Describir las principales características clínicas, anatomopatológicas, terapéuticas y evolutivas de una serie amplia de tumores estromales gastrointestinales (GIST).
MétodosEstudio observacional de una serie de 66 casos de GIST tratados en nuestro hospital de 2002 a 2015. Seleccionamos variables relacionadas con los antecedentes personales, las manifestaciones clínicas, el tratamiento médico y quirúrgico, la anatomía patológica y la morbimortalidad. Añadimos una revisión de la literatura para correlacionarla con nuestros resultados.
ResultadosLa localización más frecuente fue el estómago (65,2%), en el que destacó como región predominante el fondo. La manifestación clínica más habitual fue la hemorragia digestiva (45,5%), seguida del hallazgo casual tras la realización de alguna prueba de imagen o procedimiento invasivo (33,3%). Recibieron cirugía 58 pacientes (90,6%), el 15,5% de carácter urgente. El 69% de los GIST tenían un tamaño entre 2 y 10cm. La mortalidad al año debida al tumor fue de un 7,9% (5 casos), todos ellos relacionados con extensión local o a distancia, o complicación quirúrgica.
ConclusionesLa variabilidad clínica de los GIST es muy amplia. El tratamiento de primera elección es la cirugía, que es factible en la mayoría de los casos y debe ser lo más conservadora posible. El pronóstico es variable, dependiendo del tamaño y del índice de proliferación, por lo que debe realizarse un seguimiento estrecho. No existe un marcador tumoral claramente asociado a un peor pronóstico, por lo que se necesitan nuevos estudios de biología molecular con el objetivo de encontrar dianas terapéuticas.
This study was aimed to assess the main clinical, pathological and therapeutic characteristics of a cohort of gastrointestinal stromal tumors (GIST).
MethodsObservational study including 66 patients diagnosed with GIST admitted to our hospital between 2002 and 2015. Parameters related to medical history, clinical manifestations, medical and surgical treatment, histopathology, and morbi-mortality were studied. A review of the literature was included to correlate with the results.
ResultsThe most frequent location of GIST in our patients was the stomach (65.2%), in which the gastric fondo was the predominant region. The most common clinical manifestation was gastrointestinal hemorrhage (45.5%), followed by incidental finding after imaging or invasive procedures (33.3%). 58 patients underwent surgery (90.6%), 15.5% were urgent. A total of 69% of the GISTs had a size between 2 and 10cm. The one-year mortality was 7.9%, all cases related to local or remote extension, or surgical complications.
ConclusionThere is a large clinical variability among GIST cases. The first choice of treatment is surgery, which is feasible in most cases and should be as conservative as possible. The prognosis varies depending on the size and proliferation index, thus close follow-up should be performed. No tumor marker is clearly associated with a poor prognosis. New molecular biology studies are needed in order to find therapeutic targets.
Los tumores estromales gastrointestinales o GIST son neoplasias relativamente raras que representan tan solo el 1-3% de las neoplasias malignas de estómago y el 15-20% de las del intestino delgado1–3. Su incidencia es de 0,72-0,85 casos por cada 100.000 habitantes2. Su origen reside en las células intersticiales de Cajal, cuya mutación en el gen kit (receptor factor de crecimiento tirosincinasa) parece ser la principal responsable del crecimiento de estos tumores3. Presentan un amplio rango de comportamiento4, que varía desde los GIST de pequeño tamaño descubiertos de forma casual5, hasta aquellos que de gran tamaño6, con gran agresividad y capacidad de diseminación. El tratamiento clásico del GIST es la exéresis quirúrgica del tumor.
El objetivo de este estudio es describir y aportar la experiencia de un hospital de área sobre las características epidemiológicas, clínicas, anatomopatológicas y en lo referente al tratamiento de una serie de 66 GIST diagnosticados en los últimos 13 años, junto con una breve revisión actual sobre el tema.
MétodosEstudio observacional sobre los casos de GIST tratados en nuestro hospital desde 2002 hasta 2015. En la obtención de los casos se ha realizado una doble búsqueda retrospectiva: una primera en el archivo general de nuestro hospital, según el diagnóstico clínico «sospecha de GIST», y luego una segunda a partir de la base de datos del Servicio de Anatomía Patológica de todos los tumores gastrointestinales submucosos desde el año 2002 hasta el 2015. Se han seleccionado todos aquellos casos que cuentan con histología (obtenida por punción o biopsia del tumor o de la pieza quirúrgica) informada como GIST, con el marcador CD117 positivo (c-kit). Se han excluido todas aquellas neoplasias submucosas diagnosticadas como leiomiosarcoma, hamartoma, páncreas ectópico, con negatividad para el c-kit (en nuestro centro no se realizan análisis de mutaciones del PDFGRA ni se identifican los «wild-type», por lo que no han podido ser identificados ni incluidos en el estudio). Se ha realizado seguimiento de un año de todos los casos seleccionados.
Las siguientes variables fueron analizadas: edad, sexo, manifestaciones clínicas, localización del tumor, necesidad e indicación quirúrgica (programada o urgente), técnica quirúrgica empleada, complicaciones posquirúrgicas, tamaño del tumor, marcadores anatomopatológicos (histología fusiforme o epitelioide, mitosis por 50 campos de gran aumento, presencia de necrosis, CD34, actina, desmina, proteína S100 y Ki67 superior al 10%), grado en la clasificación de Miettinen y Lasota7,8, necesidad de tratamiento adyuvante con imatinib o sinutinib, presencia de metástasis, recidiva tumoral y mortalidad al año. Los datos no encontrados o ausentes han sido marcados en blanco e incluidos dentro del análisis.
La base de datos y su análisis descriptivo se ha realizado con el paquete estadístico IBM SPSS© versión 20. Para la redacción de este artículo, se ha seguido la estructura y los checklist propuestos por la declaración STROBE9.
ResultadosCon la búsqueda realizada en función del diagnóstico clínico de «sospecha de GIST», se han encontrado 72 pacientes desde el año 2002 hasta el año 2015. Se han excluido 6 casos tras la segunda revisión en la base de datos de Anatomía Patológica, por ser tumores CD117 negativos (hamartomas, pseudotumor inflamatorio, lipoma submucoso), por lo que la serie definitiva cuenta con 66 pacientes.
En los 66 casos, no existe una predominancia clara de un sexo respecto a otro: la frecuencia es ligeramente superior en los varones (59 vs. 41%). La manifestación clínica más frecuente fue la hemorragia digestiva (45,5%), seguida del hallazgo casual tras la realización de alguna prueba de imagen o procedimiento invasivo (22 casos; 33,3%). Dolor abdominal, náuseas y vómitos y palpación de masa abdominal completan el espectro clínico de presentación (tabla 1).
Características de los pacientes y manifestaciones clínicas de los GIST de nuestro hospital
| Frecuencia | Porcentaje | |
|---|---|---|
| Sexo | ||
| Hombre | 39 | 59,1 |
| Mujer | 27 | 40,9 |
| Edad | 66,23 (±13,65) | |
| Manifestaciones clínicas | ||
| Hallazgo casual | 22 | 33,3 |
| Masa abdominal | 3 | 4,5 |
| Hemorragia digestiva | 30 | 45,5 |
| Náuseas y vómitos | 4 | 6,1 |
| Dolor abdominal | 13 | 19,7 |
La localización de los tumores está resumida en la tabla 2. Aproximadamente ⅔ de los tumores se ubicaron en el estómago, en donde destacó como región predominante el fundus (25% de los GIST gástricos). Del tercio restante, todos ellos se localizaron en alguna región del intestino delgado, con el yeyuno como el sitio predominante (65% de los GIST intestinales).
Localización de los GIST de la serie descrita
| Frecuencia | Porcentaje | |
|---|---|---|
| Localización gástrica | ||
| Cardias | 2 | 4,7 |
| Fundus | 11 | 25,6 |
| Cara anterior | 8 | 18,6 |
| Cara posterior | 7 | 16,3 |
| Curvatura menor | 8 | 18,6 |
| Curvatura mayor | 3 | 7,0 |
| Antro | 4 | 9,3 |
| Total gástrico | 43 | 65,15 (del total) |
| Localización intestinal | ||
| Duodeno | 3 | 13,0 |
| Yeyuno | 15 | 65,2 |
| Íleon | 5 | 21,7 |
| Total intestinal | 23 | 34,85 (del total) |
En cuanto al tratamiento realizado (tabla 3), la gran mayoría recibieron cirugía (90,6%), y dentro de ellos, 9 casos (15,5%) requirieron actuación urgente, 4 de los cuales (6,1%) fueron hallazgos casuales dentro de una cirugía de urgencia por otro motivo (colecistitis, obstrucción intestinal adherencial). Los 5 pacientes (7,6%) realmente complicados lo fueron por hemorragia digestiva masiva (2 casos; 3,0%), perforación gástrica tumoral (2 casos; 3,0%) y obstrucción intestinal (un caso; 1,5%).
Tratamiento quirúrgico y complicaciones posquirúrgicas de los GIST de nuestra serie
| Frecuencia | Porcentaje | |
|---|---|---|
| Cirugía | 58 | 90,6 |
| Régimen | ||
| Programado | 49 | 84,5 |
| Urgente | 9a | 15,5 |
| Laparoscopia | 6 | 10,3 |
| Conversión a abierta | 1 | 16,6 |
| Técnica quirúrgica | ||
| Gastrectomía atípica | 32 | 55,2 |
| Gastrectomía total | 5 | 8,6 |
| Resección segmentaria de intestino delgado | 15 | 25,9 |
| Resección local de intestino delgado | 6 | 10,3 |
| Complicaciones | ||
| Dehiscencia | 1 | 1,7 |
| Hemorragia | 5 | 8,6 |
| Estenosis | 1 | 1,7 |
| Fístula gastrocutánea | 2 | 3,4 |
| Fístula bilioduodenal | 1 | 1,7 |
La cirugía abierta fue la técnica más empleada, reservamos la laparoscopia para 6 casos seleccionados (10,3% de los pacientes operados) y uno de ellos requirió conversión a laparotomía (16,6% de las cirugías laparoscópicas). La técnica quirúrgica habitual fue la gastrectomía atípica en el caso de los GIST gástricos y la resección segmentaria de intestino delgado en más de ⅔ de los casos de GIST intestinales. De los casos operados, 10 (17,2%) presentaron complicaciones mayores. La mitad fueron hemorragias digestivas de origen en la anastomosis (un caso requirió reintervención quirúrgica) y se produjeron 3 fístulas (2 gastrocutáneas y una bilioduodenal, todas con resolución espontánea).
Las características anatomopatológicas están resumidas en la tabla 4. El 69% de los GIST tenían un tamaño de entre 2 y 10cm, la histología predominante fue la fusiforme (75% fusiformes aislados, 18,5% con rasgos fisiológicos mixtos de epitelioide y fusiforme) y la clasificación Miettinen y Lasota7 modificada en 2006, que analiza el tamaño y la presencia de mitosis, fue mayoritariamente de estadios 2 y 3 (entre 5 y 25% de enfermedad avanzada tras seguimiento de 5 años). Ninguno de los marcadores analizados (CD34+, actina, desmina, proteína S100) fue predominante en GIST con Miettinen y Lasota elevado.
Características anatomopatológicas de la serie de GIST
| Frecuencia | Porcentaje | |
|---|---|---|
| Tamaño | ||
| <2 | 8 | 12,3 |
| 2-5 | 22 | 33,8 |
| 5-10 | 23 | 35,4 |
| >10 | 12 | 18,5 |
| Histología | ||
| Fusiforme | 49 | 75,4 |
| Epitelioide | 4 | 6,2 |
| Ambos | 12 | 18,5 |
| Mitosis 50 camp | ||
| ≤5 | 44 | 74,6 |
| >5 | 15 | 25,4 |
| Necrosis | 17 | 27,9 |
| CD34+ | 52 | 88,1 |
| Actina+ | 12 | 21,1 |
| Desmina+ | 3 | 8,6 |
| Proteína S100 | 15 | 27,8 |
| Ki67 | ||
| ≤10 | 34 | 82,9 |
| >10 | 7 | 17,1 |
| Miettinen y Lasota | ||
| 1 | 6 | 8,7 |
| 2 | 19 | 27,5 |
| 3a | 16 | 23,2 |
| 3b | 4 | 5,8 |
| 4 | 0 | 0 |
| 5 | 3 | 4,3 |
| 6a | 5 | 7,2 |
| 6b | 6 | 8,7 |
En cuanto a la evolución y a la mortalidad de estos pacientes (tabla 5), 4 casos (6,8% de los pacientes) tuvieron una recidiva local y 11 casos (17%) una metástasis a distancia, con el hígado y el peritoneo como las localizaciones más frecuentes. Un total de 14 pacientes (21,2%) necesitaron tratamiento adyuvante con inhibidores de la tirosin-quinasa, de los cuales 10 (16,1%) solo requirieron imatinib y 4 (6,5%) precisaron tratamiento complementario con sunitinib por refractariedad al tratamiento con imatinib. La mortalidad al año debida al tumor fue de un 7,9% (5 casos), todos ellos relacionados con extensión local o a distancia, o complicación a nivel local.
DiscusiónEn este trabajo se muestran datos descriptivos de una serie amplia de GIST en un hospital de área, que concuerdan en gran parte con los encontrados en los últimos estudios globales. La incidencia de los GIST oscila entre los 0,5 y los 2 casos por 100.000 habitantes y año en las diferentes series2,10. En la población cubierta por nuestro hospital (alrededor de 260.000 habitantes), sin embargo, destaca una incidencia mayor, que oscila entre 2 y 5 casos por cada 100.000 habitantes y año11. La edad media de los pacientes oscila entre los 60 y 70 años, sin una clara predominancia en el género de estos pacientes en las diferentes series2,10,12,13, aunque se observa una frecuencia ligeramente superior en los varones. Todos estos datos coinciden con lo hallado en nuestro trabajo.
En nuestra serie, la localización predominante de los GIST es el estómago, lo que se correlaciona con los datos aportados por estudios recientes, en los que la ubicación gástrica se estima entre el 55 y el 65%. La segunda localización más frecuente es el intestino delgado, preferentemente el yeyuno (25-30%); el 5-10% restante se da en localizaciones atípicas, como el colon (5-6%) y el esófago (0,7-1%)2,10,12.
En cuanto a la presentación clínica, un grupo importante de casos no se manifiestan de forma evidente, y su diagnóstico es un hallazgo casual en una prueba de imagen o intraoperatoriamente. En un trabajo que aglutina 15 estudios y más de 2.400 pacientes sobre las manifestaciones clínicas de los GIST13, un 18,7% se hallaron de forma casual. En nuestro estudio el porcentaje es aún mayor, ya que un 33% fueron hallazgos incidentales, 4 de ellos intraoperatorios. Entre los casos con manifestaciones clínicas evidentes, el hallazgo más frecuente es la hemorragia digestiva (30-40%), bien como hematemesis o melenas, bien como anemización sin signos evidentes de sangrado activo. Otros hallazgos también habituales son el dolor abdominal inespecífico o la masa palpable10,13,14.
En lo referente al tratamiento, en nuestra serie se realizó resección laparoscópica en 7 pacientes, uno de los cuales precisó conversión a cirugía abierta por necesidades técnicas. Según un estudio observacional de 156 pacientes y un metaanálisis que aglutina 1.060 casos de GIST, la cirugía laparoscópica ofrece un menor sangrado, menor tiempo hasta el inicio de la tolerancia oral y menor estancia hospitalaria, sin diferencias en tiempo quirúrgico, en las complicaciones postoperatorias ni en la mortalidad15–17. Ello indica que la resección laparoscópica de los GIST gástricos podría considerarse el procedimiento estándar en los GIST gástricos de pequeño y mediano tamaño18.
Por otra parte, en los tumores avanzados (tamaño mayor de 10cm, Miettinen y Lasota mayor de 4), se debe plantear el uso de un inhibidor de la tirosin-quinasa, bien sea neoadyuvante a la cirugía, bien tras su realización12. El fármaco de primera línea es el imatinib y, cuando provoca poca respuesta, el fármaco de segunda línea es el sunitinib19. En nuestro estudio, 4 pacientes (6,5%) han requerido el uso de este fármaco, con fallecimiento de 2 de ellos debido al tumor, lo que indica que el fármaco tiene una eficacia limitada y deben ser estudiadas otras vías terapéuticas. La administración de imatinib a alta dosis (800mg) es otra alternativa, pero su evidencia es menor. Así mismo, se postula el regorafenib como un prometedor fármaco de tercera generación que todavía requiere ser estudiado20,21.
La anatomía patológica de los GIST es compleja y su importancia se debe a la relación con el pronóstico del paciente. La mutación del c-kit (CD 117) es la mutación prínceps de estos tumores y la que hasta hace no mucho tiempo era indispensable para poder diagnosticar un GIST. Dentro del gen, la mutación más frecuente es la del exón 11, presente hasta en un 50% de los casos en algunas series12. Otro subtipo tumoral son los que presentan mutaciones en el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA)22. Sin embargo, en los últimos años, se ha descubierto un pequeño porcentaje de casos (inferior al 10%) que no presentan mutaciones ni en el c-kit ni en el PDGFRA. Esta nueva clase de GIST se ha denominado «wild-type» o «tipo salvaje»23. Suelen darse en personas más jóvenes y, hasta en un 15% de las ocasiones, puede relacionarse con la tríada de Carney (GIST, paraganglioma y condroma pulmonar), el síndrome de Carney-Stratakis (GIST y paraganglioma), la neurofibromatosis de tipo 1, y mutaciones en el BRAF. Los tumores GIST «wild type» son insensibles al tratamiento con imatinib, por lo que es necesario el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a los marcadores específicos23. Dado que en nuestro medio la detección de los marcadores del «wild-type» no está disponible, no presentamos ningún caso de este subtipo, aunque probablemente habrá más de un caso catalogado como otro tipo de tumor mesenquimal.
Existen varios marcadores tumorales que parecen relacionarse con una mayor agresividad tumoral. En nuestro trabajo, 6 pacientes tenían un índice Ki-67 superior al 10%: 3 de ellos presentaron recidivas y uno de ellos falleció debido al tumor. Ello indica que este marcador puede ser un buen candidato para indentificar la proliferación celular del tumor, pero se necesitan estudios prospectivos con mayor número de pacientes que lo prueben24. Otro posible marcador es el gen DOG 1, que se expresa hasta en un 50% más en los GIST avanzados o metastásicos, y también parece un factor predictivo de peor pronóstico en aquellos tumores c-kit negativos («wild-type»).
Además de los GIST con alto potencial de malignidad, hay que contemplar aquellos tumores que por su pequeño tamaño tienen una mínima posibilidad de invasión local y a distancia. Se consideran «micro-GIST» a los tumores menores de 1cm, aunque los tumores menores de 2cm podrían tener también muy poca capacidad de diseminación25. En nuestra serie, se han detectado 8 micro-GIST, un 12,3% de la serie. Todos ellos fueron resecados, aunque existe controversia sobre si se deben extirpar estos GIST y, de hacerlo, si una resección endoscópica mínimamente invasiva sería suficiente26.
El pronóstico de los GIST es, en general, mejor que el de otras neoplasias del aparato digestivo y supera ampliamente la supervivencia del adenocarcinoma gástrico. La supervivencia específica del tumor a los 5 años oscila en torno al 70-80%, mientras que la supervivencia global a los 5 años de estos pacientes es ligeramente inferior, entre el 65 y el 70%2. Nuestro estudio únicamente ha estudiado la mortalidad global al año debido a que los últimos casos recogidos son recientes (años 2014 y 2015). Dicha mortalidad fue del 7,9%, cifra similar a las mencionadas. En cuanto al grado de diseminación, en nuestra serie existen 11 casos con metástasis a distancia, con mortalidad al año en 2 de ellos (18,2%), más del doble que la mortalidad global de los GIST. En otras series que estudian la mortalidad más a largo plazo, a los tumores con metástasis a distancia se les atribuye una mortalidad a los 5 años de entre el 34 y el 60%2,25.
Los factores de riesgo asociados con una peor supervivencia global coinciden en la mayoría de los estudios: edad avanzada, sexo masculino, raza negra, tamaño tumoral, localización intestinal, positividad del p53, alto índice mitótico y metástasis a distancia. Estos 2últimos son los que más riesgo independiente producen. No se han encontrado datos claros de que alguno de los marcadores tumorales estudiados en los GIST (CD34, actina, desmina, proteína S100, vimentina) esté relacionado con el pronóstico, y en eso también coincide nuestro estudio2,13,14.
En conclusión, los GIST son tumores «jóvenes», descritos hace relativamente pocos años, y aunque se consideren poco prevalentes en la población, su incidencia no es despreciable, por lo que siempre deben incluirse en el diagnóstico diferencial de las masas gástricas o intestinales submucosas. El tratamiento quirúrgico es primordial en todos los casos y debe ser por vía laparoscópica y lo más conservador posible en aquellos tumores bien localizados sin rasgos de invasión local ni a distancia. En cuanto a la anatomía patológica, aunque en los últimos años se han descubierto nuevos marcadores y mutaciones genéticas, todavía queda mucho campo que investigar, con el objetivo final de encontrar posibles dianas terapéuticas que consigan mejorar la supervivencia de los GIST avanzados. El pronóstico es muy variable, dependiendo de la localización, del tamaño y del índice de proliferación, por lo que el manejo de estos tumores siempre debe ser cauteloso y acompañado de un seguimiento estrecho.
Autoría/colaboracionesFlores-Funes D: Diseño del estudio, recogida de datos, análisis e interpretación de los resultados, redacción del artículo.
Lirón-Ruiz R.J.: Diseño del estudio, análisis e interpretación de los resultados, revisión crítica.
Pérez-Guarinos C.V.: Recogida de datos, análisis e interpretación de los resultados.
Martín-Lorenzo J.G.: Análisis e interpretación de los resultados, revisión crítica.
Torralba-Martínez J.A.: Análisis e interpretación de los resultados, revisión crítica.
Giménez-Bascuñana A.: Recogida de datos, análisis e interpretación de los resultados, revisión crítica.
Chaves-Benito M.A.: Recogida de datos, revisión crítica, aprobación de la versión final.
Aguayo-Albasini J.L.: Revisión crítica, aprobación de la versión final.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en la realización de este trabajo.
