Influencia de la concentración de ácido hialurónico, citosólico y de membrana, sobre ciertas propiedades clinicobiológicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama CD44v6 positivos

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El gen que codifica esta molécula de adhesión se localiza en el cromosoma 11 y, merced a modificaciones postranscripcionales del ARN (splicing alternativos), diferentes glucosilaciones N y O, adición de condroitín sulfato y fosforilaciones del dominio citoplasmático, numerosas isoformas variantes (CD44v) son codificadas. Éstas difieren de la forma estándar por la adición de aminoácidos en la región extracelular de la molécula, lo que conlleva un mayor peso molecular, cambios en sus propiedades adhesivas, mecanismos de regulación y estado de activación celular, así como la posibilidad de conferir, algunas de ellas, un potencial metastático en modelos experimentales y de servir como base para futuras terapias3-6. Recientemente se ha demostrado que la expresión de muchas formas variantes puede ser también consecuencia de una respuesta normal de la célula a factores de crecimiento que estimulan la proliferación, y no un reflejo de transformación maligna7. La forma estándar (CD44s) tiene capacidad para unir ácido hialurónico, pero no todas las isoformas de elevado peso molecular lo hacen del mismo modo, siendo una de las mayores funciones de la familia CD44 degradar el citado proteoglicano8. La isoforma variante v6 (CD44v6) tiene un peso molecular de 180-220 kD, se manifiesta de forma variable en diferentes células normales9 y está involucrada en la capacidad metastásica, motilidad e invasión de las células tumorales10,11. Asimismo, su expresión y valor clínico difiere según el tumor estudiado y puede ser utilizada como inmunógeno para la obtención de vacunas con finalidades terapéuticas12-23. En los carcinomas de mama, su comportamiento clínico difiere según los diferentes autores, y se acepta que no es un factor pronóstico independiente24-33. Charpin et al34 constatan que la positividad para esta isoforma es independiente de la edad, tamaño, histología, grado, afectación axilar, receptores de estrógenos, de progesterona, pS2 y glucoproteína p. El ácido hialurónico (AH) es un componente de la matriz extracelular (MEC) y está involucrado en el crecimiento tumoral y las metástasis, siendo más abundante en los tejidos fetales o con un rápido crecimiento. Su acumulación es característica de las células tumorales mamarias y la cantidad se correlaciona con el grado de malignidad de las células productoras, lo que puede ser indicador de progresión tumoral en ciertas lesiones premalignas35-41. En los procesos benignos mamarios, el AH se localiza en la estroma, siendo negativas las células epiteliales ductales; por el contrario, en los tumores la intensidad estromal es mayor y se detecta en las membranas celulares o en el citoplasma. En los carcinomas ductales, la expresión intensa de AH en la estroma y en las células tumorales se correlaciona significativamente con una peor diferenciación, lo que sugiere que este proteoglicano está involucrado en la progresión de los mismos37. En un trabajo previo42 estudiamos el comportamiento de la isoforma CD44v6 en 168 carcinomas ductales infiltrantes de mama, apreciando que los casos positivos cursaron con mayores concentraciones de receptores de estrógenos (p = 0,005), de progesterona (p = 0,002) y catepsina D (p = 0,016), así como menores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que rozaron la significación estadística (p = 0,051), mientras que no se apreciaron diferencias con otros parámetros clínicos y biológicos analizados. Todo ello nos sugería que la expresión del CD44v6 se asociaba directamente con parámetros de diferenciación celular, lo que hace suponer una conexión con un mejor pronóstico. Dada la discordancia descrita en los resultados acerca del comportamiento y utilidad clínica del CD44v6 en los carcinomas de mama, y que una de las funciones biológicas más importantes del CD44 es unir y degradar el ácido hialurónico, nos pareció de interés estudiar si este proteoglicano era capaz de modular algunas características clinicobiológicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama CD44v6 positivos, como ya habíamos demostrado previamente con la variante CD44v542, lo cual contribuiría a conocer mejor la fisiopatología de la isoforma y explicar los distintos resultados obtenidos con el estudio exclusivo de la molécula de adhesión. Material y métodos El grupo de estudio incluyó 63 casos de carcinomas ductales infiltrantes de mama (CDI) CD44v6 positivos. De ellos, 62 fueron clasificados en función de la positividad para el ácido hialurónico de membrana y 63 lo fueron en función de la positividad para el ácido hialurónico citosólico, tomando como umbrales las cifras de 1.500 y 4.800 ng/mg de proteína, que corresponden a las medianas obtenidas previamente en 252 CDI. Las muestras tisulares fueron limpiadas de sus componentes grasos, congeladas y almacenadas en nitrógeno líquido hasta su homogenización. Ésta se realizó en un tampón (Tris 0,1 mol/l, EDTA Na2 0,015 mol/l, glicerol al 10%, monotioglicerol al 0,01%, pH 7,5) y en frío mediante un microhomogenizador (OMNI 1000, Waterbury, CT, EE.UU.), siendo después centrifugadas a 1.500 rpm durante 10 min y, posteriormente, el sobrenadante se sometió a una ultracentrifugación a 100.000 g durante 1 h a 4 ºC. El nuevo sobrenadante (citosol) fue utilizado para la determinación de los receptores de estrógenos (RE) (EIA, Abbott, EE.UU.), de progesterona (RP) (EIA, Abbott, EE.UU.), pS2 (IRMA, CIS Biointernacional, Francia), catepsina D (CAT-D) (IRMA, CIS Biointernacional, Francia) y activador del plasminógeno tipo tisular (t-AP) (EIA, Boehringer Mannheim, Alemania). El precipitado (pellet) fue empleado para determinar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (RLG, Viennalab, Austria) y la proteína oncogénica <img src="3668193B.JPG" width="229" height="218" alt="3668193b"></img> erbB2/neu (EIA, Oncogene, EE.UU.). La ploidía y la fase de síntesis (fase S) fueron medidas por citometría de flujo (Bencton Dickinson, Fascam) a partir de muestras en fresco. Asimismo, se tuvieron presentes el tamaño, la afectación ganglionar axilar, el grado histológico y el estado menopáusico. Los resultados fueron expresados en mg de proteína, determinados mediante el método de Bradford. Los umbrales de positividad para los diferentes parámetros fueron, según nuestra experiencia, los siguientes: 10 fmol/mg de proteína para los RE y RP; 5 ng/mg de proteína para la pS2; 50 pmol/mg de proteína para la catepsina D; 4,5 fmol/mg de proteína para el EGFR; 6.000 NHI/mg de proteína para la proteína oncogénica erbB2/neu de membrana y un 7 y un 14% para la fase de síntesis celular. El estudio estadístico fue realizado mediante el programa BMDP3; como los diferentes parámetros biológicos no siguieron una distribución normal, hemos empleado pruebas no paramétricas, así como la de la *2. Por ello, los resultados se han expresado mediante el intervalo y los percentiles 25, 50 y 75. Se consideró estadística una diferencia cuando el valor de p < 0,05. Resultados Como se observa en las tablas 1 y 2, los tumores de membrana positivos para ácido hialurónico presentaron mayores concentraciones de receptor de progesterona (p = 0,005), siendo con más frecuencia positivos para receptor de progesterona (p = 0,000) y asociándose al estado premenopáusico (p = 0,044). Por el contrario, los casos negativos para ácido hialurónico presentaron con más frecuencia invasión ganglionar axilar superior a 3 ganglios (p = 0,048), aneuploidía (p = 0,022) y mayores cifras globales de fase de síntesis celular (p = 0,008). <img src="3668193A.JPG" alt="3668193a"></img> Cuando consideramos el ácido hialurónico citosólico (AHc), y como se aprecia en las tablas 3 y 4, los tumores positivos para AHc tuvieron mayores concentraciones de activador del plasminógeno tipo tisular (p = 0,005) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (p = 0,028). Por el contrario, los tumores negativos fueron más frecuentemente aneuploides (p = 0,028). <img src="3668193C.JPG" alt="3668193c"></img>Discusión La familia del CD44 es un nuevo grupo de moléculas de adhesión de la membrana celular que desempeñan un importante papel en la transformación tumoral y el comportamiento metastásico de numerosos tumores. En relación con la isoforma CD44v6 y los carcinomas mamarios, los resultados descritos en la bibliografía son discordantes. Así, Lyzak et al24 describen, en tumores T1a y T1b no palpables, un 97 y un 100% de positividades en los casos sin y con afectación ganglionar axilar, respectivamente, no correlacionándose, pues, su expresión con las metástasis ganglionares, cosa que sí hizo la forma estándar. Aceituno et al25 observan un 41,3% de positividades, que se relacionaban discretamente con la fase de síntesis y el grado histológico, pero no con la agresividad del tumor. Hefler et al26, estudiando la isoforma en el citosol, comprueban que su expresión es regulada positivamente con la transformación maligna, pero que no es necesaria para adquirir el fenotipo metastásico. Tempfer et al27 describen un 24% de positividades en los tumores primitivos y un 92% en los ganglios metastásicos, siendo la supervivencia a los 5 años mayor en los casos negativos (81%) que en los positivos (62%), lo que también ocurrió con el intervalo libre de enfermedad; sin embargo, la isoforma no logró ser un factor pronóstico independiente. Kaufmann et al28 observan un 84% de positividades en los tumores primitivos, teniendo los casos negativos un mejor pronóstico que los positivos y demostrándose la isoforma como un factor pronóstico independiente junto a los receptores de progesterona, invasión ganglionar, tamaño y grado histológico. Por el contrario, Guriec et al29 constatan que la expresión de variantes con exones v6 y v10 y <img src="3668193D.JPG" width="229" height="234" alt="3668193d"></img> con exones del v6 al v10 se correlacionó con mayores porcentajes de intervalo libre de enfermedad y mejor evolución en los casos N0M0. Regidor et al30 no la relacionan con la capacidad metastásica; Jansen et al31 no la consideran un factor pronóstico, mientras que sí lo fue la isoforma v3 (CD44v2)32, y Bankfalvi et al33 demuestran que el descenso de la expresión de la cadherina E unida a la negatividad para la CD44v6 se asociaba con una peor supervivencia. En nuestra experiencia42, la positividad para esta isoforma se asoció con la hormonodependencia, hecho que, unido a su correlación inversa con la aneuploidía, nos sugería la posibilidad de que reflejara un posible mejor pronóstico. La mayoría de los estudios se refieren exclusivamente a la expresión de la isoforma, no prestando atención a su principal ligando: el ácido hialurónico (AH). Este proteoglicano de la matriz extracelular está asociado con la génesis y evolución de los tumores mamarios35-41 y, tras su unión al CD44, se internaliza celularmente y se degrada, fenómeno que se asocia con una mayor proliferación y agresividad8. Si el efecto biológico final parece ser consecuencia del balance AH/CD44 y no de cada uno de estos parámetros aisladamente, creímos que sería de interés estudiar si la concentración de AH era capaz de modular ciertas propiedades clinicobiológicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama positivos para ciertas isoformas del CD44. En un estudio previo43 comprobamos que los tumores CD44v5 positivos con poco ácido hialurónico de membrana presentaban más frecuentemente un grado histológico 3, aneuploidía y positividad para la catepsina D, lo cual sugería un posible peor comportamiento. Los mismos resultados observamos cuando consideramos la concentración del ácido hialurónico citosólico (datos no expuestos). Estos hallazgos concordaban con lo observado en ciertos tumores cerebrales44. Estos hechos nos indujeron a estudiar si el AH citosólico y de membrana también modulaba ciertas propiedades clinicobiológicas en los carcinomas ductales infiltrantes de mama CD44v6 positivos. Cuando consideramos el AH de membrana, pudimos comprobar que los casos negativos para AH presentaron menores concentraciones y porcentajes de positividades para el receptor de progesterona, siendo con más frecuencia aneuploides, proliferativos y con afectación axilar superior a 3 ganglios. Estos fenómenos que explican su menor asociación con el estado premenopáusico y reflejan un peor comportamiento clínico45-48. Cuando consideramos el AH citosólico, los tumores AH negativos presentaron menores concentraciones del activador del plasminógeno tipo tisular (t-AP) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), siendo más frecuentemente aneuploides; asimismo, tampoco se asociaron con el estado premenopáusico. El t-AP se correlaciona a nivel citosólico con los receptores esteroides y es un indicador adicional del estado funcional de los mismos, pudiendo utilizarse para planificar el tratamiento hormonal49-51. En relación con el EGFR, se ha observado que su expresión se relaciona inversamente con los receptores de estrógenos y de progesterona, si bien es posible detectar positividades en el 30% de los carcinomas mamarios positivos para RE o para RP; asimismo, no se correlaciona con la edad, estado menopáusico, tipo histológico, tamaño tumoral, afectación axilar, ploidía, proliferación, receptores del factor de crecimiento insulínico (IGFR), de la prolactina, del factor liberador de la hormona luteínica (LH-RH-R) y el grado tumoral (sólo el 50% de las series publicadas)52. Recientemente53, se ha observado que este receptor no es necesario para mantener la diferenciación funcional, pero sí para el crecimiento y diferenciación de las células inmaduras y para la supervivencia de las células diferenciadas a término, lo cual nos induce a considerar que la mayor concentración y positividad observada en los tumores AH positivos es consecuencia de la supervivencia de las células tumorales diferenciadas, lo cual concuerda con los otros hallazgos descritos. Los resultados anteriores apoyan nuestros resultados obtenidos con la isoforma CD44v5 y resaltan el posible papel biológico del CD44v6 y su ligando (AH) como una unidad funcional. La positividad para el CD44v6 asociada a menores concentraciones de AH parece reflejar una mayor indiferenciación celular y una incrementada proliferación, lo cual puede asociarse a un peor comportamiento y evolución. Asimismo, podría ayudar a explicar las discrepancias descritas en la bibliografía cuando se analizan por separado cada uno de los dos factores. " "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec292924" "palabras" => array:3 [ 0 => "Ácido hialurónico" 1 => "Carcinomas ductales infiltrantes de mama" 2 => "CD44v6" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec292925" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hyaluronic acid" 1 => "Infiltrating ductal breast carcinomas" 2 => "CD44v6" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción. El CD44v6 es una isoforma de la molécula de adhesión CD44 cuyo principal ligando es el ácido hialurónico. Hemos querido estudiar la posible asociación entre las concentraciones de ácido hialurónico, citosólico y de membrana, y ciertas propiedades clinicobiológicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama (CDI) CD44v6 positivos. Pacientes y métodos. Hemos estudiado, en 63 casos y con métodos inmunológicos, las concentraciones citosólicas de receptores de estrógenos, de progesterona, pS2, activador del plasminógeno tipo tisular (t-AP) y catepsina D, así como las del receptor del factor de crecimiento epidérmico y proteína erbB2/neu en las membranas celulares. Asimismo, tuvimos presente el estado menopáusico, tamaño, afectación ganglionar, ploidía, fase de síntesis celular y grado histológico. Resultados. Los tumores de membrana negativos para ácido hialurónico (< 1.500 ng/mg de proteína) presentaron menores concentraciones (p = 0,005) y porcentaje de positividades (p = 0,000) para los receptores de estrógenos, no se asociaron al estado premenopáusico (p = 0,044), fueron más frecuentemente aneuploides (p = 0,022), proliferativos (p = 0,008) y cursaron con invasión axilar superior a 3 ganglios (p = 0,048). Los tumores citosólicos negativos para ácido hialurónico (< 4.800 ng/mg de proteína) mostraron menores concentraciones de t-AP (p = 0,005) y de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (p = 0,028), y fueron más frecuentemente aneuploides (p = 0,028). Conclusiones. Los resultados anteriores sugieren que la concentración de ácido hialurónico, tanto en membrana como en citosol, parece asociarse a ciertas propiedades clinicobiológicas de los CDI/CD44v6 positivos reflejando las menores concentraciones del proteoglicano, un fenotipo más indiferenciado y hormonoindependiente. Asimismo, resaltan el valor del ácido hialurónico y su receptor como una unidad funcional, y podrían explicar las discrepancias descritas en la bibliografía cuando se consideran aisladamente cada uno de ellos. " ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction. CD44v6 is an isoform of the CD44 adhesion molecule, the major cell-surface receptor for hyaluronic acid. Our objective was to study the possible association between cytosolic and cell surface hyaluronic acid concentrations and certain clinical and biological properties of CD44v6-positive infiltrating ductal carcinomas of the breast. Patients and methods. In a series of 63 patients, we employed immunological methods to study the cytosolic concentrations of estrogen receptors, progesterone receptors, pS2, cathepsin D and tissue-type plasminogen activator, as well as the cell surface levels of epidermal growth factor receptor and erbB2 oncoprotein. Menopausal status, tumor size axillary lymph node involvement, ploidy, S-phase cellular fraction and histological grade were also considered as variables in the study. Results. Cell surface hyaluronic acid-negative tumors (< 1500 ng/mg protein) had lower concentrations (p = 0.005) and rate of positivity for progesterone receptors and were not associated with premenopausal status (p = 0.44). These tumors were also more often aneuploid (p = 0.022) and proliferative (p = 0.008) than cell surface hyaluronic acid-positive lesions. Moreover, they showed involvement of more than 3 axillary nodes (p = 0.048). Cytosolic hyaluronic acid-negative tumors (< 4800 ng/mg protein) showed lower levels of tissue-type plasminogen activator (p = 0.005) and epidermal growth factor receptor (p = 0.028) and were more frequently aneuploid (p = 0.028) than cytosolic hyaluronic acid-positive tumors. Conclusions. Our results suggest the existence of an association between the hyaluronic acid level and certain clinical and biological properties of CD44v6-positive infiltrating ductal carcinomas of the breast, with the lowest proteoglycan levels reflecting a less differentiated and hormone-independent phenotype. Moreover, the levels of hyaluronic acid and its receptor act as a functional unit, a finding that may explain the discrepancies among those reports in the literature in which each of them is considered separately. 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Estadísticas

Influence of cytosolic and membrane hyaluronic acid on certain clinical and biological properties of CD44v6-positive infiltrating ductal breast carcinomas

A. Ruibala, J. Ariasb, MC. del Ríoc, JM. San Románd, C. Sánchez Hermosoe, JA. Sánchez Martíne, A. Tejerinaf

a Fundación Tejerina. Madrid. Servicio de Medicina Nuclear. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

b Servicio de Cirugía General. Hospital Monte del Naranco. Oviedo.

c Servicio de Bioquímica. Hospital de Barbanza. Ribeira.

d Servicio de Cirugía. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

e Servicio de Medicina Nuclear. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

f Centro de Patología de la Mama. Madrid. Fundación Tejerina. Madrid.

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lo que conlleva un mayor peso molecular&#44; cambios en sus propiedades adhesivas&#44; mecanismos de regulaci&#243;n y estado de activaci&#243;n celular&#44; as&#237; como la posibilidad de conferir&#44; algunas de ellas&#44; un potencial metast&#225;tico en modelos experimentales y de servir como base para futuras terapias<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; Recientemente se ha demostrado que la expresi&#243;n de muchas formas variantes puede ser tambi&#233;n consecuencia de una respuesta normal de la c&#233;lula a factores de crecimiento que estimulan la proliferaci&#243;n&#44; y no un reflejo de transformaci&#243;n maligna<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La forma est&#225;ndar &#40;CD44s&#41; tiene capacidad para unir &#225;cido hialur&#243;nico&#44; pero no todas las isoformas de elevado peso molecular lo hacen del mismo modo&#44; siendo una de las mayores funciones de la familia CD44 degradar el citado proteoglicano<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La isoforma variante v6 &#40;CD44v6&#41; tiene un peso molecular de 180-220 kD&#44; se manifiesta de forma variable en diferentes c&#233;lulas normales<span class="elsevierStyleSup">9</span> y est&#225; involucrada en la capacidad metast&#225;sica&#44; motilidad e invasi&#243;n de las c&#233;lulas tumorales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Asimismo&#44; su expresi&#243;n y valor cl&#237;nico difiere seg&#250;n el tumor estudiado y puede ser utilizada como inmun&#243;geno para la obtenci&#243;n de vacunas con finalidades terap&#233;uticas<span class="elsevierStyleSup">12-23</span>&#46; En los carcinomas de mama&#44; su comportamiento cl&#237;nico difiere seg&#250;n los diferentes autores&#44; y se acepta que no es un factor pron&#243;stico independiente<span class="elsevierStyleSup">24-33</span>&#46; Charpin et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> constatan que la positividad para esta isoforma es independiente de la edad&#44; tama&#241;o&#44; histolog&#237;a&#44; grado&#44; afectaci&#243;n axilar&#44; receptores de estr&#243;genos&#44; de progesterona&#44; pS2 y glucoprote&#237;na p&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El &#225;cido hialur&#243;nico &#40;AH&#41; es un componente de la matriz extracelular &#40;MEC&#41; y est&#225; involucrado en el crecimiento tumoral y las met&#225;stasis&#44; siendo m&#225;s abundante en los tejidos fetales o con un r&#225;pido crecimiento&#46; Su acumulaci&#243;n es caracter&#237;stica de las c&#233;lulas tumorales mamarias y la cantidad se correlaciona con el grado de malignidad de las c&#233;lulas productoras&#44; lo que puede ser indicador de progresi&#243;n tumoral en ciertas lesiones premalignas<span class="elsevierStyleSup">35-41</span>&#46; En los procesos benignos mamarios&#44; el AH se localiza en la estroma&#44; siendo negativas las c&#233;lulas epiteliales ductales&#59; por el contrario&#44; en los tumores la intensidad estromal es mayor y se detecta en las membranas celulares o en el citoplasma&#46; En los carcinomas ductales&#44; la expresi&#243;n intensa de AH en la estroma y en las c&#233;lulas tumorales se correlaciona significativamente con una peor diferenciaci&#243;n&#44; lo que sugiere que este proteoglicano est&#225; involucrado en la progresi&#243;n de los mismos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En un trabajo previo<span class="elsevierStyleSup">42</span> estudiamos el comportamiento de la isoforma CD44v6 en 168 carcinomas ductales infiltrantes de mama&#44; apreciando que los casos positivos cursaron con mayores concentraciones de receptores de estr&#243;genos &#40;p &#61; 0&#44;005&#41;&#44; de progesterona &#40;p &#61; 0&#44;002&#41; y catepsina D &#40;p &#61; 0&#44;016&#41;&#44; as&#237; como menores del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; que rozaron la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;051&#41;&#44; mientras que no se apreciaron diferencias con otros par&#225;metros cl&#237;nicos y biol&#243;gicos analizados&#46; Todo ello nos suger&#237;a que la expresi&#243;n del CD44v6 se asociaba directamente con par&#225;metros de diferenciaci&#243;n celular&#44; lo que hace suponer una conexi&#243;n con un mejor pron&#243;stico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Dada la discordancia descrita en los resultados acerca del comportamiento y utilidad cl&#237;nica del CD44v6 en los carcinomas de mama&#44; y que una de las funciones biol&#243;gicas m&#225;s importantes del CD44 es unir y degradar el &#225;cido hialur&#243;nico&#44; nos pareci&#243; de inter&#233;s estudiar si este proteoglicano era capaz de modular algunas caracter&#237;sticas clinicobiol&#243;gicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama CD44v6 positivos&#44; como ya hab&#237;amos demostrado previamente con la variante CD44v5<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; lo cual contribuir&#237;a a conocer mejor la fisiopatolog&#237;a de la isoforma y explicar los distintos resultados obtenidos con el estudio exclusivo de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"> El grupo de estudio incluy&#243; 63 casos de carcinomas ductales infiltrantes de mama &#40;CDI&#41; CD44v6 positivos&#46; De ellos&#44; 62 fueron clasificados en funci&#243;n de la positividad para el &#225;cido hialur&#243;nico de membrana y 63 lo fueron en funci&#243;n de la positividad para el &#225;cido hialur&#243;nico citos&#243;lico&#44; tomando como umbrales las cifras de 1&#46;500 y 4&#46;800 ng&#47;mg de prote&#237;na&#44; que corresponden a las medianas obtenidas previamente en 252 CDI&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las muestras tisulares fueron limpiadas de sus componentes grasos&#44; congeladas y almacenadas en nitr&#243;geno l&#237;quido hasta su homogenizaci&#243;n&#46; &#201;sta se realiz&#243; en un tamp&#243;n &#40;Tris 0&#44;1 mol&#47;l&#44; EDTA Na<span class="elsevierStyleInf">2</span> 0&#44;015 mol&#47;l&#44; glicerol al 10&#37;&#44; monotioglicerol al 0&#44;01&#37;&#44; pH 7&#44;5&#41; y en fr&#237;o mediante un microhomogenizador &#40;OMNI 1000&#44; Waterbury&#44; CT&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#44; siendo despu&#233;s centrifugadas a 1&#46;500 rpm durante 10 min y&#44; posteriormente&#44; el sobrenadante se someti&#243; a una ultracentrifugaci&#243;n a 100&#46;000 g durante 1 h a 4 &#186;C&#46; El nuevo sobrenadante &#40;citosol&#41; fue utilizado para la determinaci&#243;n de los receptores de estr&#243;genos &#40;RE&#41; &#40;EIA&#44; Abbott&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#44; de progesterona &#40;RP&#41; &#40;EIA&#44; Abbott&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#44; pS2 &#40;IRMA&#44; CIS Biointernacional&#44; Francia&#41;&#44; catepsina D &#40;CAT-D&#41; &#40;IRMA&#44; CIS Biointernacional&#44; Francia&#41; y activador del plasmin&#243;geno tipo tisular &#40;t-AP&#41; &#40;EIA&#44; Boehringer Mannheim&#44; Alemania&#41;&#46; El precipitado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;pellet&#41;</span> fue empleado para determinar el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; &#40;RLG&#44; Viennalab&#44; Austria&#41; y la prote&#237;na oncog&#233;nica   <img src="3668193B.JPG" width="229" height="218" alt="3668193b"></img>   erbB2&#47;neu &#40;EIA&#44; Oncogene&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; La ploid&#237;a y la fase de s&#237;ntesis &#40;fase S&#41; fueron medidas por citometr&#237;a de flujo &#40;Bencton Dickinson&#44; Fascam&#41; a partir de muestras en fresco&#46; Asimismo&#44; se tuvieron presentes el tama&#241;o&#44; la afectaci&#243;n ganglionar axilar&#44; el grado histol&#243;gico y el estado menop&#225;usico&#46; Los resultados fueron expresados en mg de prote&#237;na&#44; determinados mediante el m&#233;todo de Bradford&#46; Los umbrales de positividad para los diferentes par&#225;metros fueron&#44; seg&#250;n nuestra experiencia&#44; los siguientes&#58; 10 fmol&#47;mg de prote&#237;na para los RE y RP&#59; 5 ng&#47;mg de prote&#237;na para la pS2&#59; 50 pmol&#47;mg de prote&#237;na para la catepsina D&#59; 4&#44;5 fmol&#47;mg de prote&#237;na para el EGFR&#59; 6&#46;000 NHI&#47;mg de prote&#237;na para la prote&#237;na oncog&#233;nica erbB2&#47;neu de membrana y un 7 y un 14&#37; para la fase de s&#237;ntesis celular&#46; El estudio estad&#237;stico fue realizado mediante el programa BMDP3&#59; como los diferentes par&#225;metros biol&#243;gicos no siguieron una distribuci&#243;n normal&#44; hemos empleado pruebas no param&#233;tricas&#44; as&#237; como la de la &#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por ello&#44; los resultados se han expresado mediante el intervalo y los percentiles 25&#44; 50 y 75&#46; Se consider&#243; estad&#237;stica una diferencia cuando el valor de p &#60; 0&#44;05&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como se observa en las tablas 1 y 2&#44; los tumores de membrana positivos para &#225;cido hialur&#243;nico presentaron mayores concentraciones de receptor de progesterona &#40;p &#61; 0&#44;005&#41;&#44; siendo con m&#225;s frecuencia positivos para receptor de progesterona &#40;p &#61; 0&#44;000&#41; y asoci&#225;ndose al estado premenop&#225;usico &#40;p &#61; 0&#44;044&#41;&#46; Por el contrario&#44; los casos negativos para &#225;cido hialur&#243;nico presentaron con m&#225;s frecuencia invasi&#243;n ganglionar axilar superior a 3 ganglios &#40;p &#61; 0&#44;048&#41;&#44; aneuploid&#237;a &#40;p &#61; 0&#44;022&#41; y mayores cifras globales de fase de s&#237;ntesis celular &#40;p &#61; 0&#44;008&#41;&#46;  <img src="3668193A.JPG" alt="3668193a"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Cuando consideramos el &#225;cido hialur&#243;nico citos&#243;lico &#40;AHc&#41;&#44; y como se aprecia en las tablas 3 y 4&#44; los tumores positivos para AHc tuvieron mayores concentraciones de activador del plasmin&#243;geno tipo tisular &#40;p &#61; 0&#44;005&#41; y del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;p &#61; 0&#44;028&#41;&#46; Por el contrario&#44; los tumores negativos fueron m&#225;s frecuentemente aneuploides &#40;p &#61; 0&#44;028&#41;&#46;  <img src="3668193C.JPG" alt="3668193c"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> La familia del CD44 es un nuevo grupo de mol&#233;culas de adhesi&#243;n de la membrana celular que desempe&#241;an un importante papel en la transformaci&#243;n tumoral y el comportamiento metast&#225;sico de numerosos tumores&#46; En relaci&#243;n con la isoforma CD44v6 y los carcinomas mamarios&#44; los resultados descritos en la bibliograf&#237;a son discordantes&#46; As&#237;&#44; Lyzak et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> describen&#44; en tumores T1a y T1b no palpables&#44; un 97 y un 100&#37; de positividades en los casos sin y con afectaci&#243;n ganglionar axilar&#44; respectivamente&#44; no correlacion&#225;ndose&#44; pues&#44; su expresi&#243;n con las met&#225;stasis ganglionares&#44; cosa que s&#237; hizo la forma est&#225;ndar&#46; Aceituno et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> observan un 41&#44;3&#37; de positividades&#44; que se relacionaban discretamente con la fase de s&#237;ntesis y el grado histol&#243;gico&#44; pero no con la agresividad del tumor&#46; Hefler et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; estudiando la isoforma en el citosol&#44; comprueban que su expresi&#243;n es regulada positivamente con la transformaci&#243;n maligna&#44; pero que no es necesaria para adquirir el fenotipo metast&#225;sico&#46; Tempfer et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> describen un 24&#37; de positividades en los tumores primitivos y un 92&#37; en los ganglios metast&#225;sicos&#44; siendo la supervivencia a los 5 a&#241;os mayor en los casos negativos &#40;81&#37;&#41; que en los positivos &#40;62&#37;&#41;&#44; lo que tambi&#233;n ocurri&#243; con el intervalo libre de enfermedad&#59; sin embargo&#44; la isoforma no logr&#243; ser un factor pron&#243;stico independiente&#46; Kaufmann et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> observan un 84&#37; de positividades en los tumores primitivos&#44; teniendo los casos negativos un mejor pron&#243;stico que los positivos y demostr&#225;ndose la isoforma como un factor pron&#243;stico independiente junto a los receptores de progesterona&#44; invasi&#243;n ganglionar&#44; tama&#241;o y grado histol&#243;gico&#46; Por el contrario&#44; Guriec et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> constatan que la expresi&#243;n de variantes con exones v6 y v10 y   <img src="3668193D.JPG" width="229" height="234" alt="3668193d"></img>   con exones del v6 al v10 se correlacion&#243; con mayores porcentajes de intervalo libre de enfermedad y mejor evoluci&#243;n en los casos N0M0&#46; Regidor et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> no la relacionan con la capacidad metast&#225;sica&#59; Jansen et al<span class="elsevierStyleSup">31</span> no la consideran un factor pron&#243;stico&#44; mientras que s&#237; lo fue la isoforma v3 &#40;CD44v2&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; y Bankfalvi et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> demuestran que el descenso de la expresi&#243;n de la cadherina E unida a la negatividad para la CD44v6 se asociaba con una peor supervivencia&#46; En nuestra experiencia<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; la positividad para esta isoforma se asoci&#243; con la hormonodependencia&#44; hecho que&#44; unido a su correlaci&#243;n inversa con la aneuploid&#237;a&#44; nos suger&#237;a la posibilidad de que reflejara un posible mejor pron&#243;stico&#46; La mayor&#237;a de los estudios se refieren exclusivamente a la expresi&#243;n de la isoforma&#44; no prestando atenci&#243;n a su principal ligando&#58; el &#225;cido hialur&#243;nico &#40;AH&#41;&#46; Este proteoglicano de la matriz extracelular est&#225; asociado con la g&#233;nesis y evoluci&#243;n de los tumores mamarios<span class="elsevierStyleSup">35-41</span> y&#44; tras su uni&#243;n al CD44&#44; se internaliza celularmente y se degrada&#44; fen&#243;meno que se asocia con una mayor proliferaci&#243;n y agresividad<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Si el efecto biol&#243;gico final parece ser consecuencia del balance AH&#47;CD44 y no de cada uno de estos par&#225;metros aisladamente&#44; cre&#237;mos que ser&#237;a de inter&#233;s estudiar si la concentraci&#243;n de AH era capaz de modular ciertas propiedades clinicobiol&#243;gicas de los carcinomas ductales infiltrantes de mama positivos para ciertas isoformas del CD44&#46; En un estudio previo<span class="elsevierStyleSup">43</span> comprobamos que los tumores CD44v5 positivos con poco &#225;cido hialur&#243;nico de membrana presentaban m&#225;s frecuentemente un grado histol&#243;gico 3&#44; aneuploid&#237;a y positividad para la catepsina D&#44; lo cual suger&#237;a un posible peor comportamiento&#46; Los mismos resultados observamos cuando consideramos la concentraci&#243;n del &#225;cido hialur&#243;nico citos&#243;lico &#40;datos no expuestos&#41;&#46; Estos hallazgos concordaban con lo observado en ciertos tumores cerebrales<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Estos hechos nos indujeron a estudiar si el AH citos&#243;lico y de membrana tambi&#233;n modulaba ciertas propiedades clinicobiol&#243;gicas en los carcinomas ductales infiltrantes de mama CD44v6 positivos&#46; Cuando consideramos el AH de membrana&#44; pudimos comprobar que los casos negativos para AH presentaron menores concentraciones y porcentajes de positividades para el receptor de progesterona&#44; siendo con m&#225;s frecuencia aneuploides&#44; proliferativos y con afectaci&#243;n axilar superior a 3 ganglios&#46; Estos fen&#243;menos que explican su menor asociaci&#243;n con el estado premenop&#225;usico y reflejan un peor comportamiento cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">45-48</span>&#46; Cuando consideramos el AH citos&#243;lico&#44; los tumores AH negativos presentaron menores concentraciones del activador del plasmin&#243;geno tipo tisular &#40;t-AP&#41; y del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; siendo m&#225;s frecuentemente aneuploides&#59; asimismo&#44; tampoco se asociaron con el estado premenop&#225;usico&#46; El t-AP se correlaciona a nivel citos&#243;lico con los receptores esteroides y es un indicador adicional del estado funcional de los mismos&#44; pudiendo utilizarse para planificar el tratamiento hormonal<span class="elsevierStyleSup">49-51</span>&#46; En relaci&#243;n con el EGFR&#44; se ha observado que su expresi&#243;n se relaciona inversamente con los receptores de estr&#243;genos y de progesterona&#44; si bien es posible detectar positividades en el 30&#37; de los carcinomas mamarios positivos para RE o para RP&#59; asimismo&#44; no se correlaciona con la edad&#44; estado menop&#225;usico&#44; tipo histol&#243;gico&#44; tama&#241;o tumoral&#44; afectaci&#243;n axilar&#44; ploid&#237;a&#44; proliferaci&#243;n&#44; receptores del factor de crecimiento insul&#237;nico &#40;IGFR&#41;&#44; de la prolactina&#44; del factor liberador de la hormona lute&#237;nica &#40;LH-RH-R&#41; y el grado tumoral &#40;s&#243;lo el 50&#37; de las series publicadas&#41;<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Recientemente<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; se ha observado que este receptor no es necesario para mantener la diferenciaci&#243;n funcional&#44; pero s&#237; para el crecimiento y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas inmaduras y para la supervivencia de las c&#233;lulas diferenciadas a t&#233;rmino&#44; lo cual nos induce a considerar que la mayor concentraci&#243;n y positividad observada en los tumores AH positivos es consecuencia de la supervivencia de las c&#233;lulas tumorales diferenciadas&#44; lo cual concuerda con los otros hallazgos descritos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados anteriores apoyan nuestros resultados obtenidos con la isoforma CD44v5 y resaltan el posible papel biol&#243;gico del CD44v6 y su ligando &#40;AH&#41; como una unidad funcional&#46; La positividad para el CD44v6 asociada a menores concentraciones de AH parece reflejar una mayor indiferenciaci&#243;n celular y una incrementada proliferaci&#243;n&#44; lo cual puede asociarse a un peor comportamiento y evoluci&#243;n&#46; Asimismo&#44; podr&#237;a ayudar a explicar las discrepancias descritas en la bibliograf&#237;a cuando se analizan por separado cada uno de los dos factores&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 0009739X
Idioma original: Español

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