Trasplante hepático por porfiria aguda intermitente resistente a tratamiento médico

La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad metabólica infrecuente. Los pacientes suelen ser asintomáticos, o controlan sus síntomas evitando los factores desencadenantes y administrando hemina intravenosa en las crisis neuroviscerales^1,2. Un número reducido de enfermos presentan crisis resistentes al tratamiento, produciéndoles muy mala calidad de vida^1,2. En 2004, se publicó el primer trasplante hepático como tratamiento de la PAI². Hemos efectuado una revisión sistemática de la literatura en Pubmed sin límites con la búsqueda «liver transplantation and acute intermittent porphyria» encontrando 41 artículos pero solo en 9 se presentaban un total de 17 pacientes trasplantados por PAI (tabla 1)¹. Presentamos una paciente afecta de PAI sin respuesta al tratamiento convencional, tratada con trasplante hepático (TH).

Tabla 1.

Casos publicados de PAI tratada mediante trasplante hepático

Autor/añoÂ	NÂ	EdadÂ	GéneroÂ	Tiempo sintomas(años)Â	ClínicaÂ	Indicación TOHÂ	Tipo trasplanteÂ	Complicaciones inmediatas pos-TOHÂ	NormalizaciónBioquímicaÂ	Ataques porfiria pos-TOHÂ	Seguimiento(meses)Â	RetrasplanteÂ	FallecimientoÂ
Wahlin et al. /2010^11Â	2Â	24Â	MujerÂ	NEÂ	Dolor abdominal, Neuropatía, hipertensión, Fallo renalÂ	Clínica PAI no controlablemédicamenteÂ	TOH + trasplante renalÂ	NoÂ	SíÂ	NoÂ	16Â	NoÂ	NoÂ
Â	Â	55Â	MujerÂ	10Â	Neuropatía, fallo renalÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	TOH + trasplante renalÂ	Fuga biliarRechazo renalÂ	SíÂ	NoÂ	11Â	NoÂ	NoÂ
Dowman et al., 2012^6Â	10*Â	31Â	9/10 MujerÂ	NEÂ	Dolor abdominal, Labilidad TA y neuropatíaÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	TOHÂ	4 TAH1 Fuga biliarÂ	Sí (10/10)Â	No (10/10)Â	23,4Â	1/10 por TAH (13 días pos-TOH)Â	2/10(98 Días y 26 Meses pos-TOH)Â
Frei et al., 2012^4Â	1Â	58Â	MujerÂ	35Â	Insuficienciarenal e hipertensiónÂ	Fallo hepáticoSobredosis heminaÂ	TOHÂ	NoÂ	SíÂ	NoÂ	12Â	NoÂ	NoÂ
Yasuda et al., 2015^3Â	1Â	36Â	MujerÂ	11Â	NeuropatíaÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	TOHÂ	NoÂ	SíÂ	NoÂ	24Â	NoÂ	NoÂ
Malinzak et al., 2018^1Â	1Â	30Â	MujerÂ	14Â	Dolor abdominal,NeuropatíaÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	SPLITHígado derechoÂ	Insuficiencia renalColección perihepáticaÂ	SíÂ	NoÂ	15Â	NoÂ	NoÂ
Spiritos et al., 2019^10Â	1Â	16Â	MujerÂ	NEÂ	Dolor abdominalÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	SPLITHígado derechoÂ	NoÂ	SíÂ	NoÂ	12Â	NoÂ	NoÂ
Al Samkari et al., 2019^9Â	1Â	59Â	MujerÂ	18Â	Dolor abdominalÂ	Clínica PAI no controlable médicamente + cirrosis por depósito hierroÂ	T. donante vivoÂ	NEÂ	Al 4.° año pos-TH, el donante tenía PAI no conocida IÂ	Al 4.° año pos-TH, el donante tenía PAI no conocidaÂ	48Â	NoÂ	NoÂ
H. G. AlicanteÂ	1Â	42Â	MujerÂ	8,5Â	Dolor abdominalSíntomas SNCÂ	Clínica PAI no controlable médicamenteÂ	TOHÂ	NoÂ	SíÂ	NoÂ	15Â	NoÂ	NoÂ
Total SeriesÂ	18Â	35Â	Mujer17/18Â	16Â	Dolor abdominal (15:/18:84%)Â	Clínica PAI (17)Fallo hepático (1)Â	15 TOH 2 SPLIT, 1 Donante vivoÂ	6/18 (33%)Â	No 17/18 (94,5%)Â	No 17/18 (94,5%)Â	21,5Â	1/18 (5,5%)Â	2/18 (11%)Â

NE: no especificado; TA: tensión arterial; TAH: trombosis arteria hepática;TOH: trasplante ortotópico de hígado.

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Esta publicación incluye los casos de Soonowalla et al. y Dar et al.

Mujer, 42 años, que en 2011 inició cuadro de dolor abdominal intenso, orinas oscuras e hiponatremia. Test de Hoesch positivo, comprobándose elevación de porfobilinígeno (PBG) (54,4 mg/24 h) y 5-ácido aminolevulínico (ALA) en orina (172 μmol/24 h). El estudio genético presentó mutación 669-698 del 30 en el gen que codifica la enzima PBG-desaminasa. Con diagnóstico de PAI se inició tratamiento con hemina intravenosa cuando presentaba crisis, logrando inicialmente mejoría clínica.

La paciente continuó con crisis cada vez más frecuentes, desencadenadas por estrés o menstruación, precisando hemina profiláctica mensual. Se intentaron terapias genéticas (incluida en estudio DIGNA-2011 con el vector genético rAAV2/5-PBGD) y ooferectomía profiláctica, sin eficacia. El cuadro se complicó con osteoporosis, crisis neuroviscerales semanales difíciles de controlar con hemina y analgesia, sintomatología del SNC –alucinaciones visuales, agitación, delirio– y aumento progresivo del consumo de opiáceos, desarrollando adicción secundaria. Se decidió incluirla en lista de espera para TH. En marzo de 2019, recibió un órgano de donante en muerte encefálica (índice de riesgo del donante: 2,5). Se realizó inducción con basiliximab, mofetil micofenolato y corticoides, e introducción de tacrolimus en el 4.° día postrasplante. Las porfirinas en orina se negativizaron el 2.° día postrasplante. La estancia en UCI fue de 10 h y el alta hospitalaria al 6.° día. En el explante se observó gran cantidad de hierro en los hepatocitos, consecuencia del tratamiento con hemina (fig. 1). Tras 15 meses de seguimiento, los valores de PBG y ALA son normales, y la paciente no ha presentado crisis, ni ha precisado tratamiento analgésico.

Figura 1.

Biopsia hepática: gran cantidad de hierro acumulado en los hepatocitos consecuencia del tratamiento con hemina (coloración azul de Prusia en tinción de Perl). El color de la figura solo puede apreciarse en la versión electrónica del artículo.

La PAI es la porfiria aguda más frecuente y pertenece al grupo de las porfirias hepáticas^1–5. Es una enfermedad de transmisión autosómica dominante producida por una deficiencia parcial de la porfobilinógeno deaminasa, lo que provoca un acúmulo de ALA y PBG^1–5, siendo más frecuente en mujeres¹.

El 90% de los enfermos son asintomáticos². Los sintomáticos presentan crisis neuroviscerales de dolor abdominal sin fotosensibilidad cutánea, desencadenadas por factores que incrementan la demanda del grupo hemo (estrés, drogas, alcohol, ingesta, cambios hormonales,...)^1,2,4,6. Otros síntomas que pueden acompañar las crisis son: vómitos, estreñimiento, retención urinaria, taquicardia, alteraciones de la tensión arterial, neuropatía motora y convulsiones^1–3. El diagnóstico se obtiene demostrando un incremento urinario de ALA y PBG⁵.

El tratamiento se basa en evitar los factores desencadenantes de los ataques mediante supresión de la ovulación, analgesia, hidratación, y dieta rica en hidratos de carbono, y administrar hemina intravenosa durante los ataques^1,2,4,6. El 90% de las porfirias evolucionan satisfactoriamente con estas medidas, pero un reducido grupo de pacientes siguen presentando crisis frecuentes^1,2. Además, el tratamiento crónico con hemina causa múltiples complicaciones como la fibrosis hepática por almacenamiento de hierro y/o una progresiva resistencia al tratamiento^{1,2,6–8}. La sintomatología recurrente y los múltiples ingresos hospitalarios provocan que estos pacientes tengan mala calidad de vida e inferior expectativa vital^1,2.

La patogenia de los ataques es desconocida, se cree que ocurren por la producción hepática de precursores de la porfirina por el déficit metabólico subyacente^2,6. Por tanto, el TH es el único tratamiento curativo, ya que se reemplaza la enzima deficitaria^1,2,4. Las indicaciones más admitidas de TH en la PAI son los ataques que no responden al tratamiento con hemina, mala calidad de vida, enfermedad neurológica progresiva o fallo hepático por sobredosificación de hemina^1,4,5. Los resultados obtenidos con el TH en PAI son difíciles de interpretar por el reducido número de casos publicados (tabla 1)^{1,6,9–11}. Solo existe una serie de 10 pacientes trasplantados con PAI perteneciente al registro británico, en la que la indicación de TH fue por mala calidad de vida, bien por crisis abdominales recurrentes y/o por clínica neurológica. La mediana de seguimiento fue 23,4 meses con dos fallecimientos a los 98 días y 26 meses, objetivándose una tasa de trombosis arterial muy superior a la habitual⁶, ya que observaron cuatro casos, uno de los cuales requirió retrasplante, sin poder encontrar una explicación etiológica entre la PAI y la elevada tasa de trombosis, pero que puede hacer recomendable realizar profilaxis antitrombótica. Los valores de PBG y ALA se normalizaron siempre en las 72 h pos-TH, sin recurrencia de las crisis abdominales aunque sin recuperación de los déficits neurológicos. El 70% de los explantes presentaba hemosiderosis como nuestro caso⁶.

No hay casos descritos de recurrencia de la PAI tras TH cadavérico. Se ha publicado una recurrencia en un receptor al que se le realizó un trasplante de donante vivo de un hermano que tenía PAI asintomática⁹. En nuestro caso, se intentaron todos los tratamientos disponibles sin mejoría, presentado resistencia al tratamiento con hemina. Se decidió realizar TH como última opción, con excelente resultado clínico. Como en la mayoría de las enfermedades benignas susceptibles de TH, decidir el momento óptimo de trasplante es siempre difícil, pero no debería esperarse a la existencia de sintomatología neurológica grave por la alta posibilidad de no mejorar tras el TH⁶.