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Investigación experimental aplicada a la clínica: isquemia-reperfusión hepática
Experimental research applied to the clinical setting: liver ischemic-reperfusion
P. Ramíreza, JM. Marína, A. Piñeroa, R. Chávez-Cartayaa, P. Parrillaa
a Servicio de Cirugía General. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
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total o parcial&#44; se sabe que desarrolla una lesi&#243;n por la isquemia-reperfusi&#243;n&#44; que no se ha podido prevenir totalmente&#46; Por tanto&#44; es importante investigar los mecanismos que est&#225;n implicados en su producci&#243;n&#44; as&#237; como el efecto potencialmente beneficioso que puedan tener sobre la misma diferentes f&#225;rmacos que interfieren sobre los mecanismos de producci&#243;n&#44; evitando la aparici&#243;n posterior de la lesi&#243;n&#44; parcial o totalmente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Es necesario recurrir a un modelo experimental de isquemia-reperfusi&#243;n en el que se puedan reproducir algunos de los fen&#243;menos fisiopatol&#243;gicos que suceden en diferentes situaciones de la cl&#237;nica diaria&#46; Y&#44; de esta forma&#44; poder valorar su aplicaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la isquemia-reperfusi&#243;n se desarrollan una serie de fen&#243;menos fisiopatol&#243;gicos complejos en los que se implican todos los componentes celulares del par&#233;nquima hep&#225;tico&#44; as&#237; como del endotelio vascular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Durante la isquemia&#44; la hipoxia y otras situaciones de d&#233;ficit energ&#233;ticos&#44; algunas proteasas citos&#243;licas se activan por el aumento del calcio intracelular y catalizan la conversi&#243;n de xantina deshidrogenasa &#40;XD&#41; a xantina oxidasa &#40;XO&#41;&#46; La xantina oxidasa&#44; utilizando la hipoxantina por un lado y por otro el ox&#237;geno molecular&#44; aportado en la reperfusi&#243;n&#44; cataliza la formaci&#243;n del radical super&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Los radicales libres formados&#44; durante el per&#237;odo de reperfusi&#243;n&#44; atacan los enlaces insaturados de los &#225;cidos grasos libres en la bicapa fosfolip&#237;dica de la membrana celular&#46; Esta reacci&#243;n&#44; denominada lipoperoxidaci&#243;n&#44; se propaga en cadena y provoca la fragmentaci&#243;n de la membrana celular y&#44; con ello&#44; severas alteraciones estructurales y funcionales de la membrana&#44; finalizando en un da&#241;o celular irreversible&#46; En esta reacci&#243;n se generan aldeh&#237;dos&#44; que se utilizan como indicadores del grado de peroxidaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;   <img src="36672811.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El uso de antioxidantes y <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> de radicales libres &#40;super&#243;xido-dismutasa&#44; alopurinol&#44; vitamina E&#44; captopril&#44; propanolol&#44; etc&#46;&#41; podr&#225; disminuir la reacci&#243;n de lipoperoxidaci&#243;n y&#44; con ello&#44; la cadena patog&#233;nica de la isquemia-reperfusi&#243;n&#44; con un posible efecto beneficioso sobre la funci&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En el h&#237;gado existe informaci&#243;n contradictoria sobre la acci&#243;n del &#243;xido n&#237;trico en las situaciones de estr&#233;s oxidativo&#46; Se ha descrito su papel oxidante&#44; pero tambi&#233;n se conoce su capacidad generadora de potentes intermediarios oxidativos<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El flujo sangu&#237;neo de los peque&#241;os vasos &#40;microcirculaci&#243;n&#41;&#44; durante la reperfusi&#243;n tiene un papel central en el da&#241;o que aparece durante la reperfusi&#243;n&#46; La fluxometr&#237;a mediante l&#225;ser-Doppler se ha demostrado como un m&#233;todo &#250;til para medir el flujo tisular hep&#225;tico&#44; demostr&#225;ndose una relaci&#243;n entre la mayor duraci&#243;n de la isquemia&#44; con un menor flujo y oxigenaci&#243;n tisular&#44; durante la primera hora tras la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> As&#237; pues&#44; la isquemia-reperfusi&#243;n va a generar una reacci&#243;n de lipoperoxidaci&#243;n m&#225;s o menos intensa&#44; dependiendo del tiempo de isquemia&#44; asociada a una disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y oxigenaci&#243;n tisular&#46; Como consecuencia de estos fen&#243;menos&#44; aparecer&#225; una alteraci&#243;n en la funci&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">9&#44;15&#44;16</span>&#46; En este sentido&#44; por tanto&#44; ser&#237;a de gran importancia disponer de un test de funci&#243;n hep&#225;tica r&#225;pido y sencillo que traduzca lo que ocurre durante la reperfusi&#243;n&#46; Existen numerosos tests de funci&#243;n hep&#225;tica &#40;transaminasas&#44; tiempo de Quick&#44; etc&#46;&#41;&#44; pero son poco sensibles&#44; lo que hace necesario encontrar un test lo m&#225;s fiable posible de reserva funcional hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fundamentos patog&#233;nicos de las lesiones por isquemia-reperfusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> El conocimiento de los fen&#243;menos de isquemia-reperfusi&#243;n es de gran inter&#233;s en los trasplantes de &#243;rganos&#44; ya que est&#225;n implicados en los acontecimientos fisiopatol&#243;gicos de la revascularizaci&#243;n del &#243;rgano tras la isquemia fr&#237;a&#46; Tambi&#233;n existen otras situaciones cl&#237;nicas frecuentes&#44; como los traumatismos importantes de extremidades&#44; para las que en su tratamiento quir&#250;rgico se precisa mantener la extremidad sin flujo sangu&#237;neo&#44; desencaden&#225;ndose los fen&#243;menos de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Cada &#243;rgano o tejido del organismo tiene una sensibilidad y resistencia distinta para la p&#233;rdida total o parcial de su flujo sangu&#237;neo&#44; que var&#237;a desde pocos minutos en el caso del cerebro&#44; a horas en el caso de las extremidades&#46; Por otro lado&#44; en la situaciones patol&#243;gicas donde se disminuye de forma aguda o cr&#243;nica la perfusi&#243;n sangu&#237;nea de los &#243;rganos&#44; aparecen lesiones no s&#243;lo en el &#243;rgano diana&#44; sino tambi&#233;n sist&#233;micas&#46; Por ejemplo&#44; en el caso del shock hemorr&#225;gico&#44; se puede terminar desarrollando&#44; si la volemia no se restablece adecuadamente&#44; un fallo multiorg&#225;nico&#46; Lo mismo puede suceder ante disminuciones del flujo sangu&#237;neo total de un &#243;rgano&#44; como es el caso de la embolia mesent&#233;rica&#44; etc&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito diferentes tipos de isquemia&#58; la isquemia caliente&#44; que sucede con la interrupci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; y en la que la temperatura del &#243;rgano se mantiene al mismo nivel que tiene habitualmente en el organismo &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; y la isquemia fr&#237;a&#44; que se desarrolla con el &#243;rgano fuera del organismo&#44; a una temperatura de 4 &#176;C&#44; con la finalidad de enlentecer el metabolismo del &#243;rgano al m&#225;ximo antes de ser implantado&#46;   <img src="36672812.GIF" width="229" height="263"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Finalmente&#44; con el desarrollo de los donantes a coraz&#243;n parado se han desarrollado una serie de t&#233;cnicas de preservaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> de los &#243;rganos para mantenerlos hasta que se pueda hacer la extracci&#243;n multiorg&#225;nica de los mismos&#44; donde el &#243;rgano se mantiene a unos 12-14 &#176;C &#40;isquemia tibia&#41; durante el menor tiempo posible&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Durante el proceso de abolici&#243;n del flujo sangu&#237;neo de un &#243;rgano&#44; y su posterior restauraci&#243;n&#44; se desarrollan cronol&#243;gicamente una serie de lesiones&#44; que en funci&#243;n de su reversibilidad o no van a hacer que un &#243;rgano o tejido tenga o no posterior viabilidad funcional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La primera fase se caracteriza por la lesi&#243;n isqu&#233;mica&#44; en la que se interrumpe el aporte de ox&#237;geno al &#243;rgano y el metabolismo celular del mismo se transforma de aerobio en anaerobio&#46; A partir de este hecho&#44; si el flujo sangu&#237;neo no se restablece se produce una secuencia de hechos bioqu&#237;micos que llevan a la disfunci&#243;n celular&#44; al edema intersticial y finalmente a la muerte celular&#46; El metabolismo anaerobio existente&#44; junto con el aumento del &#225;cido l&#225;ctico local&#44; provocan una acidosis metab&#243;lica&#44; con disminuci&#243;n del nivel energ&#233;tico que se asocia a alteraciones en el gradiente transmembrana celular que impide el mantenimiento de la homeostasis celular&#46; Con la disminuci&#243;n del nivel energ&#233;tico y degradaci&#243;n de los metabolitos de alta energ&#237;a aparece una disfunci&#243;n del sistema de transporte transmembrana que genera un incremento del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> citos&#243;lico&#46; El aumento del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> activa diferentes sistemas enzim&#225;ticos&#44; actuando como segundo mensajero&#44; tales como fosfolipasas y proteasas&#44; implicados fundamentales en la respuesta inflamatoria que posteriormente se desarrollar&#225;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se cambia el flujo de algunos sistemas enzim&#225;ticos mediante la activaci&#243;n de la enzima xantina oxidasa y secundariamente a la producci&#243;n de per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; durante un per&#237;odo de tiempo predeterminado&#44; puede realizarse de forma ininterrumpida o de forma intermitente&#44; es decir&#44; intercalando entre los per&#237;odos de tiempo sin flujo sangu&#237;neo otros con recuperaci&#243;n del flujo tisular del &#243;rgano&#44; comprob&#225;ndose experimentalmente que la funci&#243;n y vitalidad del h&#237;gado es la misma al finalizar el per&#237;odo isqu&#233;mico&#44; con independencia del m&#233;todo que se utilice&#46; Es decir&#44; provoca la misma alteraci&#243;n en el h&#237;gado la interrupci&#243;n continua durante 30 min del flujo sangu&#237;neo que la interrupci&#243;n del flujo durante 30 min pero en per&#237;odos de 10 min<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se ha demostrado que per&#237;odos de tiempo de isquemia mayores de 60 min son capaces de provocar alteraciones irreversibles en la estructura hep&#225;tica&#44; y estas lesiones irreversibles empeoran cuando a la isquemia se le asocia un per&#237;odo de reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se ha observado que durante la restauraci&#243;n de nuevo del flujo sangu&#237;neo se producen la mayor&#237;a de las lesiones o&#44; al menos&#44; se ponen de manifiesto aquellas que se hab&#237;an iniciado durante la isquemia&#44; denomin&#225;ndose por ello lesi&#243;n por reperfusi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Durante la reperfusi&#243;n&#44; proceso imprescindible para la viabilidad del &#243;rgano&#44; se produce el restablecimiento del flujo sangu&#237;neo y se recupera el nivel energ&#233;tico que hab&#237;a disminuido durante la isquemia&#46; Tambi&#233;n se ponen de manifiesto los efectos de los metabolitos t&#243;xicos&#44; que se hab&#237;an formado durante la fase previa&#44; que pueden tener repercusi&#243;n sist&#233;mica y local<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Al inicio de la reperfusi&#243;n aparecen una serie de lesiones&#44; que son distintas de las que aparecen a las 4-6 h del inicio de la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A nivel sist&#233;mico&#44; aparece una acidosis metab&#243;lica y una hipercaliemia que&#44; si no se compensan&#44; pueden conducir a la muerte del sujeto&#46; Aparecen&#44; adem&#225;s&#44; mioglobinemia y mioglobinuria&#44; y en el pulm&#243;n se describe un aumento de la permeabilidad microvascular y una acumulaci&#243;n de neutr&#243;filos&#44; pudi&#233;ndose desarrollar el denominado edema pulmonar no cardiog&#233;nico &#40;pulm&#243;n de distr&#233;s&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A nivel local&#44; en el h&#237;gado&#44; durante la reperfusi&#243;n&#44; aparece el fen&#243;meno de &#34;no reflujo&#34;&#44; caracterizado por la imposibilidad de la reperfusi&#243;n del &#243;rgano debido a la obstrucci&#243;n progresiva en la microcirculaci&#243;n&#46; Aunque no se sabe exactamente su mecanismo de producci&#243;n&#44; se ha observado que se puede prevenir su aparici&#243;n con la administraci&#243;n de agentes fibrinol&#237;ticos durante el inicio de la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span> y que&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; tienen un papel fundamental la adhesi&#243;n de los leucocitos al endotelio y la activaci&#243;n de &#233;ste&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Finalmente&#44; se ha descrito la lesi&#243;n de preservaci&#243;n&#44; que aparece tras la isquemia fr&#237;a&#46; Es importante rese&#241;ar que los procesos que ocurren durante este per&#237;odo tendr&#225;n trascendencia en la viabilidad del injerto una vez trasplantado<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han implicado numerosos metabolitos y c&#233;lulas en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#44; con una importancia diferente seg&#250;n el momento en que intervienen en la misma<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; A continuaci&#243;n analizaremos los m&#225;s importantes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El calcio</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es uno de los primeros implicados en la patogenia de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Durante la isquemia aparece inmediatamente un aumento citos&#243;lico del calcio&#44; activ&#225;ndose diferentes sistemas enzim&#225;ticos que&#44; con la reoxigenaci&#243;n del &#243;rgano&#44; producir&#225;n a su vez una activaci&#243;n de los mediadores de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han usado distintos bloqueadores de los canales del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en modelos experimentales de isquemia caliente&#46; El verapamilo&#44; el nicardipino y el nimodipino s&#243;lo protegen de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n cuando se administran antes de la realizaci&#243;n de la misma&#44; implic&#225;ndose en su mecanismo de acci&#243;n protectora la activaci&#243;n de proteasas que convierten la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; As&#237; mismo&#44; tambi&#233;n mejoran la microcirculaci&#243;n durante la reperfusi&#243;n&#44; aumentando el flujo tisular hep&#225;tico durante este per&#237;odo<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La utilizaci&#243;n de estos antagonistas del calcio en estudios de preservaci&#243;n hep&#225;tica tambi&#233;n ha demostrado la mejor funcionalidad hep&#225;tica del &#243;rgano<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#44; aunque otros autores no han encontrado diferencias con respecto al grupo control<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El papel del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; por tanto&#44; est&#225; todav&#237;a en discusi&#243;n&#44; y se necesitar&#225;n nuevos estudios para definir completamente el papel de este ion en la isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El endotelio vascular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desempe&#241;a un papel muy importante en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Se produce una activaci&#243;n de su superficie endotelial que conlleva la secreci&#243;n de mediadores de la inflamaci&#243;n que facilitar&#225;n posteriormente la penetraci&#243;n de los neutr&#243;filos en el par&#233;nquima hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En su superficie se observan receptores para interleucinas&#44; complemento&#44; etc&#46;&#44; mediadores que participan en el desarrollo de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Muchas de estas respuestas del endotelio vascular a la lesi&#243;n no son exclusivas de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#44; sino que tambi&#233;n aparecen en la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Entre los mediadores que se han implicado en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n cabe destacar algunas citocinas&#46; La interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral activan la c&#233;lula endotelial para que exprese las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; a la vez que activan a los neutr&#243;filos a trav&#233;s de la interleucina 8&#46; As&#237; mismo&#44; tambi&#233;n est&#225;n implicadas en la producci&#243;n y modulaci&#243;n de los radicales libres&#44; ya que &#233;stos disminuyen cuando se administran anticuerpos contra la interleucina 1<span class="elsevierStyleSup">31-33</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La endotelina 1 es un potente vasoconstrictor local&#44; derivado de las c&#233;lulas endoteliales&#44; que regula fisiol&#243;gicamente la microcirculaci&#243;n de los tejidos&#46; Se ha comprobado que est&#225; implicada en los mecanismos de isquemia-reperfusi&#243;n&#46; La administraci&#243;n de suero antiendotelina 1 disminuye las lesiones por isquemia-reperfusi&#243;n al mejorar el flujo sangu&#237;neo local<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En estudios de isquemia caliente realizados en perros&#44; con diferentes tiempos de isquemia&#44; se ha observado que los valores portales de endotelina son mayores que los sist&#233;micos&#44; y este aumento es m&#225;s acusado cuanto mayor es el tiempo de isquemia practicado<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los neutr&#243;filos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Est&#225;n implicados en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#46; Su papel ha quedado demostrado&#44; no s&#243;lo por su presencia en las muestras anatomopatol&#243;gicas tomadas tras este fen&#243;meno&#44; sino tambi&#233;n en diferentes tipos de estudios funcionales&#46; Cuando se realiza una neutropenia perif&#233;rica sangu&#237;nea&#44; se observa una disminuci&#243;n del n&#250;mero de neutr&#243;filos en el tejido hep&#225;tico asociado a una disminuci&#243;n de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En los procesos inflamatorios&#44; la adhesi&#243;n de los leucocitos a la c&#233;lula endotelial es un requisito necesario e imprescindible para que migren dentro del tejido lesionado&#46; La migraci&#243;n la realizan a trav&#233;s de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; que se hallan habitualmente en el endotelio vascular del hu&#233;sped y que son reguladas por el mismo mecanismo de quimiotaxis<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de las lesiones por reperfusi&#243;n est&#225;n mediadas por los neutr&#243;filos que se fijan al endotelio a trav&#233;s de una glucoprote&#237;na adhesiva&#44; denominada CD 18&#44; que parece ser la se&#241;al que necesita el neutr&#243;filo para producir H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y proteasas en el espacio extracelular&#46; Esta adhesi&#243;n est&#225; influida por factores plasm&#225;ticos&#44; nucle&#243;tidos c&#237;clicos&#44; productos de las lipooxigenasas y factores plaquetarios<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Los neutr&#243;filos se adhieren bien a nivel precapilar o en las v&#233;nulas poscapilares&#44; provocando un aumento de la viscosidad sangu&#237;nea que podr&#237;a explicar en parte el fen&#243;meno de &#34;no reflujo&#34; que a veces sucede en la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Una vez que los neutr&#243;filos han pasando al tejido hep&#225;tico&#44; se constituyen en una fuente de mediadores citot&#243;xicos&#44; fosfolipasas&#44; peroxidasas&#44; proteasas y radicales libres&#46; Los neutr&#243;filos migran desde el endotelio hacia los hepatocitos&#44; a trav&#233;s de los sinusoides venosos&#44; por un mecanismo que parece dependiente de las integrinas 1&#46; En el caso de una situaci&#243;n de estr&#233;s oxidativo est&#225;n involucradas&#44; adem&#225;s&#44; las integrinas 2&#44; la Mac-1 en el neutr&#243;filo&#44; y la ICAM-1 en la c&#233;lula endotelial<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Los neutr&#243;filos provocan la lesi&#243;n celular a trav&#233;s de dos mediadores citot&#243;xicos mayores&#58; los compuestos ox&#237;geno reactivos y las proteasas&#44; sobre todo catepsina y elastasa&#44; que son las responsables de la necrosis parenquimatosa&#46; Durante la preservaci&#243;n fr&#237;a del h&#237;gado se ha demostrado un aumento de la adherencia leucocitaria al endotelio&#44; que es m&#225;s elevada cuanto mayor es el tiempo de isquemia fr&#237;a&#44; lo cual podr&#237;a estar relacionado con el fallo primario del injerto&#46; La importancia de los mecanismos de adhesi&#243;n leucocitaria var&#237;an seg&#250;n el h&#237;gado sea sometido a per&#237;odos cortos o prolongados de preservaci&#243;n&#46; En el caso de per&#237;odos cortos de preservaci&#243;n en la patogenia de la lesi&#243;n generada&#44; tienen m&#225;s importancia los radicales libres y las c&#233;lulas de Kupffer&#44; mientras que en el caso de per&#237;odos prolongados&#44; son las prote&#237;nas de las superficie celular las que desempe&#241;an un papel m&#225;s impor tante<span class="elsevierStyleSup">22&#44;40&#44;41</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Finalmente&#44; debemos rese&#241;ar que los leucocitos activados pueden inducir&#44; por la v&#237;a del &#225;cido araquid&#243;nico&#44; un incremento de leucotrienos&#44; que tambi&#233;n est&#225;n implicados en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Activaci&#243;n del complemento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante la isquemia-reperfusi&#243;n asistimos a la activaci&#243;n del complemento en la superficie endotelial&#44; preferentemente a trav&#233;s de la v&#237;a alternativa&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La actividad del complemento es la resultante de la interacci&#243;n de las prote&#237;nas que lo forman&#44; que se encuentran en las membranas celulares y en gran n&#250;mero de prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; provocando la opsonizaci&#243;n de c&#233;lulas fagoc&#237;ticas y activaci&#243;n de los mecanismos de la inflamaci&#243;n&#46; Cuando se activa localmente&#44; puede inducir la adherencia leucocitaria en el endotelio vascular&#44; diap&#233;desis de los neutr&#243;filos y migraci&#243;n de los mismos a los focos inflamatorios con su posterior descarga de productos citot&#243;xicos y bactericidas<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Con la depleci&#243;n del complemento se ha conseguido disminuir el infiltrado leucocitario en la zona de isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Estudios experimentales&#44; con inhibidores solubles del complemento &#40;sCR1&#41; y frente a otros elementos del complemento&#44; han demostrado una disminuci&#243;n de las lesiones por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">25&#44;45-49</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los metales pesados</span></p><p class="elsevierStylePara"> Son elementos que tambi&#233;n se han implicado en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Contribuyen a la desintoxicaci&#243;n y cat&#225;lisis de los radicales libres&#46; Sobre todo&#44; el hierro y el cobre tienen importancia en la formaci&#243;n de radicales libres&#44; mientras que el selenio es un constituyente de la enzima glutati&#243;n peroxidasa&#44; imprescindible para la reducci&#243;n de los hidroper&#243;xidos lip&#237;dicos a su forma an&#225;loga&#46; El zinc evita la oxidaci&#243;n de la xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa e interact&#250;a con el hierro y el cobre previniendo sus efectos prooxidantes&#46; Adem&#225;s&#44; el zinc&#44; junto con el cobre&#44; es un cofactor de la super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">  El hierro puede catalizar la degradaci&#243;n de los lipoper&#243;xidos dentro de compuestos carbonilos citos&#243;licos&#44; como aldhe&#237;dos e hidroxi&#225;lcalis&#44; algunos de los cuales&#44; como el malondialdeh&#237;do&#44; pueden provocar la rotura de la membrana celular e inactivar los sistemas enzim&#225;ticos y de transporte&#46; Durante la isquemia&#44; se produce una acumulaci&#243;n intracelular de hierro y puede ser utilizado posteriormente para la formaci&#243;n de radicales libres derivados del ox&#237;geno&#46; Durante la reperfusi&#243;n&#44; la administraci&#243;n de desferroxamina &#40;quelante del hierro&#41; ejerce un efecto protector sobre la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n en muchos tejidos del organismo&#44; no s&#243;lo en el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Secuestrando el hierro&#44; en forma de ferritina&#44; se puede disminuir la producci&#243;n de radicales libres&#44; ya que la formaci&#243;n de OH necesita la presencia de metales como hierro y cobre para su producci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Finalmente&#44; algunos autores han demostrado que dietas con sobrecarga de hierro provocan una depleci&#243;n en los antioxidantes end&#243;genos y&#44; por tanto&#44; aumento de la tendencia oxidante&#44; ocasionando lesiones moderadas<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los radicales libres de ox&#237;geno</span></p><p class="elsevierStylePara"> Son sustancias que tienen uno o varios electrones no apareados en su estructura y han sido ampliamente implicados en la patogenia de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Por ser sustancias inestables&#44; tienden a producir reacciones en cadena hasta generar compuestos m&#225;s estables&#46; Durante este proceso se producen compuestos intermedios que pueden o no generar lesiones&#44; dependiendo de los compuestos que alteren o de las reacciones que condicionen&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los radicales libres se producen de forma fisiol&#243;gica en el organismo humano en diferentes fuentes&#58; como componentes del sistema de transporte electr&#243;nico mitocondrial&#44; en el ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; durante la s&#237;ntesis de prostaglandinas y sistemas de las lipooxigenasas&#44; de prote&#237;nas y enzimas&#44; y tambi&#233;n se producen por autooxidaci&#243;n de numerosos compuestos&#46; De ello se deducen la gran cantidad de relaciones que los radicales libres pueden tener con numerosas situaciones de homeostasis intra y extracelular<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En situaciones patol&#243;gicas de reperfusi&#243;n&#44; tras una disminuci&#243;n o abolici&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; las fuentes de radicales libres m&#225;s importantes son los siguientes sistemas enzim&#225;ticos&#58; la xantina oxidasa&#44; la oxidasa NADPH de los neutr&#243;filos&#44; la lipoperoxidaci&#243;n&#44; la oxidasa de las catecolaminas y la s&#237;ntesis de las prostaglandinas&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El complejo enzim&#225;tico xantina oxidasa&#46;</span> En el h&#237;gado ha sido identificado como una deshidrogenasa tipo D &#40;xantina deshidrogenasa tipo D&#41;&#44; dependiente de NAD&#43; y una oxidasa dependiente de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;xantina oxidasa tipo O&#41;&#46; La oxidaci&#243;n de la deshidrogenasa tipo D es estimulada por NAD&#43; con formaci&#243;n de NADP&#44; mientras que la de la deshidrogenasa tipo O no modifica su actividad en presencia del NAD&#43;<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; La xantina oxidasa es un complejo molibdoflavoprote&#237;na que se asume que es una enzima encargada del catabolismo de las purinas en muchos tejidos&#44; y provoca la oxidaci&#243;n de hipoxantina a xantina y &#225;cido &#250;rico&#44; con la generaci&#243;n del radical super&#243;xido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En condiciones normales&#44; cerca del 98&#37; de la reducci&#243;n del ox&#237;geno es catabolizado por el complejo citocromo oxidasa en la mitocondria&#44; produciendo H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que es un compuesto totalmente inocuo&#44; sin la detecci&#243;n de formas intermedias ox&#237;geno reducidas&#46; Seg&#250;n el n&#250;mero de electrones que se reduzcan en el ox&#237;geno molecular&#44; uno&#44; dos o tres&#44; se producen super&#243;xido O<span class="elsevierStyleSup">2&#173;</span>&#44; per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; o radical hidr&#243;xilo OH<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#44; respectivamente&#46; El per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; es citot&#243;xico debido a su moderada capacidad oxidativa&#44; siendo usado com&#250;nmente como antis&#233;ptico&#46; El radical hidr&#243;xilo es extremadamente reactivo e inestable&#44; y un potente oxidante de radicales libres&#44; produci&#233;ndose a partir de una reacci&#243;n catabolizada por metales&#44; entre el O<span class="elsevierStyleSup">2&#173;</span> y el H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Fisiol&#243;gicamente provoca un gran da&#241;o oxidativo no espec&#237;fico&#44; adem&#225;s de iniciar reacciones radical libre&#46; En cuanto al super&#243;xido&#44; es una sustancia qu&#237;micamente buena reductora y moderadamente oxidativa&#44; que tambi&#233;n puede iniciar reacci&#243;n radical libre&#46; Puede ser citot&#243;xico en gran n&#250;mero de circunstancias&#44; como son la toxicidad del ox&#237;geno&#44; da&#241;o por radiaciones&#44; inflamaci&#243;n mediada por c&#233;lulas fagoc&#237;ticas y la lesi&#243;n por isquemia<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Sus concentraciones en los tejidos y sangre se han utilizado como un par&#225;metro de actividad radical libre&#46; As&#237; mismo&#44; tambi&#233;n se ha estudiado qu&#233; c&#233;lulas dentro de los tejidos son las que lo producen&#44; observ&#225;ndose que los neutr&#243;filos y las c&#233;lulas de Kupffer pueden generarlo&#44; no s&#243;lo en situaciones de isquemia caliente&#44; sino tambi&#233;n durante la preservaci&#243;n fr&#237;a<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las mol&#233;culas radicales libres ox&#237;geno provocan un da&#241;o a las membranas celulares&#44; directamente por la peroxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos poliinsaturados y de los fosfol&#237;pidos de la membrana&#46; Este fen&#243;meno es producido preferentemente por el ani&#243;n super&#243;xido o por el radical hidr&#243;xilo&#44; aunque tambi&#233;n los radicales per&#243;xido lip&#237;dicos e hidr&#243;xilos lip&#237;dicos poseen actividad oxidante y&#44; por tanto&#44; capacidad de ampliar el efecto lesivo&#46; El da&#241;o de la membrana celular puede afectar a su integridad o la de organelas celulares importantes&#44; como lisosomas y mitocondrias&#44; comprometiendo seriamente la funci&#243;n celular&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En el proceso de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; durante el per&#237;odo de revascularizaci&#243;n&#44; la enzima xantina oxidasa es la mayor fuente de radicales super&#243;xido&#44; los cuales se forman a partir de la hipoxantina&#44; acumulada por la degradaci&#243;n de las mol&#233;culas energ&#233;ticas durante el per&#237;odo de isquemia&#46; La xantina deshidrogenasa tipo D&#44; que es como se encuentra la enzima en los tejidos no lesionados&#44; pasa por una proteasa dependiente del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a xantina oxidasa O&#44; durante el per&#237;odo de isquemia&#44; la cual&#44; a su vez&#44; en presencia de ox&#237;geno durante la reperfusi&#243;n&#44; transforma la hipoxantina a per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; ani&#243;n hidr&#243;geno y &#225;cido &#250;rico<span class="elsevierStyleSup">54&#44;59</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito dos formas de transformar la xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa&#58; una forma irreversible&#44; que sucede en la mayor&#237;a de los tejidos&#44; por la acci&#243;n proteol&#237;tica existente durante la isquemia&#44; y otra forma de conversi&#243;n reversible&#44; que se halla precedida por la disminuci&#243;n de glutati&#243;n durante la isquemia&#46; Secuencialmente primero sucede la conversi&#243;n reversible y con posterioridad la irreversible<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La administraci&#243;n de anticuerpos contra la xantina oxidasa ha facilitado que se pudiese crear un mapa de su localizaci&#243;n&#44; detect&#225;ndose su presencia en las c&#233;lulas endoteliales de muchos tejidos&#44; entre ellos el h&#237;gado&#44; coraz&#243;n&#44; pulm&#243;n y ri&#241;&#243;n&#44; pero no se ha detectado en las c&#233;lulas epiteliales de estos &#243;rganos&#44; as&#237; como tampoco en los leucocitos&#44; linfocitos&#44; macr&#243;fagos ni eritrocitos<span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente se discute si la transformaci&#243;n de la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa se produce durante el per&#237;odo de isquemia hep&#225;tica o en los primeros momentos de la re perfusi&#243;n&#46; Se ha observado que los valores de hipoxantina y xantina aumentan progresivamente con el mayor tiempo de isquemia&#44; mientras que la cantidad de enzima xantina deshidrogenasa m&#225;s xantina oxidasa permanece constante durante 90 y 120 min de isquemia y en la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Otros estudios con inhibidores de la xantina oxidasa&#44; como el alopurinol&#44; han demostrado que el estado oxidante durante la reperfusi&#243;n no es debido &#250;nicamente a los radicales super&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Por otro lado&#44; diversos estudios con las t&#233;cnicas de quimioluminiscencia han demostrado la producci&#243;n de radicales libres ox&#237;geno durante la isquemia-reperfusi&#243;n en cultivos celulares hep&#225;ticos y de c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La influencia de los radicales libres en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica ha quedado patente en diferentes estudios&#46; La administraci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> de los radicales libres en diferentes estudios experimentales en perros<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; y en modelos de isquemia caliente hep&#225;tica en ratas<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#44; ha demostrado su efecto protector&#46; En un modelo de isquemia intestinal en gatos se observ&#243; una disminuci&#243;n de la lesi&#243;n hep&#225;tica y un aumento de la permeabilidad vascular con inhibidores de la xantina oxidasa&#44; comprob&#225;ndose adem&#225;s que esta enzima es la mayor fuente de radicales libres en el intestino delgado<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Un marcador de la lesi&#243;n en la c&#233;lula endotelial por radicales libres es la concentraci&#243;n de la enzima fosforilasa y de los nucle&#243;tidos purina&#44; que se encuentran habitualmente en el citoplasma de la c&#233;lula endotelial y de la c&#233;lula de Kupffer&#46; Se ha demostrado que su concentraci&#243;n aumenta con la isquemia y disminuye durante la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Lipoperoxidaci&#243;n&#46;</span> Otro papel importante de los radicales libres liberados durante la reperfusi&#243;n es el de iniciar la lipoperoxidaci&#243;n de las membranas celulares&#44; con la consiguiente liberaci&#243;n de sustancias que atraen&#44; activan y promueven la adherencia de polimorfonucleares al endotelio microvascular&#44; aumentando posteriormente la lesi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Los neutr&#243;filos activados pueden producir a su vez radicales libres&#44; aumentando en sangre los par&#225;metros de lipoperoxidaci&#243;n como el malondialdeh&#237;do<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; En el h&#237;gado tambi&#233;n se ha observado que la administraci&#243;n de anticuerpos frente a los receptores de los neutr&#243;filos Mac-1 disminuye la lesi&#243;n hep&#225;tica&#44; acompa&#241;ada de una reducci&#243;n del n&#250;mero de neutr&#243;filos&#44; as&#237; como de su estado oxidante&#44; con inactivaci&#243;n de los mismos al reducirse la producci&#243;n espont&#225;nea de ani&#243;n su per&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En estudios experimentales de isquemia fr&#237;a se ha observado que&#44; en ausencia de las c&#233;lulas de Kupffer&#44; se produce una disminuci&#243;n en la producci&#243;n del ani&#243;n super&#243;xido y liberaci&#243;n del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; con una disminuci&#243;n en la acumulaci&#243;n de polimorfonucleares y menor grado de lesi&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> o eliminadores de los radicales libres no s&#243;lo disminuyen la producci&#243;n de hidrolipoper&#243;xidos&#44; sino tambi&#233;n la producci&#243;n de tromboxano A&#44; no modific&#225;ndose la producci&#243;n de prostaciclinas&#46; Por tanto&#44; posibilitan un posible papel de las prostaglandinas en la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que la administraci&#243;n de PGE1&#44; en el l&#237;quido de preservaci&#243;n o en el inmediato postoperatorio&#44; disminuye la producci&#243;n del ani&#243;n super&#243;xido y mejora la preservaci&#243;n del injerto y la funcionalidad hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Por otro lado&#44; la administraci&#243;n de sustancias que aumentan la producci&#243;n de las prostaglandinas puede disminuir la lesi&#243;n por isquemia reperfusi&#243;n&#44; ya que aumentan los nucle&#243;tidos de alta energ&#237;a<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los radicales libres generan la peroxidaci&#243;n de metabolitos&#44; con lo que el estudio de estos metabolitos y de sus derivados se considera una forma indirecta de valorar la funci&#243;n de los radicales libres<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; El estado antioxidante del organismo se modifica por multitud de causas&#44; entre ellas la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Estos productos de la lipoperoxidaci&#243;n desempe&#241;an un papel importante en la lesi&#243;n oxidativa por generar ella misma reacciones radical libre&#46; Algunos de sus productos de degradaci&#243;n son t&#243;xicos por s&#237; mismos &#40;aldeh&#237;dos&#41; y generan un aumento de la reducci&#243;n del sistema de desintoxicaci&#243;n glutati&#243;n dependiente y&#44; por tanto&#44; disminuyen las defensas celulares para desintoxicar otras sustancias<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Se ha demostrado que la lipoperoxidaci&#243;n de la membrana celular generada por los radicales libres se produce en mayor grado en las c&#233;lulas no parenquimatosas que en los hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El &#243;xido n&#237;trico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Un mediador que se ha considerado de suma importancia en la patogenia de la lesi&#243;n por isquemia reperfusi&#243;n es el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; o factor de relajaci&#243;n endotelial&#46; Se forma a partir de la L-arginina mediante la acci&#243;n de la enzima NO sintetasa&#44; que es dependiente del NADPH&#44; calcio y calmodulina&#44; inhibi&#233;ndose por an&#225;logos de la arginina&#46; El NO difunde al espacio muscular liso vascular adyacente&#44; donde se une a la guanilato ciclasa y provoca la relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso&#46; Tiene una vida media muy corta&#44; de segundos&#44; lo que hace que sean dif&#237;ciles su estudio y determinaci&#243;n anal&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En el organismo humano se produce en las arterias y venas&#44; contribuyendo a la modulaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo local&#46; En el espacio intravascular inhibe la adhesi&#243;n y agregaci&#243;n plaquetaria&#44; lo que le confiere propiedades &#250;tiles para su aplicaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Disponemos actualmente de los valores normales plasm&#225;ticos para la poblaci&#243;n adulta<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De la enzima oxido n&#237;trico sintetasa se han determinado tres formas diferentes&#58; una de ellas inducible y calcio dependiente&#44; que se expresa en condiciones patol&#243;gicas&#44; y dos isoformas de la enzima constituyente&#44; que son las encargadas de provocar sus efectos en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Su inhibici&#243;n provoca un importante descenso de la microcirculaci&#243;n hep&#225;tica&#44; mientras que su est&#237;mulo induce un aumento del flujo microvascular<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Su s&#237;ntesis se regula por la concentraci&#243;n de glutati&#243;n&#44; importante cofactor para gran n&#250;mero de sistemas enzim&#225;ticos&#44; entre los que se encuentra la &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara">  Las acciones del &#243;xido n&#237;trico sobre el organismo pueden ser protectoras o delet&#233;reas&#44; seg&#250;n en qu&#233; sistema biol&#243;gico u &#243;rgano estudiado nos encontremos<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; La acci&#243;n relajante del &#243;xido n&#237;trico se prolonga por la administraci&#243;n de super&#243;xido dismutasa&#44; lo que demuestra que su acci&#243;n est&#225; modulada por los radicales libres derivados del ox&#237;geno<span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#59; su acci&#243;n es inhibida por los radicales super&#243;xido e hidr&#243;xilo<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En el h&#237;gado se ha observado que puede ejercer tanto acciones prooxidantes como antioxidantes&#44; siendo considerado por algunos autores como un par&#225;metro de seguimiento de algunas enfermedad hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> act&#250;a como antioxidante&#44; evitando el efecto oxidativo mediado por el hierro<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; En la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n se ha observado que posee un efecto favorable sobre la microcirculaci&#243;n y disminuye la extensi&#243;n de la necrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Si se administra antes de la realizaci&#243;n de la isquemia hep&#225;tica&#44; disminuye la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los antioxidantes son agentes end&#243;genos o ex&#243;genos que pueden prevenir la acci&#243;n de los radicales libres derivados del ox&#237;geno y&#44; por tanto&#44; disminuir la lesi&#243;n mediada por estos radicales&#46; Los antioxidantes pueden actuar bien eliminando directamente los radicales libres&#44; en cuyo caso se les denomina <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span>&#44; o bien bloqueando la generaci&#243;n de &#233;stos o sus efectos delet&#233;reos<span class="elsevierStyleSup">51&#44;87-93</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Existen diferentes clasificaciones de los antioxidantes en la bibliograf&#237;a&#46; Nosotros vamos a describir la que utiliza como criterio de clasificaci&#243;n el modo de acci&#243;n&#46; Los f&#225;rmacos con capacidad antioxidante se pueden dividir en cinco grupos fundamentales&#58; <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> o eliminadores de los radicales libres&#44; inhibidores de la producci&#243;n de radicales libres&#44; inhibidores de los neutr&#243;filos&#44; inhibidores de la peroxidaci&#243;n y los condicionantes de la situaci&#243;n oxidativa y energ&#233;tica preisqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;   <img src="3667281A.GIF" width="229" height="326" alt="3667281a"></img></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura cient&#237;fica se han descrito numerosas sustancias con efecto antioxidante y eficaces para la prevenci&#243;n de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Gran parte de las mismas han demostrado su efecto protector en diferentes estudios experimentales de isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">66-68&#44;92&#44;93</span>&#46; A continuaci&#243;n&#44; vamos a analizar en profundidad los mecanismos de acci&#243;n de diferentes f&#225;rmacos que han sido reconocidos como antioxidantes bioqu&#237;micos y que en nuestro laboratorio hemos investigado su efecto fisiol&#243;gico o protector sobre la funci&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Super&#243;xido dismutasa &#40;SOD&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es el <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> o eliminador de los radicales libres super&#243;xido m&#225;s conocido&#46; De forma fisiol&#243;gica&#44; su acci&#243;n&#44; en el metabolismo hep&#225;tico&#44; es la de formar per&#243;xido de hidr&#243;geno a partir de la xantina y el ani&#243;n super&#243;xido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Su administraci&#243;n de forma ex&#243;gena tiene la limitaci&#243;n de su corta vida media&#44; aunque se dispone de formas comercializadas que alcanzan una vida media de hasta 4-6 h&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La administraci&#243;n de SOD mejora la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n en diferentes modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; Se ha descrito un aumento de la producci&#243;n de bilis y disminuci&#243;n de transaminasas<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; Esta mejor&#237;a es mayor cuando se administra previa a la isquemia&#44; ya que disminuye el grado de necrosis anatomopatol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Durante la isquemia hep&#225;tica disminuyen las concentraciones de SOD junto al incremento de las concentraciones de hipoxantina y xantina&#44; mientras que en la postisquemia predomina el descenso de las concentraciones de ATP<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Esto explica que la administraci&#243;n ex&#243;gena de SOD antes de la isquemia mejore la funcionalidad hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Se ha demostrado que la administraci&#243;n de SOD tambi&#233;n disminuye la formaci&#243;n de radicales libres durante la reperfusi&#243;n y&#44; por tanto&#44; mejora la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">94&#44;98</span>&#46; Por otro lado&#44; en modelos de hepatectom&#237;a parcial en ratas&#44; su administraci&#243;n disminuye la lipoperoxidaci&#243;n y favorece la regeneraci&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alopurinol</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se trata de un inhibidor de la enzima xantina oxidasa&#44; ampliamente usado en la cl&#237;nica para el tratamiento de la hiperuricemia&#46; Ejerce una acci&#243;n inhibidora de la producci&#243;n de radicales libres al impedir el paso de hipoxantina a xantina y ani&#243;n super&#243;xido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el h&#237;gado se ha observado que&#44; durante la isquemia-reperfusi&#243;n&#44; el alopurinol&#44; adem&#225;s de su acci&#243;n inhibidora sobre los radicales libres&#44; produce un aumento en la s&#237;ntesis de prote&#237;nas sin alterar la concentraci&#243;n de los nucle&#243;tidos energ&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; Tampoco interfiere con los valores hep&#225;ticos de glutati&#243;n durante la reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha comprobado que el alopurinol disminuye en mayor grado los efectos de la isquemia caliente hep&#225;tica cuando se administra antes de la isquemia&#44; independientemente de la dosis o v&#237;a de administraci&#243;n utilizada <span class="elsevierStyleSup">101</span>&#44; necesit&#225;ndose al menos dos dosis en un per&#237;odo de 24 h para que pueda ejercer su acci&#243;n inhibitoria sobre la xantina oxidasa<span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios en modelos de isquemia caliente hep&#225;tica demuestran que mejora la producci&#243;n de ATP y de bilis&#44; por medio de un efecto <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> directo&#44; o bien por una res&#237;ntesis del ATP&#44; a partir de la hipoxantina acumulada durante la isquemia<span class="elsevierStyleSup">64&#44;103&#44;104</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El efecto beneficioso del alopurinol en la isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#44; mediado por los radicales libres&#44; tambi&#233;n ha quedado demostrado por t&#233;cnicas de quimioluminiscencia<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vitamina E</span></p><p class="elsevierStylePara"> La vitamina E o tocoferol forma parte del grupo de las vitaminas liposolubles y se la considera la vitamina m&#225;s antioxidante de las membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">106-109</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De las diferentes formas bioqu&#237;micas de los tocoferoles&#44; el que presenta mayor n&#250;mero de grupos metilados en su estructura es el m&#225;s activo y corresponde al alfatocoferol&#44; del que existen siete is&#243;meros&#46; El d-alfatocoferol es el que presenta un 100&#37; de actividad y es transportado en el plasma por las lipoprote&#237;nas de bajo peso molecular&#44; alcanzando una concentraci&#243;n en tejido hep&#225;tico humano de 13  &#181; g&#47;g de peso en fresco&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Debido a la gran lipofilidad de la vitamina E y&#44; por tanto&#44; a la imposibilidad de su administraci&#243;n intravenosa&#44; se han desarrollado an&#225;logos de la misma&#44; como el Trolox&#44; con actividad hidrof&#237;lica&#44; que pueden administrarse por v&#237;a intramuscular o intrave nosa<span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La vitamina E es uno de los primeros compuestos que se utiliz&#243; experimentalmente para prevenir la lesi&#243;n la isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En estudios de isquemia caliente hep&#225;tica se ha demostrado que produce un aumento de la res&#237;ntesis de ATP&#44; una disminuci&#243;n en la producci&#243;n de los lipoper&#243;xidos y un aumento del glutati&#243;n reducido durante la reperfusi&#243;n&#44; aminorando de esta forma la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Captopril</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;IECA&#41; son f&#225;rmacos ampliamente estudiados&#44; y utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; El captopril es un IECA dotado con un grupo sulfhidrilo en su estructura&#44; habi&#233;ndose demostrado que aumenta la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico por parte de la c&#233;lula endotelial en situaci&#243;n de estr&#233;s<span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46; Adem&#225;s&#44; aumenta las defensas antioxidantes en diferentes tejidos y &#243;rganos&#44; como el coraz&#243;n&#44; la m&#233;dula renal y el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">116-118</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El captopril es&#44; de todos los IECA&#44; el que presenta una mayor actividad antioxidante&#44; siendo dosis dependiente<span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; Adem&#225;s&#44; posee un efecto eliminador o <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de los radicales libres derivados del ox&#237;geno&#44; por la presencia en su estructura de un radical sulfhidrilo &#40;&#173;SH&#41;<span class="elsevierStyleSup">120-122</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios experimentales sobre isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica han demostrado que el captopril aumenta la actividad de la super&#243;xido dismutasa y de la glutati&#243;n peroxidasa hep&#225;tica&#46; Este aumento de la actividad enzim&#225;tica podr&#237;a deberse a un efecto directo sobre la s&#237;ntesis de estas enzimas&#44; o bien tratarse de un efecto secundario de la acci&#243;n metab&#243;lica de los ECA&#46; Por otra parte&#44; la actividad super&#243;xido dismutasa humana est&#225; regulada por p&#233;ptidos de bajo peso molecular&#44; consider&#225;ndose al captopril un an&#225;logo de estos<span class="elsevierStyleSup">123</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Durante la isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#44; produce un aumento de los derivados del &#225;cido araquid&#243;nico&#44; la prostaglandina E y la endotelina 1&#44; compuestos que actualmente se sabe que est&#225;n implicados en la patogenia de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#46; Por tanto&#44; se aprecia que aparte del efecto sobre los radicales libres tambi&#233;n tiene implicaciones en otros mecanismos patog&#233;nicos de la lesi&#243;n por isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Propranolol</span></p><p class="elsevierStylePara"> El propranolol es un f&#225;rmaco con efecto bloqueador beta no selectivo&#44; ampliamente utilizado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; que act&#250;a estabilizando la membrana celular<span class="elsevierStyleSup">125&#44;126</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El posible efecto antioxidante de los bloqueadores beta ha sido considerado desde hace a&#241;os&#44; aunque son limitados los estudios sobre el mismo<span class="elsevierStyleSup">126-128</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No existen trabajos sobre el posible efecto del propranolol sobre la isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica&#44; pero se ha descrito la mejor&#237;a en la funci&#243;n card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> La N-acetilciste&#237;na es un derivado ti&#243;lico&#44; fundamental para la s&#237;ntesis de glutati&#243;n en numerosos tejidos&#46; Se ha demostrado que en altas concentraciones protege a las c&#233;lulas del da&#241;o oxidativo mediante dos mecanismos<span class="elsevierStyleSup">40&#44;129</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> por su efecto antioxidante directo neutralizando el H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> aumentando las reservas citoplasm&#225;ticas de glutati&#243;n&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que puede proteger al &#225;cido n&#237;trico de los procesos de oxidaci&#243;n&#46; Se conoce el efecto protector del NAC en situaciones de fallo hep&#225;tico fulminante<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; y se ha sugerido su efecto protector hep&#225;tico en el modelo de isquemia-reperfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Por tanto&#44; se ha postulado su posible uso cl&#237;nico en cirug&#237;a hep&#225;tica y durante el trasplante hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">130</span>&#44; pero los resultados beneficiosos todav&#237;a no han podido ser demostrados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En nuestro laboratorio de cirug&#237;a experimental hemos es tudiado en profundidad el posible efecto fisiol&#243;gico poten cialmente beneficioso que sobre el h&#237;gado&#44; sometido a una isquemia-reperfusi&#243;n controlada&#44; pueden tener estos <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14&#44;18&#44;25&#44;36&#44;45&#44;66-68</span>&#46; El efecto protector bioqu&#237;mico est&#225; demostrado desde hace tiempo&#46; Queda por demostrar&#44; de cara a la aplicabilidad cl&#237;nica&#44; la mejor&#237;a en la funci&#243;n&#44; ya que no siempre existe una correlaci&#243;n entre el efecto bioqu&#237;mico y la mejor&#237;a funcional&#46; Nuestros resultados apoyan que&#44; a pesar de que todos estos <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> tienen efectos bioqu&#237;micos&#44; s&#243;lo parte de ellos mejoran la microcirculaci&#243;n hep&#225;tica lo suficiente para encontrar un claro efecto beneficioso fisiol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; De estos <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span>&#44; s&#243;lo demostramos un efecto beneficioso sobre la microcirculaci&#243;n hep&#225;tica durante la reperfusi&#243;n&#44; cuando se administr&#243; SOD o tocoferol&#46; La funci&#243;n hep&#225;tica s&#243;lo mejor&#243; significativamente con la SOD&#46; Estos resultados ponen a debate el efecto beneficioso funcional de estos <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> y constituyen un ejemplo de la necesidad de estos estudios experimentales antes de plantear los ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">130</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Perspectivas de futuro e implicaciones cl&#237;nicas</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios cl&#225;sicos de isquemia-reperfusi&#243;n hep&#225;tica han consistido en el estudio de todos los complejos acontecimientos que afectan a los distintos componentes celulares y que finalmente conducen al da&#241;o celular irreversible&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los mecanismos de da&#241;o celular recientemente referido es la rotura del ADN por los radicales libres que se generan durante la isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos &#237;ntimos del da&#241;o&#44; las consecuencias y los procesos de reparaci&#243;n del ADN son poco conocidos&#46; Existe una intrincada red de vigilancia que protege a la c&#233;lula de la acumulaci&#243;n de lesiones gen&#243;micas no reparadas o reparadas inadecuadamente<span class="elsevierStyleSup">131&#44;132</span>&#46; La activaci&#243;n de sistemas enzim&#225;ticos destinados a reparar el ADN lleva como consecuencia el consumo elevado de nucle&#243;tidos de alta energ&#237;a&#44; con un desequilibrio en la cadena energ&#233;tica&#44; con consumo de NAD y depleci&#243;n de ATP<span class="elsevierStyleSup">133</span>&#46; El rango exacto de funciones de estas enzimas reparadoras no est&#225; claramente establecido&#46; Sin embargo&#44; se cree que est&#225;n involucradas en la transferencia catal&#237;tica de unidades de NAD-ribosa destinadas a reparar el ADN<span class="elsevierStyleSup">134</span>&#46; En casos de severo estr&#233;s celular&#44; como el de la isquemia-reperfusi&#243;n&#44; la activaci&#243;n de los sistemas reparadores de ADN puede eventualmente conducir a la muerte celular por depleci&#243;n de energ&#237;a&#46; Mejorar los conocimientos de estos mecanismos podr&#237;a tener aplicaci&#243;n directa en el &#225;rea de la preservaci&#243;n de &#243;rganos y mejor&#237;a de la funcionalidad de injertos sub&#243;ptimos para trasplante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El modelo de isquemia-reperfusi&#243;n en la rata permite realizar estudios farmacol&#243;gicos para comprobar el efecto beneficioso o protector hep&#225;tico en diferentes localizaciones &#40;bioqu&#237;mica&#44; fisiol&#243;gica&#44; histol&#243;gica y funcional&#41;&#44; y poder&#44; de esta manera&#44; elegir los agentes que sean m&#225;s beneficiosos sobre la funci&#243;n hep&#225;tica y ensayarlos en diferentes situaciones cl&#237;nicas de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; como pueden ser el trasplante o las resecciones hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">67&#44;130&#44;135-138</span>&#46;  </p>"
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Información del artículo
ISSN: 0009739X
Idioma original: Español
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