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Variación del valor pronóstico de la proteína p53 en relación con el estadio tumoral en pacientes con adenocarcinoma colorrectal
Variation in the prognostic value of p53 protein in relation to tumoral stage in patients with colorectal adenocarcinoma
Manuel Díeza, Marina Pollánb, Paloma Ramosc, Rafael Villetaa, Tomás Ratiaa, Pilar Hernándeza, Óscar Lozanoa, Fernando Nogueralesa, Javier Granella
a Cirugía General. Departamento de Cirugía. Universidad de Alcalá. Hospital Príncipe de Asturias. Madrid.
b Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Pública Carlos III. Madrid.
c Anatomía Patológica. Departamento de Cirugía. Universidad de Alcalá. Hospital Príncipe de Asturias. Madrid. España
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En condiciones normales&#44; la prote&#237;na codificada por este gen&#44; la prote&#237;na p53&#44; es un factor de transcripci&#243;n que desarrolla un papel muy importante en la regulaci&#243;n del ciclo celular y en la muerte celular programada o apoptosis&#46; Cuando existe una mutaci&#243;n del gen se produce una prote&#237;na estructural-mente anormal&#44; no funcionante&#44; que se acumula en la c&#233;lula y es f&#225;cilmente detectable por inmunohistoqu&#237;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diversas publicaciones afirman que la determinaci&#243;n de la prote&#237;na p53 ofrece informaci&#243;n sobre el pron&#243;stico en pacientes con c&#225;ncer colorrectal<span class="elsevierStyleSup">5-8</span> &#46; Parece que la acumulaci&#243;n intracelular de dicha prote&#237;na &#40;sobreexpresi&#243;n&#41; se asocia con una evoluci&#243;n postoperatoria desfavorable&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han publicado estudios con resultados contrapuestos<span class="elsevierStyleSup">9-11</span> &#44; por lo que&#44; por desgracia&#44; no hay acuerdo sobre la utilidad cl&#237;nica de este marcador&#46; Se ha insistido en la necesidad de desarrollar nuevas investigaciones y analizar la relaci&#243;n entre la prote&#237;na p53 y los factores predictivos clinicopatol&#243;gicos reconocidos<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio hemos querido determinar el valor pron&#243;stico de la prote&#237;na p53 como indicador de riesgo de recidiva en cada estadio tumoral&#46; Hasta ahora&#44; se ha admitido que p53 tiene un peso predictivo constante e igual en todos los estadios&#46; No obstante&#44; es f&#225;cil deducir que los resultados obtenidos en pacientes con tumores iniciales no necesariamente tienen el mismo significado que los obtenidos en pacientes con met&#225;stasis diseminadas&#46; Adem&#225;s&#44; habitualmente en los estudios se ha incluido a grupos heterog&#233;neos de pacientes&#44; con enfermos de todos los estadios tumorales&#44; lo que es &#250;til como trabajo inicial&#44; pero para definir la utilidad cl&#237;nica de un marcador es m&#225;s apropiado trabajar con grupos tu-morales espec&#237;ficos y homog&#233;neos&#46; La inclusi&#243;n de representantes de todos los estadios tumorales diluye el poder estad&#237;stico del estudio y puede ser un factor de confusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis de 407 pacientes consecutivos&#44; reclutados de forma prospectiva y diagnosticados de adenocarcinoma de colon y recto entre enero de 1994 y diciembre de 2001 en nuestro hospital&#46; A todos ellos se les realiz&#243; una resecci&#243;n quir&#250;rgica del tumor&#46; Posteriormente&#44; se excluy&#243; a 82 pacientes con adenocarcinoma de recto que recibieron radioquimioterapia adyuvante preoperatoria&#44; 5 pacientes con poliposis familiar&#44; 17 pacientes que fallecieron por complicaciones postoperatorias&#44; 7 perdidos durante el seguimiento y 8 en los que no se pudo realizar correctamente el an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico&#59; por ello&#44; el grupo final de estudio incluye a 288 pacientes&#46; De acuerdo con los hallazgos quir&#250;rgicos e histol&#243;gicos&#44; 42 pacientes &#40;14&#44;6&#37;&#41; se encontraban en estadio 1-2N0M0 &#40;estadio I&#41;&#44; 144 &#40;50&#37;&#41; en estadio T<span class="elsevierStyleInf">3-4</span>N0M0 &#40;estadio II&#41; y 102 &#40;35&#44;4&#37;&#41; T<span class="elsevierStyleInf">2-4</span>M0 &#40;estadio III&#41; de la clasificaci&#243;n TNM &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento de la intervenci&#243;n los datos de cada paciente fueron recogidos y almacenados en una base de datos computarizada &#40;dBA-SE III plus&#41;&#46; Los datos demogr&#225;ficos&#44; las variables cl&#237;nicas&#44; el tratamiento&#44; la anatom&#237;a patol&#243;gica&#44; la inmunohistoqu&#237;mica y el seguimiento fueron recogidos de forma prospectiva y almacenados como parte de un estudio de factores pron&#243;sticos<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#46; El seguimiento postoperatorio se realiz&#243; de acuerdo con un programa descrito previamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tiempo medio de seguimiento de toda la cohorte fue de 30 meses&#44; con l&#237;mites entre 4 y 90 meses&#46; Durante este per&#237;odo se detect&#243; recidiva tumoral en 87 pacientes&#44; en 25 de ellos locorregional aislada y en 77 met&#225;stasis y&#47;o recidiva local&#46; La supervivencia libre de enfermedad en toda la serie fue del 88&#37; a los 12 meses&#44; el 74&#37; a los 24 meses&#44; el 68&#37; a los 36 meses y el 60&#37; a los 5 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se administr&#243; quimioterapia adyuvante postoperatoria basada en 5-fluorouracilo por v&#237;a intravenosa y levamisol por v&#237;a oral&#46; Recibieron este tratamiento 89 pacientes&#46; Se administr&#243; quimioterapia adyuvante postoperatoria a 38 pacientes con tumores en estadio III &#40;menores de 75 a&#241;os&#44; con buen estado general y sin enfermedad grave asociada&#41; y a 51 pacientes con tumores en estadio II de alto riesgo &#40;tumores obstructivos&#44; con invasi&#243;n de &#243;rganos vecinos o con perforaci&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; la concentraci&#243;n preoperatoria de CEA en suero mediante enzimoinmunoan&#225;lisis con <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> comerciales &#40;ES-300&#59; Boehringer Mannheim&#41;&#46; El valor l&#237;mite de normalidad fue 5 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anatom&#237;a patol&#243;gica</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio histopatol&#243;gico se realiz&#243; en muestras representativas de los tumores extirpados&#44; fijadas en formol tamponado y embebidas en parafina&#46; Las preparaciones se ti&#241;eron con hematoxilina y eosina&#46; De cada tumor se analizaron&#44; al menos&#44; 5 preparaciones&#46; Las variables analizadas fueron&#58; tipo histol&#243;gico&#44; grado de diferenciaci&#243;n&#44; penetraci&#243;n tumoral en la pared colorrectal&#44; invasi&#243;n de ganglios linf&#225;ticos&#44; infiltraci&#243;n linfoplasmocitaria peritumoral&#44; infiltraci&#243;n venosa intramural&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="36v77n04-13073290tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1&#46; Relaci&#243;n de p53 con las otras variables</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunohistoqu&#237;mica</span></p><p class="elsevierStylePara">Se determinaron las prote&#237;nas p53 y PCNA <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;proliferative cell nuclear antigen&#41;</span> de forma prospectiva&#46; Para la tinci&#243;n de la prote&#237;na p53 se utiliz&#243; el anticuerpo monoclonal DO7 &#40;Dakopatts&#44; Golstrup&#44; Dinamarca&#41;&#46; La tinci&#243;n se diluy&#243; a 1&#58;50 y se aplic&#243; a temperatura ambiente durante 60 min&#46; Posteriormente&#44; se aplic&#243; un horno microondas como sistema recuperador de ant&#237;geno&#46; Para la tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica se emple&#243; un equipo comercial de avidina-biotina fosfatasa alcalina &#40;Ultraprobe<span class="elsevierStyleSup">TM</span> &#41; &#40;Biomeda&#44; California&#44; Estados Unidos&#41;&#46; Se emple&#243; un colorante FastRed TT &#40;Sigma&#44; Deisenhofen&#44; Alemania&#41; para detectar la actividad del anticuerpo&#46; Se utilizaron preparaciones de c&#225;ncer de colon con reactividad conocida como controles positivos&#46; &#218;nicamente se consideraron positivas &#40;sobreexpresi&#243;n&#41; las muestras con tinci&#243;n de p53 en el n&#250;cleo de&#44; al menos&#44; el 10&#37; de las c&#233;lulas tumorales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la determinaci&#243;n de PCNA se emple&#243; la misma t&#233;cnica&#44; con los siguientes tiempos de incubaci&#243;n&#58; 30 min a temperatura ambiente para el anticuerpo anti-PCNA &#40;PC10&#41; &#40;diluci&#243;n 1&#58;20&#41; &#40;Dakopatts&#44; Golstrup&#44; Dinamarca&#41; y 45 min para el complejo avidina-biotina&#46; Las preparaciones se clasificaron en 2 grupos&#44; seg&#250;n el n&#250;mero de n&#250;cleos de c&#233;lulas tu-moral te&#241;idos&#58; &#237;ndice de PCNA bajo &#40;10-50&#37;&#41; y PCNA elevado &#40;&#62; 50&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">El trabajo fue dise&#241;ado como estudio de cohortes&#46; El objetivo principal fue la aparici&#243;n de recidiva del tumor colorrectal&#46; Adem&#225;s&#44; se recogieron&#44; separadamente&#44; los datos de recidiva locorregional y met&#225;stasis&#46; Se calcul&#243; la supervivencia libre de recidiva desde la fecha de la intervenci&#243;n hasta la detecci&#243;n de la recidiva o la &#250;ltima visita&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre p53 y las otras variables se calcul&#243; mediante la prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson&#46; La curva de supervivencia libre de recidiva se calcul&#243; mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; y para las comparaciones se emple&#243; el test de rangos logar&#237;tmicos&#46; El valor predictivo de cada variable sobre la aparici&#243;n de recurrencia del tumor se analiz&#243; mediante an&#225;lisis de regresi&#243;n de Cox&#46; Se calcularon las <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> s&#44; ajustadas y crudas&#44; y los intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37; de cada variable&#44; como indicadores del riesgo relativo&#46; El an&#225;lisis se aplic&#243; en toda la cohorte de pacientes y&#44; posteriormente&#44; fue repetido en cada estadio tumoral TNM por separado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se detect&#243; sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na p53 en el n&#250;cleo de las c&#233;lulas tumorales en 170 pacientes &#40;59&#37;&#41;&#46; La frecuencia entre los casos que pertenec&#237;an al estadio TNM tumoral I &#40;20 pacientes&#44; el 48&#37;&#41; fue menor que entre los casos en estadio II &#40;82 pacientes&#44; el 57&#37;&#41; y que entre aquellos en estadio III &#40;68 pacientes&#44; el 67&#37;&#41;&#44; pero las diferencias no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;081&#41;&#46; La sobreexpresi&#243;n de p53 fue significativamente m&#225;s frecuente en los tumores localizados en el colon izquierdo-recto&#44; en los casos con presencia de met&#225;stasis linf&#225;ticas&#44; en los tumores que presentaban infiltraci&#243;n vascular y en las neoplasias de tipo histol&#243;gico no mucinoso &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio I</span></p><p class="elsevierStylePara">En 5 pacientes se detect&#243; recidiva del tumor&#58; 2 casos con tumores p53 negativos &#40;9&#37;&#41;&#44; y 3 con p53 positivos &#40;15&#37;&#41;&#46; La supervivencia sin recidiva a los 60 meses de seguimiento fue del 90&#37; en los tumores con p53 negativo y del 70&#37; en aquellos con p53 positivo &#40;p &#61; 0&#44;18&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Ninguno de los factores pron&#243;sticos estudiados se asoci&#243; de forma significativa&#44; en el an&#225;lisis univariante&#44; con una mayor frecuencia de recidiva tumoral&#44; posiblemente debido al escaso n&#250;mero de recidivas observadas&#59; por ello&#44; en este grupo no se desarroll&#243; un modelo multivariante para el an&#225;lisis de factores de riesgo &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio II</span></p><p class="elsevierStylePara">En 34 pacientes se detect&#243; recidiva del tumor&#58; 13 casos con tumores p53 negativos &#40;20&#44;9&#37;&#41; y 21 con p53 positivos &#40;25&#44;6&#37;&#41;&#46; La supervivencia sin recidiva a los 60 meses de seguimiento fue del 73&#37; en los tumores con p53 negativo y del 60&#37; en aquellos con p53 positivo &#40;tabla 4&#41;&#46; Posteriormente&#44; se repiti&#243; el an&#225;lisis separando a los pacientes seg&#250;n el tipo de recidiva&#46; En este caso la <span class="elsevierStyleItalic"></span> presencia de infiltraci&#243;n vascular &#40; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#61; 2&#44;91&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;38-6&#44;11&#41; y CEA s&#233;rico elevado &#40; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#61; 4&#44;48&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;02-10&#41;&#46; La presencia de inmunorreactividad de PCNA elevada se asoci&#243; con mayor supervivencia libre de recidiva y casi alcanz&#243; el nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica como factor pron&#243;stico protector &#40; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#61; 0&#44;40&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;16-1&#44;02&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Supervivencia libre de enfermedad en el conjunto de la serie y en cada uno de los estadios tumorales&#44; seg&#250;n el estado de la tinci&#243;n de p53&#46;<img src="36v77n04-13073290fig02.jpg"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="36v77n04-13073290tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2&#46; An&#225;lisis univariante de la supervivencia sin recidiva tumoral &#40;estadio tumoral I&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="36v77n04-13073290tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 3&#46; An&#225;lisis multivariante de factores de riesgo de recidiva tumoral en pacientes en estadio tumoral II</p><p class="elsevierStylePara"><img src="36v77n04-13073290fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Supervivencia libre de en fermedad en pacientes en estadio III&#44; seg&#250;n el estado de la tinci&#243;n de p53 y el tratamiento de quimioterapia operatoria&#46; adyuvante post-operatoria&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio III</span></p><p class="elsevierStylePara">Se detect&#243; recidiva del tumor en 48 pacientes&#58; 12 casos eran tumores p53 negativos &#40;35&#44;3&#37;&#41;&#44; y 36&#44; p53 positivos &#40;52&#44;9&#37;&#41;&#46; La supervivencia sin recidiva a los 60 meses de seguimiento fue del 60&#37; en los tumores con p53 negativo y del 26&#37; en aquellos con p53 positivo &#40;p &#61; 0&#44;010&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En el an&#225;lisis multivariante&#44; p53 se mostr&#243; como un factor pron&#243;stico independiente asociado a un riesgo elevado de recidiva&#46; Seg&#250;n este an&#225;lisis&#44; pacientes con tumores p53 positivos presentaron un riesgo de recidivar 2&#44;76 veces superior que aquellos con tumores p53 negativos &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;29-5&#44;9&#41; &#40;p &#61; 0&#44;009&#41; &#40;tabla 4&#41;&#46; El bajo grado de diferenciaci&#243;n tambi&#233;n se comport&#243; como un factor pron&#243;stico asociado con un riesgo elevado de recidiva&#46; Ser mujer y presentar un PCNA elevado se comportaron como factores pron&#243;sticos protectores &#40;tabla 4&#41;&#46; Posteriormente&#44; se repiti&#243; el an&#225;lisis separando a los pacientes seg&#250;n el tipo de recidiva&#46; En este caso la presencia de inmunorreactividad de p53 demostr&#243; poseer un valor pron&#243;stico como indicador de riesgo elevado de recidiva en forma de met&#225;stasis durante el seguimiento postoperatorio &#40; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#61; 2&#44;23&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;04-4&#44;75&#41;&#59; no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica el valor como factor pron&#243;stico de recidiva locorregional &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="36v77n04-13073290tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 4&#46; An&#225;lisis multivariante de factores de riesgo de recidiva tumoral en pacientes en estadio tumoral III</p><p class="elsevierStylePara">Se analiz&#243; el efecto combinado de p53 y quimioterapia postoperatoria adyuvante en pacientes en estadio III&#46; En pacientes con tumores p53 positivos&#44; la supervivencia sin recidiva tumoral fue del 23&#37; entre los tratados con quimioterapia y del 28&#37; entre los no tratados &#40;p &#61; 0&#44;654&#41;&#46; En pacientes con tumores p53 negativos&#44; la supervivencia sin recidiva tumoral fue del 54&#37; entre los tratados con quimioterapia y del 60&#37; entre los no tratados &#40;p &#61; 0&#44;90&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; El tratamiento con quimioterapia&#44; tanto en el grupo con tumores p53 negativos como en el de tumores p53 positivos&#44; no modific&#243; significativamente el riesgo de recidiva tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de nuestro estudio confirman que la re-actividad inmunohistoqu&#237;mica de la prote&#237;na p53 en adenocarcinomas colorrectales&#44; sometidos a resecci&#243;n quir&#250;rgica&#44; guarda relaci&#243;n con la evoluci&#243;n postoperatoria&#46; Los tumores que tienen sobreexpresi&#243;n de dicha prote&#237;na desarrollan con mayor frecuencia recidiva y tienen menor supervivencia sin recurrencia a los 5 a&#241;os de seguimiento&#46; Observamos que todos los grupos de tumores &#40;estadios I&#44; II y III&#41; tienden a seguir ese comportamiento&#46; La aportaci&#243;n de nuestro estudio ha sido comprobar que la asociaci&#243;n entre la expresi&#243;n de p53 y la evoluci&#243;n postoperatoria &#250;nicamente posee significaci&#243;n estad&#237;stica en los tumores en estadio tumoral III&#46; Con los datos obtenidos se puede decir que el valor predictivo de p53 no es constante&#44; sino que var&#237;a en funci&#243;n del estadio tumoral&#44; de forma que solamente posee valor como factor pron&#243;stico indicativo de riesgo elevado de desarrollar recidiva postoperatoria en tumores en estadio III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n el modelo multivariante desarrollado&#44; en el grupo de pacientes con tumores en estadio III&#44; el riesgo de recidiva fue 2&#44;76 veces m&#225;s elevado cuando se detect&#243; sobreexpresi&#243;n de p53&#46; Adem&#225;s&#44; al analizar el valor pron&#243;stico de p53 en relaci&#243;n con la localizaci&#243;n de la recidiva&#44; comprobamos que p53 posee valor pron&#243;stico como indicador de riesgo de recidiva en forma de met&#225;stasis&#44; pero no alcanza significaci&#243;n estad&#237;stica como factor pron&#243;stico de recidiva locorregional&#46; Parece que los tumores que poseen sobre expresi&#243;n de la prote&#237;na p53 tienen una elevada capacidad de desarrollar met&#225;stasis a distancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce bien la frecuencia de sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na p53 en el c&#225;ncer colorrectal&#44; as&#237; como la frecuencia en cada estadio tumoral<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> &#46; Tambi&#233;n&#44; en un elevado n&#250;mero publicaciones se ha analizado la relaci&#243;n entre sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na y la evoluci&#243;n postoperatoria &#40;supervivencia&#47;recidiva&#41;&#46; En un menor n&#250;mero de estudios se ha analizado el valor pron&#243;stico de la sobreexpresi&#243;n de p53 como indicador de riesgo de recidi-va&#47;fallecimiento&#44; teniendo en cuenta la influencia de los factores pron&#243;sticos coincidentes y siguiendo un m&#233;todo estad&#237;stico multivariante<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span> &#46; Habitualmente se ha incluido a grupos heterog&#233;neos de pacientes&#44; con enfermos de todos los estadios tumorales<span class="elsevierStyleSup">17</span> &#46; Seg&#250;n nuestros datos&#44; en pocos estudios se ha detallado el valor pron&#243;stico que proporciona la determinaci&#243;n de p53 en cada estadio tu-moral&#46; S&#237; se conocen&#44; en cambio&#44; trabajos desarrollados sobre series monogr&#225;ficas de pacientes en estadio II o <span class="elsevierStyleSup"> 5&#44;6&#44;8&#44;10&#44;16-18</span> &#46; Los resultados de estas &#250;ltimas publicaciones ya apuntan la existencia de diferencias entre estadios&#46; Los datos de nuestro estudio confirman y ampl&#237;an esa informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Creemos que el hecho de que la asociaci&#243;n entre la expresi&#243;n de p53 y la evoluci&#243;n postoperatoria posea significaci&#243;n estad&#237;stica &#250;nicamente en el estadio tumoral III est&#225; en relaci&#243;n con las diferencias biol&#243;gicas existentes entre los tumores en estadio II y III&#46; Estos &#250;ltimos poseen un mayor n&#250;mero de aberraciones gen&#233;ticas y en ellos se detectan con mayor frecuencia alteraciones en los genes relacionados con el desarrollo tumoral y la formaci&#243;n de met&#225;stasis &#40;oncogenes&#44; genes reparadores&#44; genes supresores&#44; factores de crecimiento&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#44; factores de angiog&#233;nesis&#44; met&#225;stasis&#44; enzimas de la matriz extracelular&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;19</span> &#46; Los tumores en estadio III ya han adquirido alteraciones gen&#233;ticas que les permiten invadir estructuras vecinas y metastatizar en ganglios linf&#225;ticos&#46; En estos tumores la sobreexpresi&#243;n de p53 es un marcador indicativo de elevada capacidad desarrollar met&#225;stasis hemat&#243;genas&#44; de forma que esta sobreexpresi&#243;n se comporta como un marcador del deterioro gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Parece existir acuerdo en que la presencia de mutaciones en el gen p53 se asocia a un curso evolutivo postoperatorio negativo<span class="elsevierStyleSup">20-22</span> &#46; Dadas las dificultades&#44; log&#237;sticas y t&#233;cnicas&#44; que entra&#241;a el estudio del gen &#40;extracci&#243;n de ADN&#44; secuenciaci&#243;n del ADN&#44; reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#91;PCR&#93;&#41;&#44; muchos investigadores han optado por determinar&#44; mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; la prote&#237;na p53&#44; asumiendo que la acumulaci&#243;n de dicha prote&#237;na &#40;sobreexpresi&#243;n&#41; tiene el mismo significado que la mutaci&#243;n del gen&#46; Sin embargo&#44; no existe una opini&#243;n clara sobre el valor de la detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de la prote&#237;na p53<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span> &#46; Se sabe que mutaci&#243;n y sobreexpresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica concuerdan en el 60&#37; de los casos&#46; Tambi&#233;n puede existir sobreexpresi&#243;n causada por otros factores&#44; como infecciones virales&#44; alteraci&#243;n de prote&#237;nas relacionadas con la regulaci&#243;n de p53 &#40;prote&#237;na mdm-2&#41; o exposici&#243;n a t&#243;xicos gen&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">2-4</span> &#46; La mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> y la acumulaci&#243;n de la prote&#237;na pueden representar fen&#243;menos intracelulares diferentes&#46; Creemos que los datos aportados en nuestro estudio pueden contribuir a definir el papel de la determinaci&#243;n de prote&#237;na p53&#46; Desde un punto de vista pr&#225;ctico&#44; la controversia tiene poco sentido&#44; ya que la sobreexpresi&#243;n de &#233;sta refleja el grado de agresividad tumoral y se asocia a un patr&#243;n cl&#237;nico desfavorable&#44; con independencia de la alteraci&#243;n biol&#243;gica que represente<span class="elsevierStyleSup">5-8&#44;19&#44;23</span> &#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de p53&#44; analizamos otros factores pron&#243;sticos coincidentes&#44; entre los que destacan los resultados obtenidos por la localizaci&#243;n tumoral y la inmunorreactividad de la prote&#237;na PCNA&#46; Ambos factores demostraron tener un peso estad&#237;stico significativo como marcadores predictivos independientes en el an&#225;lisis multivariante&#46; Se trata de factores que aportan informaci&#243;n sobre el pron&#243;stico tanto en tumores en estadio II como en tumores en estadio III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La localizaci&#243;n del tumor es un factor pron&#243;stico ampliamente reconocido&#46; Se sabe que la frecuencia de recidiva es superior en los tumores de recto que en los tumores de colon&#46; En nuestro estudio el peso estad&#237;stico de este factor fue superior en los tumores en estadio II que en aquellos en estadio III&#46; Creemos que este hallazgo no es cl&#237;nicamente significativo&#58; hay que tener en cuenta que en el estudio no se han incluido los tumores de recto sometidos a radioterapia preoperatoria&#44; supuestamente son los casos que poseen mayor riesgo de recidiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prote&#237;na PCNA es una prote&#237;na accesoria de la ADN polimerasa&#46; Esta prote&#237;na es sintetizada por las c&#233;lulas durante la fase de actividad de replicaci&#243;n del ADN&#46; Se detecta &#250;nicamente en las c&#233;lulas que se encuentran en las fases G1 y S del ciclo de divisi&#243;n celular&#46; La detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica del PCNA es un m&#233;todo simple y &#250;til para cuantificar la proporci&#243;n de c&#233;lulas tumorales que se encuentran en fase de divisi&#243;n y para cuantificar el grado de proliferaci&#243;n celular de un tumor<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> &#46; Decidimos incluir el PCNA en este estudio como un factor pron&#243;stico complementario para ayudar a caracterizar el comportamiento de cada tumor y para ayudar a delimitar el valor predictivo de p53&#46; En principio&#44; parece l&#243;gico pensar que cuanto mayor sea el grado de actividad proliferativa&#44; mayor ser&#225; la agresividad cl&#237;nica de un tumor&#46; No hay acuerdo un&#225;nime sobre el valor de este marcador en los carcinomas colorrectales&#46; Aunque se ha publicado que los tumores con elevada reactividad PCNA muestran un comportamiento m&#225;s agresivo&#44; tambi&#233;n hay observaciones contradictorias<span class="elsevierStyleSup">24-27</span> &#46; Seg&#250;n nuestros datos la presencia de inmunorreactividad del PCNA elevada se asoci&#243; con mayor supervivencia libre de recidiva y se comport&#243; como factor pron&#243;stico protector&#46; Los tumores con reactividad elevada del PCNA presentaron menor riesgo de recidiva&#44; tanto en estadio II &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#61; 0&#44;40&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;16-1&#44;02&#41; como en estadio III &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard r</span> atio &#61; 0&#44;37&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;14-0&#44;99&#41;&#46; No sabemos cu&#225;l es la raz&#243;n de estos hallazgos&#59; podr&#237;a ser que los tumores con bajo &#237;ndice de PCNA y&#44; por tanto&#44; con bajo &#237;ndice de proliferaci&#243;n&#44; respondieran en menor medida a los tratamientos adyuvantes postoperatorios con quimioterapia o radioterapia<span class="elsevierStyleSup">26</span> &#46; Con los datos disponibles no podemos justificar esta hip&#243;tesis&#44; y parece interesante estudiar en el futuro esta posibilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios precl&#237;nicos se ha observado que la actuaci&#243;n de los agentes que se utilizan habitualmente en el tratamiento del c&#225;ncer &#40;f&#225;rmacos quimioter&#225;picos&#44; radiaciones ionizantes&#41; se basa en la inducci&#243;n de apoptosis y muerte celular mediada por la activaci&#243;n de la prote&#237;na p53 normal<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span> &#46; Por ello&#44; es de gran inter&#233;s explorar la relaci&#243;n entre la mutaci&#243;n de p53 y respuesta a la quimioterapia adyuvante postoperatoria<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span> &#46; En varios estudios se afirma que dicha respuesta es menor en pacientes con tumores portadores de mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">p53</span><span class="elsevierStyleSup"> 5&#44;6&#44;16&#44;26</span> &#44; aunque este hallazgo no ha sido plenamente confirma-<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;31&#44;32</span> &#46; Hipot&#233;ticamente&#44; se podr&#237;a identificar a los pacientes con tumores quimiosensibles y la quimioterapia se podr&#237;a seleccionar en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas del tumor&#46; Las indicaciones actuales de terapia adyuvante est&#225;n basadas en criterios histopatol&#243;gicos &#40;pacientes con adenopat&#237;as metast&#225;sicas y pacientes en estadios II con factores de riesgo&#41;&#46; En nuestro estudio no observamos que el estado de la prote&#237;na p53 desarrolle alguna influencia sobre el efecto de la quimioterapia adyuvante postoperatoria&#46; La sobreexpresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de p53 no fue un factor &#250;til para predecir la respuesta a la quimioterapia adyuvante en pacientes en estadio III&#46; Nuestro trabajo no hab&#237;a sido dise&#241;ado para este objetivo&#44; por lo que los resultados no permiten obtener conclusiones&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento no fue administrado aleatoriamente y el n&#250;mero de pacientes tratados con quimioterapia era reducido&#46; A pesar de estas limitaciones&#44; creemos que nuestros resultados pueden ser orientativos&#46; Por el momento&#44; no se dispone de evidencia cl&#237;nica suficiente para poder atribuir al estado del gen <span class="elsevierStyleItalic"> p53</span> un valor orientador para conocer la quimiosensibilidad del tumor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con los datos disponibles podemos concluir que la prote&#237;na p53 no posee el mismo valor como factor pron&#243;stico en todos los estadios tumorales&#46; Esta prote&#237;na &#250;nicamente posee valor predictivo indicativo de riesgo elevado de recidiva en el grupo de pacientes con tumores en estadio III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; D&#237;ez &#46; Cirug&#237;a General&#46; Hospital Pr&#237;ncipe de Asturias&#46; Alcal&#225; de Henares&#46; 28805 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; mdiez&#46;hupa&#64;salud&#46;madrid&#46;org</p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito recibido el 1-7-2004 y aceptado el 8-10-2004&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 0009739X
Idioma original: Español
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2024 Octubre 152 9 161
2024 Septiembre 142 12 154
2024 Agosto 151 13 164
2024 Julio 155 13 168
2024 Junio 156 8 164
2024 Mayo 126 8 134
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2022 Julio 131 12 143
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