El cáncer de recto representa aproximadamente el 35% del total de los cánceres colorrectales. En los pacientes con cáncer de recto localizado, el tratamiento neoadyuvante (previo a cirugía) con radioterapia corta (5×5) o quimio-radioterapia (CHT-RDT) con fluoro-pirimidinas se consideran tratamientos estándar1,2. Estas 2 opciones de tratamiento cuando se acompañan de resección completa de mesorrecto, disminuyen significativamente la tasa de recidiva local, que se sitúa por debajo del 5%. Las 2 estrategias se han comparado recientemente y han demostrado una eficacia similar en cuanto a control local y sistémico de la enfermedad3. A pesar de ello el 30% de los pacientes operados recae de su enfermedad fundamentalmente a distancia. Distintos grupos, incluido el nuestro, han asociado la respuesta patológica post-CHT-RDT con el riesgo de recidiva a 3 y 5 años4,5.
Con el objetivo de disminuir el riesgo de progresión a distancia, múltiples estudios han evaluado el beneficio de la quimioterapia adyuvante tras CHT-RDT. Excepto en el estudio fase II aleatorizado ADORE6, en el resto de estudios el beneficio de la quimioterapia adyuvante en supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 3 años (con oxaliplatino-fluoro-pirimidinas frente a fluoro-pirimidinas7,8, oxaliplatino-fluoro-pirimidinas frente a placebo9 o de fluoro-pirimidinas frente a placebo10,11 es inferior al 5%. Recientemente Carvalho y Glynne-Jones, han sugerido que para demostrar diferencias estadísticamente significativas entre las 2 estrategias (control frente a oxaliplatino-fluoro-pirimidinas) con una diferencia esperada del 5% y un poder del 80%, se requerirían más de 2.000 pacientes12. Con la evidencia actual los autores concluyen que la quimioterapia adyuvante no puede ser considerada tratamiento estándar tras CHT-RDT neoadyuvante.
La quimioterapia neoadyuvante a CHT-RDT ha demostrado una mejor tolerancia y complianza que la quimioterapia adyuvante tras CHT-RDT, con una eficacia similar13, por lo que se ha planteado como una nueva opción terapéutica en cáncer de recto. A pesar del uso de quimioterapia neoadyuvante con oxaliplatino y fluoro-pirimidinas seguido de CHT-RDT±cetuximab o FOLFOX±aflibercept seguido de CHT-RDT, el porcentaje de pacientes con respuesta completa patológica (ypT0N0) se sitúa entre el 10-25%14,15 y en SLE a 3 años entre el 65-75%, lo que sugiere que los pacientes resistentes a CHT-RDT podrían ser resistentes también a la quimioterapia de inducción±terapias dirigidas. Recientemente se ha publicado un estudio del Grupo Polaco que comparó RDT corta seguido de FOLFOX (3 ciclos) seguido de cirugía frente a CHT-RDT seguido de cirugía, en pacientes con tumores de recto de alto riesgo. No se encontraron diferencias en SLE a 3 años (53 vs. 52%)16. El estudio RAPIDO que compara RDT corta seguido de CAPOX (6 ciclos) frente a CHT-RDT con capecitabina contestará definitivamente si la quimioterapia de inducción es superior a la CHT-RDT. Este estudio ha finalizado la inclusión con más de 800 pacientes y tiene una potencia suficiente para demostrar un beneficio superior al 10% en SLE a 3 años de la estrategia con RDT corta seguido de CAPOX frente a la convencional de CHT-RDT17.
En la mayoría de los estudios mencionados previamente, no se utilizó la resonancia magnética (RM) en la estadificación de los pacientes. La RM permite estadificar de forma óptima el cáncer de recto y predecir el riesgo de recidiva a distancia con la invasión vascular extramural (IVEM) y de recidiva local (fascia mesorectal en recto medio y superior e invasión de esfínteres en tumores de tercio inferior)18. Además es una técnica útil para identificar pacientes de tercio medio o superior sin invasión de fascia mesorectal, candidatos a ensayos clínicos con tratamiento sistémico sin radioterapia. La RM con difusión postratamiento neoadyuvante, por último permite también seleccionar los pacientes con tumores de recto de tercio inferior con respuesta radiológica óptima, subsidiarios de la estrategia de «Watch and Wait»19.
La caracterización del componente inmunológico del microambiente ha permitido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En este sentido, son especialmente relevantes los inhibidores checkpoints de PD-1/PD-L1. Los tumores con pérdida de expresión de proteínas del sistema «mismatch repair» (MSI) muestran niveles elevados de infiltración linfocitaria20, y presentan una elevada respuesta terapéutica a inhibidores de PD-1/PD-L121. Sin embargo, los tumores con MSI solo representan un 5-15% de la totalidad del cáncer colorrectal. En recto se ha propuesto recientemente un Immunoscore, en el que la alta densidad de CD3 y CD8, se correlaciona con una mejor evolución clínica22. Resultados preliminares de nuestro grupo muestran, sin embargo, la presencia de 3 clusters en cáncer de colon metastásico, a partir del análisis de firmas de expresión inmunogénica mediante la tecnología de NanoString.
Tras 20 años de estudios con quimioterapia adyuvante y neoadyuvante (incluyendo terapias dirigidas) en cáncer de recto, el avance en SLE y la supervivencia global, ha sido en el mejor de los casos, muy modesto. Aunque los resultados del estudio RAPIDO aún no se han publicado, parece difícil que este estudio demuestre un beneficio de la neoadyuvancia frente al tratamiento convencional de quimio-radioterapia superior al 10%. En la era actual en la que disponemos de RM y potenciales firmas inmunes, el diseño de estudios adaptativos en neoadyuvancia, permitiría seleccionar los pacientes más favorables a combinaciones de inmunoterapia frente a tratamiento estándar. Esta estrategia supondría un cambio radical pero necesario en el diseño de los estudios de recto en neoadyuvancia, y permitiría sustituir el tratamiento actual de «quimioterapia-radioterapia para todos» por «combinaciones de inmunoterapia personalizadas».
FinanciaciónJoan Maurel: Instituto de Salud Carlos III (PI13/01728).
Jordi Camps: Instituto de Salud Carlos III cofinanciado por el European Regional Development Fund (ERDF) (CP13/00160 y PI14/00783); Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, Generalitat de Catalunya (2017 SGR 1035).
