndromes mencionados no son los únicos en los que se ha reportado microtia-atresia en un alto porcentaje de los casos. Otros ejemplos son el síndrome branquio-oto-renal y el síndrome de CHARGE. En una familia de ascendencia iraní con segregación autosómica recesiva se ha reportado microtia bilateral, alteraciones de audición y paladar hendido. Por medio del análisis de asociación de genoma completo (Genome Wide Association Study) se identificó el gen responsable en 7p14.3, donde se encuentra el grupo de genes HOXA. Estos genes codifican para factores de transcripción y se ha demostrado una mutación en el gen HOXA210.
De acuerdo con lo anterior, la etiología de la microtia-atresia ha sido relacionada con entidades con patrón de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, multifactorial, así como con alteraciones en el número de copias de posibles genes involucrados, como lo sugiere su presencia en las trisomías 13, 18 y 21, y en otras alteraciones cromosómicas desbalanceadas (por ejemplo, en las deleciones parciales de 5p, 18p, 18q y 22q11.2).
Resulta prometedora la identificación de genes relacionados con la presentación de la microtia-atresia en formas sindrómicas, ya que lleva a la consideración de que estos genes desempeñan un papel en el desarrollo normal del oído para formar una estructura tan compleja, como los pabellones auriculares, y en la preservación de la función de la audición. Las alteraciones en estos genes o en sus interacciones pueden dar lugar a la presentación de la malformación. Debido a lo anterior, es evidente que se requiere de nuevas tecnologías, como la ya mencionada Genome Wide Association Study, para identificar los genes responsables y los productos proteicos o reguladores que estos tengan en momentos específicos del desarrollo embrionario, y su interacción con el ambiente y el genoma. Por ello, es importante considerar los aspectos genéticos, donde se estudian genes específicos identificados como causantes individuales de algunos tipos de microtia-atresia, y los aspectos genómicos, donde se analiza al genoma en su conjunto para establecer las causas posibles de la microtia-atresia.
6Genómica de la microtia-atresiaComo se ha mencionado antes, la microtia/anotia se puede encontrar como una entidad aislada o asociada con síndromes. Cuando es sindrómica, generalmente es parte de un patrón específico de múltiples malformaciones congénitas, y la entidad completa se puede asociar con los siguientes factores: 1) exposición a factores teratogénicos, como embriopatía diabética, diversos agentes teratógenos, como la isotretinoína, un derivado del ácido retinoico, o la talidomida; 2) mutaciones mayores en genes únicos; por ejemplo, el síndrome de Treacher-Collins, con mutación en el gen TCOF1 (tabla 1)34–52. En este contexto, se han reportado más de 20 síndromes relacionados con la presencia de microtia53. Y finalmente, 3) el cambio en el número de copias, que puede involucrar trisomías de autosomas, aberraciones cromosómicas estructurales desbalanceadas y cambios en el número de copias (CNV, por sus siglas en inglés, copy number variation) patológicos.
Genes involucrados en el desarrollo de microtia
| Genes | Fenotipo asociado | Autores | |
|---|---|---|---|
| 1 | CHD7, SEMA3E | CHARGE | Legendre y colaboradores, 201233; Bergman y colaboradores, 201234; Lalani y colaboradores, 200435 |
| 2 | DHODH | Síndrome de Miller | Fang y colaboradores, 201236 |
| 3 | EYA1/SIX1 | Síndrome branquio-ótico. La hipometilación del promotor de EYA1 se relaciona con microtia | Lin y colaboradores, 200937 |
| 4 | EYA1/SIX5 | Síndrome branquio-oto-renal. La hipometilación del promotor de EYA1 se relaciona con microtia | Lin y colaboradores, 200937; Hoskins y colaboradores, 200738 |
| 5 | FGF3 | Sordera congénita, agenesia de oído interno. Factor de crecimiento de fibroblastos participa en la morfogénesis del epitelio del oído interno | Alsmadi y colaboradores, 200939; Ramsebner y colaboradores, 201040 |
| 6 | FGFR2,FGFR3,FGF10 | Síndrome lácrimo-aurículo-dento-digital | Rohman y colaboradores, 200641 |
| 7 | FRAS1, FREM2 | Síndrome de Fraser | Van Haelst y colaboradores, 200842 |
| 8 | GDF6 | Síndrome de Klippel-Feil | Luquetti y colaboradores, 201225 |
| 9 | GSC (gen goosecoide) | Su mutación causa alteraciones en la función de la proteína goosecoide y da lugar a la microtia | Zhang y colaboradores, 201043 |
| 10 | GLI3 | Síndrome de Pallister-Hall | Luquetti y colaboradores, 201225 |
| 11 | HMX1 | Síndrome óculo-aurículo-ventricular | Vaclavik y colaboradores, 201144 |
| 12 | HOXA1 | Síndrome Bosley-Salih-Alorainy. Gen homeobox, factor de transcripción | Tischfield y colaboradores, 200545 |
| 13 | HOXA2 | Microtia asociada con paladar hendido, se conocen casos familiares. Gen homeobox, factor de transcripción | Alasti y colaboradores, 200846 |
| 14 | HOXD | Disostosis mandíbulo-facial. Gen homeobox, factor de transcripción | Stevenson y colaboradores, 200747 |
| 15 | KMT2D (MLL2) | Síndrome de Kabuki | Bögershausen y Wollnik, 201348 |
| 16 | ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6 | Síndrome de Mier-Gorlin | De Munnik y colaboradores, 201249 |
| 17 | SALL1 | Síndrome de Townes-Brocks | Miller y colaboradores, 201250 |
| 18 | TBX1 | Gen involucrado en el desarrollo del oído medio y externo | Arnold y colaboradores, 200651 |
| 19 | TCOF1 | Síndrome de Treacher-Collins | Conte y colaboradores, 201129 |
| 20 | TFAP2A, TFAP2A | Síndrome branquio-óculo-facial | Milunsky y colaboradores, 201152 |
Cuando se trata de mutaciones de un solo gen, existe agregación familiar y se observan diversas formas de herencia mendeliana, autosómica recesiva, autosómica dominante y ligada al cromosoma X. También se debe considerar que las alteraciones en cualquiera de los genes involucrados que conducen a la generación de microtia no se limitan al cambio en la secuencia de nucleótidos; un gen sin mutaciones puede estar sujeto a cambios epigenéticos que alteren su transcripción, o bien la alteración puede encontrarse en las moléculas que regulan la expresión génica a nivel postraduccional.
En lo que se refiere a los casos de microtia/anotia aislada, solo un bajo porcentaje presenta agregación familiar (4%) y responde a un patrón de herencia monogénica. De acuerdo con lo anterior, se ha propuesto que la microtia/anotia aislada responde primordialmente a un patrón de herencia multifactorial que involucra múltiples genes de influencia menor, además de factores ambientales que alteran el umbral de la normalidad54. Un factor ambiental propuesto para el desarrollo de microtia ha sido la altitud mayor a 2,000m sobre el nivel del mar53, partiendo primordialmente de la alta prevalencia de microtia en población latinoamericana53–57, sobre todo en ciudades como Quito, La Paz y Bogotá. Sin embargo, no se ha reportado una alta prevalencia en otras ciudades altas, como el Tíbet, por lo cual es factible que la herencia ancestral amerindia pudiera también influir en la alta prevalencia de esta malformación.
6.1El desarrollo del oído externo está orquestado por múltiples genesUna gran cantidad de síndromes cursan con microtia23,53, lo que pone de manifiesto que hay muchos genes que intervienen en el desarrollo del oído externo. Hasta la fecha no se han identificado todos los genes que participan en estos síndromes; sin embargo, existe evidencia de algunos involucrados en los procesos morfogenéticos del desarrollo del oído (tabla 1).
Un grupo importante de genes con un papel primordial en el desarrollo de la oreja es el de genes homeóticos, como SIX, HOXA1, HOXA2 y HOXD, que son factores de transcripción y, por lo tanto, regulan la actividad de otros genes a lo largo del genoma10,25,58. Una de sus funciones reconocidas es establecer la identidad espacial o posicional de diversas estructuras embrionarias, sobre todo en la formación del patrón del eje anteroposterior del embrión. Estos genes son muy importantes en el desarrollo ontogénico humano ya que funcionan regulando, a su vez, un número aún no establecido de genes que son sus blancos transcripcionales. En especial, el gen HOXA2, relacionado directamente con la microtia46, es un factor de transcripción que actúa como un selector de los genes que se van a expresar en la morfogénesis de la cresta neural y del segundo arco branquial, estructuras que dan lugar a la formación del oído10,24,58,59. De hecho, Brown y colaboradores, utilizando técnicas de secuenciación del exoma, describieron una familia en la que la microtia bilateral y la pérdida auditiva segregaba con una mutación sin sentido c.703C>T, p.Q235* en HOXA260.
El número de genes implicados en el desarrollo del oído externo, y cuya disfunción podría originar microtia, se incrementa debido a que los genes HOX, a su vez, pueden estar regulados por otro tipo de componentes genómicos, como los microRNA (miRNA)b. Estos miRNA son moléculas pequeñas de ARN no codificante de cadena sencilla, de aproximadamente 22 nucleótidos, que regulan la expresión proteica por escisión del ARN mensajero (mRNA) o por represión de la traducciónb. Los miRNA son elementos esenciales durante el desarrollo embrionario, donde se expresan de manera tejido-específica regulando la diferenciación, el establecimiento de patrones y la morfogénesis. Se sabe que mutaciones en MIR96 pueden estar relacionadas con sordera no sindrómica61. Adicionalmente, el gen HOXA2 se ha propuesto como blanco de, aproximadamente, 30miRNA (mirDB); y el gen HOXA1 es blanco probado de miRNA hsa-miR-10a (TarBase)c.
Recientemente, Li y colaboradores62 encontraron una expresión diferencial de miRNA en cartílago y tejido blando del oído externo en 58 pacientes pediátricos con microtia, en comparación con el tejido del oído externo de individuos control: se encontraron sobreexpresados 6miRNA (miR-486-5p, miR-451, miR-140-3p, miR-16, miR-185 y miR-126) y subexpresados 5miRNA (miR-708, miR-1308, miR-200c, miR-203 y miR-205) en los pacientes con microtia. Al estudiar los genes blanco de estos miRNA, se encontró subexpresado el gen blanco de miR-200cTRPS1 (zinc finger transcription factor Trps1). Ya que miR-200c se encuentra subexpresado, se interpreta que el blanco directo de este miRNA es un represor de TRPS1, que a su vez es un gen regulador transcripcional con unión específica a la secuencia GATA. Cuando TRPS1 actúa, reprime la transcripción de genes que se han implicado en múltiples funciones y en la proliferación de condrocitos —células importantes en el desarrollo del oído externo—, ya que el desarrollo anormal del cartílago es una característica central en la microtia. Otros genes blanco de miR-200c son OSR1 (Odd-skipped related 1), gen relacionado con el desarrollo del mesodermo intermedio y arcos branquiales durante la embriogénesis, y GLI3, asociado con el síndrome de Pallister-Hall que cursa con microtia25,62. Lo anterior, aunque ha sido estudiado en una cohorte de pacientes pediátricos nacidos vivos, evidencia que la participación de miRNA en la formación del oído externo es importante, y que su alteración podría generar microtia. Una observación importante es que los miRNA también están sujetos a la variación en el número de copias, agregando complejidad a la genómica que subyace a la aparición de microtiab.
6.2La microtia se asocia a genomas desbalanceados por cambios en el número de copiasEl desbalance genómico puede involucrar desde aneuploidías, que implican un cambio en el número de cromosomas, hasta variaciones en el número de copias de regiones submicroscópicas del genoma. Esto se conoce como polimorfismos en el número de copias (CNV), y se puede definir como un segmento de ADN de ≥1kb que está presente en un número variable de copias en comparación con un genoma de referencia. Un CNV puede ser simple en su estructura, como una duplicación en tándem, o puede implicar ganancias o pérdidas complejas de secuencias homólogas encontradas en múltiples sitios en el genoma. Los CNV pueden influir la expresión génica por interrumpir genes o alterar la dosis génica. Algunos ejemplos son los síndromes de microdeleción o microduplicación, pero también se pueden encontrar asociados con características o enfermedades complejas63.
En los pacientes con microtia, además de los genes mayores y sus reguladores, los casos sindrómicos se asocian frecuentemente con alteraciones de número de copias, como duplicaciones o deleciones, que se han encontrado en prácticamente cada uno de los cromosomas humanos (tabla 2)64–71. Esto sugiere que el defecto básico se encuentra en una vía de la organogénesis.
Alteraciones cromosómicas y CNV asociados con microtia
| Cariotipo | Fenotipo asociado | Autores | |
|---|---|---|---|
| Ganancia de material genético | |||
| 1 | Trisomía 13 completa o en mosaico | El 83.3% de los casos presenta microtia | Griffith y colaboradores, 200964 |
| 2 | Trisomía 18 completa o en mosaico | En el 10% de las microtias unilaterales se detectó trisomía 18. El 25% de los mosaicos con trisomía 18 y línea celular normal presentaron microtia y alteraciones del oído externo | Giannatou y colaboradores, 200965 |
| 3 | Tetrasomía 22q22.1 | Compatible con el síndrome de cat eye; el 83.3% de los casos presentan alteraciones del oído externo, como fosetas y apéndices preauriculares, coloboma del iris y atresia anal. El cariotipo más frecuente es 47,XX,invdup(22)(pter→q11.2::q11.2→pter) | Machado-Rosa y colaboradores, 201066 |
| 4 | CNV 4p16 | Microtia de herencia autosómica dominante asociada con ducto nasolacrimal imperforado y coloboma del ojo | Balikova y colaboradores, 200867 |
| Pérdida de material genético | |||
| 5 | Del 6(q13-q15) | En 5/7 casos reportados se han presentado múltiples dismorfias. Entre las más comunes están las alteraciones del oído externo, como orejas de implantación baja y microtia | Yu y colaboradores, 200568 |
| 6 | Del (12p13.33) | Microtia izquierda, espectro óculo-aurículo-vertebral y diversas malformaciones. En el segmento perdido se localiza el gen WNT5B | Rooryck y colaboradores, 200969 |
| 7 | Del (22q11.2) | Síndrome de del (22q11), síndrome de DiGeorge/velocardiofacial, espectro óculo-aurículo-vertebral. En el segmento perdido se localiza el gen TBX1 | Digilio y colaboradores, 200970 |
| 8 | mos46,X,der(Y)t(Y;1)(q12;q21)/46,XY | Los pacientes que se han reportado con este mosaico presentan múltiples malformaciones, incluyendo microtia, o alteraciones en la posición o forma del oído externo | Li, 201071 |
La microtia ha sido parte del cuadro clínico en las más frecuentes aneuploidías, como la trisomía 13 y 1825. Cuando se han estudiado citogenéticamente series de pacientes con microtia/anotia, se ha encontrado un porcentaje variable de alteraciones. Por ejemplo, en 172 casos de microtia/anotia, Mastroiacovo y colaboradores encontraron 10 de tipo sindrómico, de los cuales dos casos presentaban trisomía 13 y cuatro casos, trisomía 1816,64. De la misma manera, Forrester y Merz encontraron cuatro casos con trisomía 18 en 41 pacientes con microtia4. En los casos de mosaicos de trisomías 13 y 18 con células normales, también se ha encontrado microtia en un alto porcentaje de pacientes65,66.
En desbalances parciales (no de cromosomas completos), la microtia/anotia se ha reportado de manera repetida en varias alteraciones desbalanceadas. Ejemplos de esto son el síndrome de ojo de gato (cat eye)66, que es causado por una tetrasomía parcial del cromosoma 22 con el cariotipo recurrente 47,XX,+inv dup(22)(pter→q11.2::q11.2→pter), y en diversas deleciones parciales de los cromosomas 6, 12 y 22. Lo anterior muestra que la haploinsuficiencia de genes localizados en las regiones involucradas se relaciona con la generación de microtia. Sin embargo, la presencia de un número mayor de copias de algunas regiones génicas también pueden dar lugar a microtia, como se ha observado en las trisomías 13 y 18, pero también por la presencia de CNV que consiste en cinco copias de un amplicón de 750kb localizado en el brazo corto del cromosoma 4, el cual segrega con la microtia y otras malformaciones con modo de herencia autosómica dominante67.
En resumen, la información sobre la asociación de la microtia con mutaciones o alteraciones en la dosis de genes mayores y menores y sus reguladores, como los miRNA, revela que existe una gran cantidad de loci que se requieren en la formación normal del oído externo. Por ello, se puede considerar que su desarrollo es el resultado de una actividad genómica concertada en cantidad, tiempo y espacio, de varios genes y factores ambientales que deben actuar armónicamente para que se desarrolle un órgano normal. Alguna falla, en la parte genómica, ambiental o sus interacciones, puede generar microtia.
Como se ha expuesto, la microtia-atresia es una malformación de gran trascendencia para los diferentes servicios de salud en México debido, entre otros aspectos, a las diversas áreas y especialistas involucrados, que incluyen, pero no se limitan, a pediatras, cirujanos plásticos, audiólogos y foniatras, otorrinolaringólogos y médicos genetistas. Es importante que los profesionales relacionados con estos pacientes conozcan las bases clínicas, moleculares y hereditarias de la enfermedad. Si bien existe un interés creciente con relación a esta enfermedad, aún quedan importantes cuestiones por elucidar en relación con los aspectos genéticos, genómicos y proteómicos en esta malformación de alta prevalencia en México.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.