Fisiopatología de la lesión hepática por isquemia-reperfusión

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Cirugía conservadora. A) La vía de acceso periareolar permite la extirpación de tumores situados en la proximidad de la aréola y el polo superior. Es especialmente útil para las lesiones situadas en las zonas visibles en el escote (cuadrante superointerno). B) La vía de acceso axilar está indicada para la extirpación de tumores en la cola de Spencer y el cuadrante superoexterno y la realización simultánea de una biopsia del ganglio centinela. C) Las tumoraciones situadas en la cercanía del surco submamario son candidatas de una vía de acceso a través de éste, especialmente las situadas en la región intercuadrantérea inferior, en donde puede utilizarse un colgajo adipofascial. D) El acceso torácico lateral es útil para resecciones amplias del cuadrante superoexterno y su posterior reconstrucción con el músculo dorsal ancho." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Benigno Acea Nebril" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Benigno" "apellidos" => "Acea Nebril" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0009739X09005119?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0009739X/0000008700000004/v1_201305021708/S0009739X09005119/v1_201305021708/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0009739X10000217" "issn" => "0009739X" "doi" => "10.1016/j.ciresp.2009.12.017" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-04-01" "aid" => "345" "copyright" => "AEC" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "edi" "cita" => "Cir Esp. 2010;87:199-201" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 44981 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 12 "HTML" => 43526 "PDF" => 1443 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Editorial" "titulo" => "Dolor crónico tras cirugía de la hernia inguinal" "tienePdf" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "199" "paginaFinal" => "201" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Chronic pain after inguinal hernia surgery" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Pilar Hernández Granados" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Pilar" "apellidos" => "Hernández Granados" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0009739X10000217?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0009739X/0000008700000004/v1_201305021708/S0009739X10000217/v1_201305021708/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión de conjunto" "titulo" => "Fisiopatología de la lesión hepática por isquemia-reperfusión" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "202" "paginaFinal" => "209" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "José Ángel Ildefonso, Javier Arias-Díaz" "autores" => array:2 [ 0 => array:5 [ "Iniciales" => "J.A." 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La lesión por I-R está estrechamente relacionada con el desarrollo de fallo primario del injerto (ocurre en menos del 5% de los trasplantes) y con la disfunción primaria de éste (ocurre en el 10–30% de los casos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a> debido a lesión celular y de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>, lo que ocasiona una mayor incidencia de rechazo inmunitario y favorece la pérdida del hígado trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7">7,8</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.Cuando se producen situaciones que originan hipoxia sistémica o bien aquellas que implican un bajo flujo sanguíneo, da como resultado una insuficiente perfusión hepática. Dentro de este grupo se pueden incluir las siguientes entidades: shock séptico, hipovolémico o cardiogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>, en cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>, cirugía laparoscópica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11">11,12</a> y en el síndrome compartimental abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.</li></ul>Los 2 tipos celulares más afectados por la lesión isquémica son los siguientes: a) los hepatocitos, con mayor sensibilidad a la isquemia caliente, y b) las células endoteliales sinusoidales a la isquemia fría, de tal forma que después de 48h de preservación del hígado seguidas de reperfusión, el 40% de las células endoteliales no son viables, lo que ocasiona daño sinusoidal y las consiguientes alteraciones en la microcirculación, lo que da como resultado lesión hepatocitaria y disfunción del órgano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>.Como consecuencia de la hipoxia, se altera la función de la cadena respiratoria mitocondrial y se reducen las enzimas mitocondriales, por lo que se produce la inhibición del proceso de fosforilación oxidativa con la subsiguiente reducción en la síntesis del ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>.Esta reducción del ATP celular ocasiona alteraciones en el transporte de iones a través de la membrana. La inhibición del ATP-asa Na+-K+ provoca la entrada de sodio intracelular y se acumula en la célula, con el correspondiente edema celular y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>. Además se produce un aumento en el calcio citosólico, lo que provoca la activación de las fosfolipasas de la membrana celular y se produce la degradación de los fosfolípidos y la disrupción de esta membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. Por tanto, la acumulación de calcio intracelular está estrechamente implicada en el desarrollo de la lesión isquémica y se considera de crucial importancia en la evolución a daño irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. Este aumento de calcio desempeña un importante papel en la producción de radicales libres de oxígeno (O2) consecutivos a la reperfusión, mediante la activación de la xantina óxidoreductasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>.La lesión de las células del hígado, después de cualquier tipo de isquemia, se produce fundamentalmente en el período de reperfusión, cuando se restablece el aporte de O2 y elementos sanguíneos.Durante los últimos 20 años se ha mantenido la discusión sobre los mecanismos moleculares de la lesión por reperfusión. Se aceptó que cualquier estrés oxidativo postisquémico conducía a la muerte celular por peroxidación lipídica. Sin embargo, la peroxidación lipídica es cuantitativamente insuficiente para explicar la grave lesión celular durante la reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.Etapas lesionales en el daño hepático por reperfusiónEn la fisiopatología de la lesión por I-R está implicada una compleja red de mecanismos intrahepáticos y extrahepáticos. La evidencia experimental muestra que existen 2 fases distintas en la lesión hepática por reperfusión: <ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Fase precoz o aguda: comprende en el tiempo las primeras 3 a 6h después de la reperfusión. El principal acontecimiento en esta fase es la activación de las células de Kupffer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21">21,22</a>. Esta activación se lleva a cabo por la acción previa de componentes activados del sistema del complemento, el reclutamiento y la activación de los linfocitos T CD4+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23">23</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Fase tardía o subaguda: se caracteriza por infiltración masiva de neutrófilos, alcanza su máximo a las 18–24h de la reperfusión. Estos neutrófilos activados liberan especies reactivas de O2 (ERO) y proteasas, causantes ambos del estrés oxidativo y de la lesión hepatocelular que se produce en esta fase de la lesión por reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24">24,25</a>, que supera en gravedad a la de la fase precoz. El secuestro de polimorfonucleares (PMN) en el hígado tras I-R es tan acusado que la reducción aguda de su recuento periférico se ha propuesto como marcador intraoperatorio precoz de la lesión por reperfusión del injerto hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>.</li></ul>El reclutamiento de PMN se debe a una compleja serie de mecanismos secundarios a la isquemia, tanto en el parénquima hepático como en sus vasos, que alteran las características adherentes de los PMN. Entre estos cambios pueden desempeñar un papel importante:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">a)La liberación de factores quimiotácticos tales como las ERO por parte del endotelio o los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a> y por parte de los propios PMN activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>, que perpetuarían de este modo el quimiotactismo de células proinflamatorias.</li><li class="elsevierStyleListItem">b)La producción de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28">28–30</a>, la interleucina (IL)-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a> y el factor activador plaquetario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32">32</a> por parte de las células de Kupffer o por los propios hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">c)Cambios en la expresión por parte de las células endoteliales de antígenos de superficie tales como moléculas de adhesión intercelular y complejo mayor de histocompatibilidad clase ii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">d)Lesión del lecho microvascular, que crean fenómenos de «ausencia de reflujo», que pueden atrapar PMN y prolongar la situación de isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>.</li></ul>Por otro lado, es indudable que los PMN representan un papel central en la I-R. La activación endotelial producida por citocinas y ERO aumenta la adherencia endotelial hacia PMN, lo que favorece la producción local de proteasas y más ERO que alteran la microcirculación e incrementan la lesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36">36,37</a>.Aunque se han diseñado diversos estudios con el fin de desentrañar los mecanismos de selección de PMN tras la I-R hepática, este fenómeno sigue sin conocerse por completo.Mecanismos moleculares de la lesión por reperfusiónLesión hepática inducida por factor de necrosis tumoral αEn el hígado el TNF-α desempeña un papel dual, ya que no sólo actúa como un mediador de muerte celular, sino que también induce proliferación hepatocitaria y regeneración hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>.La inhibición de la señal del TNF-α por antisuero anti-TNF o mediante inactivación genética del receptor 1 del TNF atenúa la lesión hepática por reperfusión y prolonga la supervivencia en ratones. Varias vías de señalización intracelulares se inducen después de la I-R, incluyendo el factor nuclear κ-B y la Jun N-terminal Kinase (JNK). Se ha demostrado que al bloquear la producción hepática de ERO por sobreexpresión de superóxido dismutasa-1 se puede prevenir casi por completo la activación de la JNK hepática y la producción de la correspondiente lesión, lo que indica un papel importante de las ERO en la activación de la JNK y la lesión por I-R<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29">29,39</a>. Por tanto, después de la I-R hepática, las células de Kupffer generarían ERO, las que, a su vez, activarían la JNK y aumentaría la secreción de varias quimiocinas y citocinas incluyendo el TNF-α. Este TNF liberado por las células de Kupffer puede a su vez activar a los receptores de TNF de los hepatocitos para inducir a la JNK y a las cinasas de I κ B y la producción de más ERO. Mientras que las ERO y la JNK producen la muerte celular de los hepatocitos, la activación de las cinasas de I κ B favorece la infiltración leucocitaria del hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>.Recientes estudios que utilizan hígados perfundido ex vivo indican que, en las situaciones clínicas habitualmente asociadas a hiperproducción hepática de TNF-α, el causante más probable de la liberación endógena de esta citocina sería el cambio en el flujo sanguíneo a través del lecho vascular hepático, más que la isquemia o reperfusión en sí mismas. Además, este incremento en el TNF-α se ha visto asociado de hecho a una mejora transitoria en la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40">40</a> e indicaría que la disfunción hepática secundaria a la reperfusión se debería a mecanismos moleculares alternativos, probablemente la generación de ERO. Por tanto, a pesar de la abundancia de resultados experimentales al respecto, el verdadero papel del TNF-α en la lesión hepática por I-R permanece aún por definirse.Especies reactivas de oxígeno en la lesión hepática por isquemia-reperfusiónAunque el O2 es la molécula más importante para el mantenimiento de la vida, es también la fuente principal para la formación de radicales libres debido a su alta disponibilidad. Los radicales biológicamente relevantes son el anión superóxido, el radical hidroxilo y el óxido nítrico (NO). En condiciones normales alrededor del 1 al 3% del O2 que se metaboliza en la mitocondria se convierte en anión superóxido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41">41</a>.Otras especies son intermedias en el metabolismo de O2 y del NO pero no son radicales, ya que no contienen electrones desapareados. Estas especies intermedias junto con los radicales libres se denominan, respectivamente, ERO y especies reactivas de nitrógeno (ERN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42">42</a>.Los ejemplos más representativos de ERO no radicales son el peróxido de hidrógeno y el ácido hipocloroso. En el caso de las ERN el no radical más representativo es el peroxinitrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43">43</a>.Las ERO y las ERN son la causa de la lesión hepática inducida por I-R, al menos en parte, con concomitante consumo de antioxidantes endógenos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25">25,44</a>.Bajo condiciones de estrés oxidativo, la mitocondria es el principal lugar de producción de grandes cantidades de superóxido. Este estrés puede conducir, en su fase final, a la formación de poros de permeabilidad transitoria mitocondrial y provocar la rotura de la membrana mitocondrial y la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a>.El acúmulo de neutrófilos activados dentro del parénquima hepático causa daño tisular a través de la producción de ERO y la liberación, por los gránulos azurófilos, de proteasas, fundamentalmente elastasa y catepsina G. En condiciones normales, el NADPH (fosfato de nicotinamida adenosín dinucleótido) oxidasa existe como subunidades inactivas localizadas en la membrana celular y en el citoplasma. La activación celular origina translocación de las subunidades citosólicas a la membrana celular y da como resultado un complejo multimérico que exhibe actividad oxidasa. La enzima activa oxida el NADPH y el electrón liberado reduce el O2 molecular, con lo que se forma un anión superóxido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46">46</a>. La reducción del anión superóxido origina peróxido de hidrógeno que puede difundir al interior de los hepatocitos y generar estrés oxidativo, a menos que la glutatión peroxidasa que usa al glutatión como donante de electrones lo detoxifique.Por otra parte, la mieloperoxidasa secretada por los gránulos azurófilos de los neutrófilos genera ácido hipocloroso, que, después de difundir al interior de los hepatocitos, puede formar clorinato de tirosina, residuo de proteínas intracelulares o generar otras proteínas modificadas por ácido hipocloroso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>.En mamíferos, el sistema xantina-oxidasa (XO) se considera una de las mayores fuentes de generación de ERO tras lesión por I-R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47">47</a> y es muy abundante tanto en el hígado como en el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48">48</a>. Durante la fase hipóxica de la I-R se acumula hipoxantina debido a la depleción del ATP, ya que disminuye el nivel total de energía. En un proceso paralelo, la hipoxia activa las enzimas proteolíticas que convierten a la xantina-deshidrogenasa en XO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>. Los crecientes niveles de XO oxidan la hipoxantina a urato una vez que se recupera el flujo sanguíneo en la fase de reperfusión. En esta reacción molecular, el O2 se transforma en radicales superóxidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>.Aunque la mayor parte de la XO se encuentra en las células endoteliales, se ha comprobado la existencia de XO en otras zonas del organismo, lo que contribuye a la formación de ERO en lugares distales al sitio inicial de la lesión por I-R. La importancia del papel que desempeña la XO circulante se pone de manifiesto por el efecto protector que ejercen los scavengers (barrenderos) de los radicales libres, tales como la enzima superóxido dismutasa y la catalasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51">51</a>.Por último, se estima que los peroxisomas son causantes del 10–30% del consumo de O2 total celular en el hígado y son importantes lugares de producción de ERO. Tanto los sistemas productores de ERO (XO y sistema de hidroxilación del citocromo P450) como los sistemas antioxidantes (catalasa/enzima superóxido dismutasa) se localizan en los peroxisomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52">52,53</a>, y estos orgánulos podrían desempeñar un papel significativo en la modulación del estado redox de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54">54</a>.En la lesión hepática por I-R las ERO son causantes de las siguientes acciones:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Aumento de la expresión de genes proinflamatorios (TNF-alfa, IL-1, IL-8 o moléculas de adhesión celular)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46">46,55</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Inducción de los factores de transcripción: factor nuclear kappa-B y activador de proteína-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib56">56,57</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.Lesión celular directa mediante oxidación y degradación proteica, peroxidación lipídica y lesión del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">4.Inducción directa y regulación de la muerte celular, tanto apoptótica como necrótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">5.Inactivación de antiproteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">6.Inducción de genes protectores de estrés en los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59">59</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">7.Formación de mediadores implicados en la regulación del flujo sanguíneo sinusoidal y la regeneración hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60">60</a>.</li></ul>El NO es un radical sintetizado mediante oxidación de la L-arginina por la nitrógeno sintasa (NOS). Existen 2 isoformas de NOS en el hígado: la NOS endotelial (eNOS) y la NOS inducible (iNOS). La eNOS se expresa constitutivamente, y su actividad es dependiente del calcio y la calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61">61</a>. Las células endoteliales, los hepatocitos y las células de Kupffer sintetizan la iNOS y su actividad es independiente del calcio. La iNOS no se encuentra constitutivamente presente en el hígado normal, pero puede inducirse por mediadores proinflamatorios tales como citocinas y lipopolisacárido o durante I-R, shock, traumatismo o infección, y dan lugar a la producción de grandes cantidades de NO.Bajo condiciones fisiológicas solamente la eNOS está presente en el hígado y los niveles bajos de NO producido regulan la perfusión hepática, previenen la adhesión plaquetaria y la trombosis, el acúmulo de células PMN y la secreción de mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62">62</a>. El NO induce vasodilatación a nivel sinusoidal y presinusoidal y mantiene un equilibrio con vasoconstrictores tales como la endotelina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63">63</a>.La inducción de iNOS puede tener tanto efectos tóxicos como protectores. Los efectos dependen del tipo de agresión, el nivel y la duración de la expresión de iNOS y la producción simultánea de anión superóxido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64">64</a>.En la I-R hepática la expresión del ARN mensajero de iNOS comienza una hora después de la reperfusión, con actividad iNOS aumentada 5h posreperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65">65</a>. Diversos estudios han mostrado que, mediante la inhibición de iNOS con un inhibidor específico, podría prevenirse la lesión hepática por I-R en el hígado de la rata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66">66,67</a>.Algunos de los resultados publicados sobre el efecto de iNOS en la lesión hepática por I-R son contradictorios. Mientras unos estudios indican que la expresión de iNOS tiene efectos perjudiciales sobre la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68">68</a>, otros autores indican que es beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a>, e incluso que no tiene efecto alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>.Papel de los linfocitos en la lesión hepática por isquemia-reperfusiónSe calcula que un hígado humano contiene alrededor de 1010 linfocitos, que se encuentran tanto dispersos entre los hepatocitos como en los tractos portales. Existe evidencia de un papel patogénico de estos linfocitos pasajeros en la lesión por reperfusión tras isquemia fría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a>. Sin embargo, no está claro el papel de los linfocitos residentes frente a los linfocitos periféricos ni la interrelación entre éstos. Se sabe que los linfocitos circulantes de la rata poseen propiedades similares a los PMN humanos, en el sentido de liberar proteasas y ERO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Se ha observado adherencia de linfocitos circulantes a los sinusoides hepáticos precozmente tras la reperfusión, posiblemente reclutados a través de un aumento en la expresión de moléculas de adhesión por parte del endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73">73</a>, y a estos linfocitos se les ha atribuido un papel importante en el deterioro de la función hepática tras períodos prolongados de isquemia fría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Además, ratas esplenectomizadas previamente a la isquemia hepática muestran disminución en la infiltración por PMN y protección del hígado frente a los efectos de la reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>.Existe abundante información acerca de cómo las células T y B pueden interaccionar durante la respuesta inmunitaria y se ha observado una participación de los linfocitos B en la lesión por I-R en el músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>, el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a> y el riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77">77,78</a>. Sin embargo, es en el año 1997 cuando se produce una aportación que abre una nueva frontera en el conocimiento de la fisiopatología de la lesión por I-R. Zwacka et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a> describieron que la fase aguda se inicia con la activación previa de los linfocitos T CD4+, y que es este hecho el que pone en marcha toda la sucesión de acontecimientos que se producen en esta primera etapa lesional y que a su vez desencadena la subsiguiente fase subaguda. Mediante la utilización de ratones desnudos («nude»), genéticamente definidos con déficit de linfocitos T, se observó una significativa reducción de esta respuesta inflamatoria en el ratón nu/nu, comparado con el ratón BALB/c a los que se les ha inyectado las cepas BALB/c generadoras de tumores, linfocito T competente, y se comprobaron los niveles séricos inferiores de aminotransferasa glutámico pirúvica y menor porcentaje de necrosis hepatocelular e infiltración neutrofílica en los primeros. En el mismo estudio se pudo comprobar que el efecto protector se reproducía con depleción de linfocitos T CD4+, pero no se observó este efecto cuando la depleción afectó a los linfocitos T CD8+. Además, la entrada en el hígado de los linfocitos T CD4+ después de la isquemia ocurrió dentro de la primera hora de la reperfusión, lo que indica que este tipo celular actúa como mediador de procesos iniciales en la activación de la cascada inflamatoria subaguda. Este efecto no se vio con la entrada en el hígado de las células T CD8+, lo que indicó que las células T CD4+ eran un importante mediador en la respuesta inflamatoria inducida por la I-R.Los autores del estudio descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a> avanzaron una hipótesis acerca de cómo se sucederían los acontecimientos tras I-R hepática, que lograra explicar los hallazgos obtenidos. En primer lugar, el propio estímulo de la lesión por I-R produciría la directa activación de los linfocitos T CD4+ residentes en el hígado. Una vez activados, los linfocitos pueden segregar una serie de citocinas, tales como IFN-γ (interferón gamma), TNF-β (factor de necrosis tumoral beta) y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), que tanto directa como indirectamente (a través de las citocinas secundarias secretadas por las células de Kupffer) activarían los neutrófilos para infiltrar el hígado. El estímulo de la I-R podría activar directamente las células de Kupffer dentro del hígado, que a su vez activarían a las células T CD4+ a través de las citocinas secretadas y, por tanto, existiría una activación recíproca entre las células de Kupffer y los linfocitos T CD4+ durante la I-R hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a>.Posteriormente han ido apareciendo diversos trabajos que confirman la importancia de los linfocitos T CD4+ en el reclutamiento de neutrófilos en la lesión hepática por I-R. Le Moine et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a> encontraron que los linfocitos T residentes en el hígado desempeñan un papel fundamental en los acontecimientos precoces después de la reperfusión de hígados preservados en frío. Anselmo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81">81</a> observaron la reducción de la lesión hepática por I-R a través de la inhibición de la infiltración de los linfocitos T en isquemia caliente mediante el tratamiento previo con FTY720 (2-amino-2-[2-{4-octifenil} etil]-1,3-hidrocloruro de propanediol).Caldwell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a> observaron que después de la I-R, los linfocitos T CD4+ se reclutaron muy rápidamente en el hígado, se produjo el pico máximo dentro de la primera hora de la reperfusión y se mantuvo un número aumentado de linfocitos T CD4+ después de 4 h, lo que indica atrapamiento o infiltración de éstas células en el hígado. Sin embargo, no encontró evidencia de reclutamiento de linfocitos T CD8+ en ningún momento de la I-R, como, por otra parte, ya habían constatado otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a>.Clásicamente los linfocitos T CD4 se han diferenciado funcionalmente en células Th1 (que producen INF-γ, linfotoxina y TNF-α) y Th2 (que producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83">83,84</a>. Posteriormente se ha añadido a estas subpoblaciones una nueva denominada Th17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85">85,86</a>, con efectos sobre la infiltración de PMN. Esta subpoblación se ha implicado sobre todo en la defensa de superficies epiteliales frente a patógenos y desempeña presumiblemente un papel secundario en la lesión hepática por reperfusión. Existen datos que indican que un patrón inflamatorio de predominio Th1 incrementa la lesión por reperfusión, mientras que el patrón Th2 muestra un efecto protector frente a ésta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a>; es pues el equilibrio Th1/Th2 el que determina en gran medida las consecuencias de la I-R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a>.ConclusiónLa lesión hepática por I-R representa un proceso global que afecta a diversas vías, tanto moleculares como celulares. La inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias y de ERO seguirán siendo estrategias prioritarias en el desarrollo de tratamientos contra la lesión por I-R hepática, si bien deberán reconsiderarse algunos aspectos.Un delicado equilibrio entre células linfoides con función activadora de los procesos inflamatorios y otras con capacidad para inhibirlos parece desempeñar un papel decisivo en la lesión secundaria a la reperfusión de diversos órganos, incluyendo el hígado. Los estudios encaminados a definir de una forma precisa esta sucesión de acontecimientos tendrán una aplicación clínica de vital importancia, ya que permitirán diseñar estrategias de protección que potencien y mejoren las ya existentes, facilitarán la prevención de esta lesión y evitarán sus graves consecuencias.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.FinanciaciónLa ayuda BFU2007-65520 del Ministerio de Ciencia e Innovación ha financiado en parte este trabajo." 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Esta lesión se ha atribuido clásicamente a la acción deletérea conjunta de neutrófilos y especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, diversos estudios llevados a cabo en la última década han mostrado un papel cada vez más relevante de los linfocitos T en los fenómenos de isquemia-reperfusión, que activan el reclutamiento de células inflamatorias y causan daño en los tejidos afectados. El objeto de esta revisión es mostrar los mecanismos moleculares y celulares implicados en la fisiopatología de esta lesión." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Hepatic ischemia-reperfusion injury is an underlying complication that occurs in clinical conditions such as hepatic resection surgery, liver transplantation and the states of shock. Such injury has classically been attributed to the joint deleterious action of both neutrophils and reactive oxygen species. 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Revisión de conjunto

Fisiopatología de la lesión hepática por isquemia-reperfusión

Pathophysiology of liver ischemia—Reperfusion injury

J.A.. José Ángel Ildefonso

Autor para correspondencia

joseangelildefonso@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, Javier Arias-Díaz

Departamento de Cirugía, Hospital Clínico San Carlos, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España

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con temperaturas entre 1&#8211;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante la preservaci&#243;n del injerto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; La lesi&#243;n por I-R est&#225; estrechamente relacionada con el desarrollo de fallo primario del injerto &#40;ocurre en menos del 5&#37; de los trasplantes&#41; y con la disfunci&#243;n primaria de &#233;ste &#40;ocurre en el 10&#8211;30&#37; de los casos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> debido a lesi&#243;n celular y de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; lo que ocasiona una mayor incidencia de rechazo inmunitario y favorece la p&#233;rdida del h&#237;gado trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se producen situaciones que originan hipoxia sist&#233;mica o bien aquellas que implican un bajo flujo sangu&#237;neo&#44; da como resultado una insuficiente perfusi&#243;n hep&#225;tica&#46; Dentro de este grupo se pueden incluir las siguientes entidades&#58; <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; hipovol&#233;mico o cardiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; en cirug&#237;a cardiovascular con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; cirug&#237;a laparosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> y en el s&#237;ndrome compartimental abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 tipos celulares m&#225;s afectados por la lesi&#243;n isqu&#233;mica son los siguientes&#58; a&#41; los hepatocitos&#44; con mayor sensibilidad a la isquemia caliente&#44; y b&#41; las c&#233;lulas endoteliales sinusoidales a la isquemia fr&#237;a&#44; de tal forma que despu&#233;s de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de preservaci&#243;n del h&#237;gado seguidas de reperfusi&#243;n&#44; el 40&#37; de las c&#233;lulas endoteliales no son viables&#44; lo que ocasiona da&#241;o sinusoidal y las consiguientes alteraciones en la microcirculaci&#243;n&#44; lo que da como resultado lesi&#243;n hepatocitaria y disfunci&#243;n del &#243;rgano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de la hipoxia&#44; se altera la funci&#243;n de la cadena respiratoria mitocondrial y se reducen las enzimas mitocondriales&#44; por lo que se produce la inhibici&#243;n del proceso de fosforilaci&#243;n oxidativa con la subsiguiente reducci&#243;n en la s&#237;ntesis del ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta reducci&#243;n del ATP celular ocasiona alteraciones en el transporte de iones a trav&#233;s de la membrana&#46; La inhibici&#243;n del ATP-asa Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> provoca la entrada de sodio intracelular y se acumula en la c&#233;lula&#44; con el correspondiente edema celular y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s se produce un aumento en el calcio citos&#243;lico&#44; lo que provoca la activaci&#243;n de las fosfolipasas de la membrana celular y se produce la degradaci&#243;n de los fosfol&#237;pidos y la disrupci&#243;n de esta membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por tanto&#44; la acumulaci&#243;n de calcio intracelular est&#225; estrechamente implicada en el desarrollo de la lesi&#243;n isqu&#233;mica y se considera de crucial importancia en la evoluci&#243;n a da&#241;o irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este aumento de calcio desempe&#241;a un importante papel en la producci&#243;n de radicales libres de ox&#237;geno &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; consecutivos a la reperfusi&#243;n&#44; mediante la activaci&#243;n de la xantina &#243;xidoreductasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n de las c&#233;lulas del h&#237;gado&#44; despu&#233;s de cualquier tipo de isquemia&#44; se produce fundamentalmente en el per&#237;odo de reperfusi&#243;n&#44; cuando se restablece el aporte de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y elementos sangu&#237;neos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os se ha mantenido la discusi&#243;n sobre los mecanismos moleculares de la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n&#46; Se acept&#243; que cualquier estr&#233;s oxidativo postisqu&#233;mico conduc&#237;a a la muerte celular por peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#46; Sin embargo&#44; la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica es cuantitativamente insuficiente para explicar la grave lesi&#243;n celular durante la reperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etapas lesionales en el da&#241;o hep&#225;tico por reperfusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fisiopatolog&#237;a de la lesi&#243;n por I-R est&#225; implicada una compleja red de mecanismos intrahep&#225;ticos y extrahep&#225;ticos&#46; La evidencia experimental muestra que existen 2 fases distintas en la lesi&#243;n hep&#225;tica por reperfusi&#243;n&#58; <ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fase precoz o aguda</span>&#58; comprende en el tiempo las primeras 3 a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la reperfusi&#243;n&#46; El principal acontecimiento en esta fase es <span class="elsevierStyleItalic">la activaci&#243;n de las c&#233;lulas de Kupffer</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Esta activaci&#243;n se lleva a cabo por la acci&#243;n previa de componentes activados del sistema del complemento&#44; el reclutamiento y la activaci&#243;n de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fase tard&#237;a o subaguda</span>&#58; se caracteriza por <span class="elsevierStyleItalic">infiltraci&#243;n masiva de neutr&#243;filos</span>&#44; alcanza su m&#225;ximo a las 18&#8211;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la reperfusi&#243;n&#46; Estos neutr&#243;filos activados liberan especies reactivas de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;ERO&#41; y proteasas&#44; causantes ambos del estr&#233;s oxidativo y de la lesi&#243;n hepatocelular que se produce en esta fase de la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; que supera en gravedad a la de la fase precoz&#46; El secuestro de polimorfonucleares &#40;PMN&#41; en el h&#237;gado tras I-R es tan acusado que la reducci&#243;n aguda de su recuento perif&#233;rico se ha propuesto como marcador intraoperatorio precoz de la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n del injerto hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reclutamiento de PMN se debe a una compleja serie de mecanismos secundarios a la isquemia&#44; tanto en el par&#233;nquima hep&#225;tico como en sus vasos&#44; que alteran las caracter&#237;sticas adherentes de los PMN&#46; Entre estos cambios pueden desempe&#241;ar un papel importante&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La liberaci&#243;n de factores quimiot&#225;cticos tales como las ERO por parte del endotelio o los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y por parte de los propios PMN activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; que perpetuar&#237;an de este modo el quimiotactismo de c&#233;lulas proinflamatorias&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-alfa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#44; la interleucina &#40;IL&#41;-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y el factor activador plaquetario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> por parte de las c&#233;lulas de Kupffer o por los propios hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambios en la expresi&#243;n por parte de las c&#233;lulas endoteliales de ant&#237;genos de superficie tales como mol&#233;culas de adhesi&#243;n intercelular y complejo mayor de histocompatibilidad clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lesi&#243;n del lecho microvascular&#44; que crean fen&#243;menos de &#171;ausencia de reflujo&#187;&#44; que pueden atrapar PMN y prolongar la situaci&#243;n de isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; es indudable que los PMN representan un papel central en la I-R&#46; La activaci&#243;n endotelial producida por citocinas y ERO aumenta la adherencia endotelial hacia PMN&#44; lo que favorece la producci&#243;n local de proteasas y m&#225;s ERO que alteran la microcirculaci&#243;n e incrementan la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se han dise&#241;ado diversos estudios con el fin de desentra&#241;ar los mecanismos de selecci&#243;n de PMN tras la I-R hep&#225;tica&#44; este fen&#243;meno sigue sin conocerse por completo&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos moleculares de la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lesi&#243;n hep&#225;tica inducida por factor de necrosis tumoral &#945;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el h&#237;gado el TNF-&#945; desempe&#241;a un papel dual&#44; ya que no s&#243;lo act&#250;a como un mediador de muerte celular&#44; sino que tambi&#233;n induce proliferaci&#243;n hepatocitaria y regeneraci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la se&#241;al del TNF-&#945; por antisuero anti-TNF o mediante inactivaci&#243;n gen&#233;tica del receptor 1 del TNF aten&#250;a la lesi&#243;n hep&#225;tica por reperfusi&#243;n y prolonga la supervivencia en ratones&#46; Varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelulares se inducen despu&#233;s de la I-R&#44; incluyendo el factor nuclear &#954;-B y la <span class="elsevierStyleItalic">Jun N-terminal Kinase</span> &#40;JNK&#41;&#46; Se ha demostrado que al bloquear la producci&#243;n hep&#225;tica de ERO por sobreexpresi&#243;n de super&#243;xido dismutasa-1 se puede prevenir casi por completo la activaci&#243;n de la JNK hep&#225;tica y la producci&#243;n de la correspondiente lesi&#243;n&#44; lo que indica un papel importante de las ERO en la activaci&#243;n de la JNK y la lesi&#243;n por I-R<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;39</span></a>&#46; Por tanto&#44; despu&#233;s de la I-R hep&#225;tica&#44; las c&#233;lulas de Kupffer generar&#237;an ERO&#44; las que&#44; a su vez&#44; activar&#237;an la JNK y aumentar&#237;a la secreci&#243;n de varias quimiocinas y citocinas incluyendo el TNF-&#945;&#46; Este TNF liberado por las c&#233;lulas de Kupffer puede a su vez activar a los receptores de TNF de los hepatocitos para inducir a la JNK y a las cinasas de I &#954; B y la producci&#243;n de m&#225;s ERO&#46; Mientras que las ERO y la JNK producen la muerte celular de los hepatocitos&#44; la activaci&#243;n de las cinasas de I &#954; B favorece la infiltraci&#243;n leucocitaria del h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientes estudios que utilizan h&#237;gados perfundido ex vivo indican que&#44; en las situaciones cl&#237;nicas habitualmente asociadas a hiperproducci&#243;n hep&#225;tica de TNF-&#945;&#44; el causante m&#225;s probable de la liberaci&#243;n end&#243;gena de esta citocina ser&#237;a el cambio en el flujo sangu&#237;neo a trav&#233;s del lecho vascular hep&#225;tico&#44; m&#225;s que la isquemia o reperfusi&#243;n en s&#237; mismas&#46; Adem&#225;s&#44; este incremento en el TNF-&#945; se ha visto asociado de hecho a una mejora transitoria en la funci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> e indicar&#237;a que la disfunci&#243;n hep&#225;tica secundaria a la reperfusi&#243;n se deber&#237;a a mecanismos moleculares alternativos&#44; probablemente la generaci&#243;n de ERO&#46; Por tanto&#44; a pesar de la abundancia de resultados experimentales al respecto&#44; el verdadero papel del TNF-&#945; en la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R permanece a&#250;n por definirse&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Especies reactivas de ox&#237;geno en la lesi&#243;n hep&#225;tica por isquemia-reperfusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el O<span class="elsevierStyleInf">2</span> es la mol&#233;cula m&#225;s importante para el mantenimiento de la vida&#44; es tambi&#233;n la fuente principal para la formaci&#243;n de radicales libres debido a su alta disponibilidad&#46; Los radicales biol&#243;gicamente relevantes son el ani&#243;n super&#243;xido&#44; el radical hidroxilo y el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#46; En condiciones normales alrededor del 1 al 3&#37; del O<span class="elsevierStyleInf">2</span> que se metaboliza en la mitocondria se convierte en ani&#243;n super&#243;xido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras especies son intermedias en el metabolismo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y del NO pero no son radicales&#44; ya que no contienen electrones desapareados&#46; Estas especies intermedias junto con los radicales libres se denominan&#44; respectivamente&#44; ERO y especies reactivas de nitr&#243;geno &#40;ERN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ejemplos m&#225;s representativos de ERO no radicales son el per&#243;xido de hidr&#243;geno y el &#225;cido hipocloroso&#46; En el caso de las ERN el no radical m&#225;s representativo es el peroxinitrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ERO y las ERN son la causa de la lesi&#243;n hep&#225;tica inducida por I-R&#44; al menos en parte&#44; con concomitante consumo de antioxidantes end&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;44</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo condiciones de estr&#233;s oxidativo&#44; la mitocondria es el principal lugar de producci&#243;n de grandes cantidades de super&#243;xido&#46; Este estr&#233;s puede conducir&#44; en su fase final&#44; a la formaci&#243;n de poros de permeabilidad transitoria mitocondrial y provocar la rotura de la membrana mitocondrial y la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ac&#250;mulo de neutr&#243;filos activados dentro del par&#233;nquima hep&#225;tico causa da&#241;o tisular a trav&#233;s de la producci&#243;n de ERO y la liberaci&#243;n&#44; por los gr&#225;nulos azur&#243;filos&#44; de proteasas&#44; fundamentalmente elastasa y catepsina G&#46; En condiciones normales&#44; el NADPH &#40;fosfato de nicotinamida adenos&#237;n dinucle&#243;tido&#41; oxidasa existe como subunidades inactivas localizadas en la membrana celular y en el citoplasma&#46; La activaci&#243;n celular origina translocaci&#243;n de las subunidades citos&#243;licas a la membrana celular y da como resultado un complejo multim&#233;rico que exhibe actividad oxidasa&#46; La enzima activa oxida el NADPH y el electr&#243;n liberado reduce el O<span class="elsevierStyleInf">2</span> molecular&#44; con lo que se forma un ani&#243;n super&#243;xido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; La reducci&#243;n del ani&#243;n super&#243;xido origina per&#243;xido de hidr&#243;geno que puede difundir al interior de los hepatocitos y generar estr&#233;s oxidativo&#44; a menos que la glutati&#243;n peroxidasa que usa al glutati&#243;n como donante de electrones lo detoxifique&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la mieloperoxidasa secretada por los gr&#225;nulos azur&#243;filos de los neutr&#243;filos genera &#225;cido hipocloroso&#44; que&#44; despu&#233;s de difundir al interior de los hepatocitos&#44; puede formar clorinato de tirosina&#44; residuo de prote&#237;nas intracelulares o generar otras prote&#237;nas modificadas por &#225;cido hipocloroso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mam&#237;feros&#44; el sistema xantina-oxidasa &#40;XO&#41; se considera una de las mayores fuentes de generaci&#243;n de ERO tras lesi&#243;n por I-R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> y es muy abundante tanto en el h&#237;gado como en el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Durante la fase hip&#243;xica de la I-R se acumula hipoxantina debido a la depleci&#243;n del ATP&#44; ya que disminuye el nivel total de energ&#237;a&#46; En un proceso paralelo&#44; la hipoxia activa las enzimas proteol&#237;ticas que convierten a la xantina-deshidrogenasa en XO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Los crecientes niveles de XO oxidan la hipoxantina a urato una vez que se recupera el flujo sangu&#237;neo en la fase de reperfusi&#243;n&#46; En esta reacci&#243;n molecular&#44; el O<span class="elsevierStyleInf">2</span> se transforma en radicales super&#243;xidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mayor parte de la XO se encuentra en las c&#233;lulas endoteliales&#44; se ha comprobado la existencia de XO en otras zonas del organismo&#44; lo que contribuye a la formaci&#243;n de ERO en lugares distales al sitio inicial de la lesi&#243;n por I-R&#46; La importancia del papel que desempe&#241;a la XO circulante se pone de manifiesto por el efecto protector que ejercen los <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> &#40;barrenderos&#41; de los radicales libres&#44; tales como la enzima super&#243;xido dismutasa y la catalasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se estima que los peroxisomas son causantes del 10&#8211;30&#37; del consumo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> total celular en el h&#237;gado y son importantes lugares de producci&#243;n de ERO&#46; Tanto los sistemas productores de ERO &#40;XO y sistema de hidroxilaci&#243;n del citocromo P450&#41; como los sistemas antioxidantes &#40;catalasa&#47;enzima super&#243;xido dismutasa&#41; se localizan en los peroxisomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#44; y estos org&#225;nulos podr&#237;an desempe&#241;ar un papel significativo en la modulaci&#243;n del estado redox de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R las ERO son causantes de las siguientes acciones&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumento de la expresi&#243;n de genes proinflamatorios &#40;TNF-alfa&#44; IL-1&#44; IL-8 o mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;55</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inducci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n&#58; factor nuclear kappa-B y activador de prote&#237;na-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lesi&#243;n celular directa mediante oxidaci&#243;n y degradaci&#243;n proteica&#44; peroxidaci&#243;n lip&#237;dica y lesi&#243;n del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inducci&#243;n directa y regulaci&#243;n de la muerte celular&#44; tanto apopt&#243;tica como necr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inactivaci&#243;n de antiproteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inducci&#243;n de genes protectores de estr&#233;s en los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Formaci&#243;n de mediadores implicados en la regulaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo sinusoidal y la regeneraci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NO es un radical sintetizado mediante oxidaci&#243;n de la L-arginina por la nitr&#243;geno sintasa &#40;NOS&#41;&#46; Existen 2 isoformas de NOS en el h&#237;gado&#58; la NOS endotelial &#40;eNOS&#41; y la NOS inducible &#40;iNOS&#41;&#46; La eNOS se expresa constitutivamente&#44; y su actividad es dependiente del calcio y la calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Las c&#233;lulas endoteliales&#44; los hepatocitos y las c&#233;lulas de Kupffer sintetizan la iNOS y su actividad es independiente del calcio&#46; La iNOS no se encuentra constitutivamente presente en el h&#237;gado normal&#44; pero puede inducirse por mediadores proinflamatorios tales como citocinas y lipopolisac&#225;rido o durante I-R&#44; <span class="elsevierStyleItalic">shock</span>&#44; traumatismo o infecci&#243;n&#44; y dan lugar a la producci&#243;n de grandes cantidades de NO&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo condiciones fisiol&#243;gicas solamente la eNOS est&#225; presente en el h&#237;gado y los niveles bajos de NO producido regulan la perfusi&#243;n hep&#225;tica&#44; previenen la adhesi&#243;n plaquetaria y la trombosis&#44; el ac&#250;mulo de c&#233;lulas PMN y la secreci&#243;n de mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; El NO induce vasodilataci&#243;n a nivel sinusoidal y presinusoidal y mantiene un equilibrio con vasoconstrictores tales como la endotelina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inducci&#243;n de iNOS puede tener tanto efectos t&#243;xicos como protectores&#46; Los efectos dependen del tipo de agresi&#243;n&#44; el nivel y la duraci&#243;n de la expresi&#243;n de iNOS y la producci&#243;n simult&#225;nea de ani&#243;n super&#243;xido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la I-R hep&#225;tica la expresi&#243;n del ARN mensajero de iNOS comienza una hora despu&#233;s de la reperfusi&#243;n&#44; con actividad iNOS aumentada 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posreperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Diversos estudios han mostrado que&#44; mediante la inhibici&#243;n de iNOS con un inhibidor espec&#237;fico&#44; podr&#237;a prevenirse la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R en el h&#237;gado de la rata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los resultados publicados sobre el efecto de iNOS en la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R son contradictorios&#46; Mientras unos estudios indican que la expresi&#243;n de iNOS tiene efectos perjudiciales sobre la funci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; otros autores indican que es beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; e incluso que no tiene efecto alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel de los linfocitos en la lesi&#243;n hep&#225;tica por isquemia-reperfusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se calcula que un h&#237;gado humano contiene alrededor de 10<span class="elsevierStyleSup">10</span> linfocitos&#44; que se encuentran tanto dispersos entre los hepatocitos como en los tractos portales&#46; Existe evidencia de un papel patog&#233;nico de estos linfocitos pasajeros en la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n tras isquemia fr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; claro el papel de los linfocitos residentes frente a los linfocitos perif&#233;ricos ni la interrelaci&#243;n entre &#233;stos&#46; Se sabe que los linfocitos circulantes de la rata poseen propiedades similares a los PMN humanos&#44; en el sentido de liberar proteasas y ERO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Se ha observado adherencia de linfocitos circulantes a los sinusoides hep&#225;ticos precozmente tras la reperfusi&#243;n&#44; posiblemente reclutados a trav&#233;s de un aumento en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n por parte del endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; y a estos linfocitos se les ha atribuido un papel importante en el deterioro de la funci&#243;n hep&#225;tica tras per&#237;odos prolongados de isquemia fr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ratas esplenectomizadas previamente a la isquemia hep&#225;tica muestran disminuci&#243;n en la infiltraci&#243;n por PMN y protecci&#243;n del h&#237;gado frente a los efectos de la reperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe abundante informaci&#243;n acerca de c&#243;mo las c&#233;lulas T y B pueden interaccionar durante la respuesta inmunitaria y se ha observado una participaci&#243;n de los linfocitos B en la lesi&#243;n por I-R en el m&#250;sculo esquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es en el a&#241;o 1997 cuando se produce una aportaci&#243;n que abre una nueva frontera en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la lesi&#243;n por I-R&#46; Zwacka et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> describieron que la fase aguda se inicia con la activaci&#243;n previa de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; y que es este hecho el que pone en marcha toda la sucesi&#243;n de acontecimientos que se producen en esta primera etapa lesional y que a su vez desencadena la subsiguiente fase subaguda&#46; Mediante la utilizaci&#243;n de ratones <span class="elsevierStyleItalic">desnudos</span> &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">nude</span>&#187;&#41;&#44; gen&#233;ticamente definidos con d&#233;ficit de linfocitos T&#44; se observ&#243; una significativa reducci&#243;n de esta respuesta inflamatoria en el rat&#243;n nu&#47;nu&#44; comparado con el rat&#243;n BALB&#47;c a los que se les ha inyectado las cepas BALB&#47;c generadoras de tumores&#44; linfocito T competente&#44; y se comprobaron los niveles s&#233;ricos inferiores de aminotransferasa glut&#225;mico pir&#250;vica y menor porcentaje de necrosis hepatocelular e infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica en los primeros&#46; En el mismo estudio se pudo comprobar que el efecto protector se reproduc&#237;a con depleci&#243;n de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; pero no se observ&#243; este efecto cuando la depleci&#243;n afect&#243; a los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la entrada en el h&#237;gado de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> despu&#233;s de la isquemia ocurri&#243; dentro de la primera hora de la reperfusi&#243;n&#44; lo que indica que este tipo celular act&#250;a como mediador de procesos iniciales en la activaci&#243;n de la cascada inflamatoria subaguda&#46; Este efecto no se vio con la entrada en el h&#237;gado de las c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que indic&#243; que las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> eran un importante mediador en la respuesta inflamatoria inducida por la I-R&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del estudio descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> avanzaron una hip&#243;tesis acerca de c&#243;mo se suceder&#237;an los acontecimientos tras I-R hep&#225;tica&#44; que lograra explicar los hallazgos obtenidos&#46; En primer lugar&#44; el propio est&#237;mulo de la lesi&#243;n por I-R producir&#237;a la directa activaci&#243;n de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> residentes en el h&#237;gado&#46; Una vez activados&#44; los linfocitos pueden segregar una serie de citocinas&#44; tales como IFN-&#947; &#40;interfer&#243;n gamma&#41;&#44; TNF-&#946; &#40;factor de necrosis tumoral beta&#41; y GM-CSF &#40;factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#41;&#44; que tanto directa como indirectamente &#40;a trav&#233;s de las citocinas secundarias secretadas por las c&#233;lulas de Kupffer&#41; activar&#237;an los neutr&#243;filos para infiltrar el h&#237;gado&#46; El est&#237;mulo de la I-R podr&#237;a activar directamente las c&#233;lulas de Kupffer dentro del h&#237;gado&#44; que a su vez activar&#237;an a las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> a trav&#233;s de las citocinas secretadas y&#44; por tanto&#44; existir&#237;a una activaci&#243;n rec&#237;proca entre las c&#233;lulas de Kupffer y los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> durante la I-R hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente han ido apareciendo diversos trabajos que confirman la importancia de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el reclutamiento de neutr&#243;filos en la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R&#46; Le Moine et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> encontraron que los linfocitos T residentes en el h&#237;gado desempe&#241;an un papel fundamental en los acontecimientos precoces despu&#233;s de la reperfusi&#243;n de h&#237;gados preservados en fr&#237;o&#46; Anselmo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a> observaron la reducci&#243;n de la lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la infiltraci&#243;n de los linfocitos T en isquemia caliente mediante el tratamiento previo con FTY720 &#40;2-amino-2-&#91;2-&#123;4-octifenil&#125; etil&#93;-1&#44;3-hidrocloruro de propanediol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caldwell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> observaron que despu&#233;s de la I-R&#44; los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> se reclutaron muy r&#225;pidamente en el h&#237;gado&#44; se produjo el pico m&#225;ximo dentro de la primera hora de la reperfusi&#243;n y se mantuvo un n&#250;mero aumentado de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> despu&#233;s de 4 h&#44; lo que indica atrapamiento o infiltraci&#243;n de &#233;stas c&#233;lulas en el h&#237;gado&#46; Sin embargo&#44; no encontr&#243; evidencia de reclutamiento de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en ning&#250;n momento de la I-R&#44; como&#44; por otra parte&#44; ya hab&#237;an constatado otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente los linfocitos T CD4 se han diferenciado funcionalmente en c&#233;lulas Th1 &#40;que producen INF-&#947;&#44; linfotoxina y TNF-&#945;&#41; y Th2 &#40;que producen IL-4&#44; IL-5&#44; IL-6&#44; IL-10 e IL-13&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a>&#46; Posteriormente se ha a&#241;adido a estas subpoblaciones una nueva denominada Th17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#44; con efectos sobre la infiltraci&#243;n de PMN&#46; Esta subpoblaci&#243;n se ha implicado sobre todo en la defensa de superficies epiteliales frente a pat&#243;genos y desempe&#241;a presumiblemente un papel secundario en la lesi&#243;n hep&#225;tica por reperfusi&#243;n&#46; Existen datos que indican que un patr&#243;n inflamatorio de predominio Th1 incrementa la lesi&#243;n por reperfusi&#243;n&#44; mientras que el patr&#243;n Th2 muestra un efecto protector frente a &#233;sta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#59; es pues el equilibrio Th1&#47;Th2 el que determina en gran medida las consecuencias de la I-R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n hep&#225;tica por I-R representa un proceso global que afecta a diversas v&#237;as&#44; tanto moleculares como celulares&#46; La inhibici&#243;n de la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias y de ERO seguir&#225;n siendo estrategias prioritarias en el desarrollo de tratamientos contra la lesi&#243;n por I-R hep&#225;tica&#44; si bien deber&#225;n reconsiderarse algunos aspectos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un delicado equilibrio entre c&#233;lulas linfoides con funci&#243;n activadora de los procesos inflamatorios y otras con capacidad para inhibirlos parece desempe&#241;ar un papel decisivo en la lesi&#243;n secundaria a la reperfusi&#243;n de diversos &#243;rganos&#44; incluyendo el h&#237;gado&#46; Los estudios encaminados a definir de una forma precisa esta sucesi&#243;n de acontecimientos tendr&#225;n una aplicaci&#243;n cl&#237;nica de vital importancia&#44; ya que permitir&#225;n dise&#241;ar estrategias de protecci&#243;n que potencien y mejoren las ya existentes&#44; facilitar&#225;n la prevenci&#243;n de esta lesi&#243;n y evitar&#225;n sus graves consecuencias&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ayuda BFU2007-65520 del Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n ha financiado en parte este trabajo&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 0009739X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.ciresp.2009.11.009

Datos actualizados diariamente

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2024 Septiembre	559	50	609
2024 Agosto	321	29	350
2024 Julio	306	35	341
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2023 Junio	268	49	317
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2023 Abril	421	23	444
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2022 Octubre	259	56	315
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2022 Junio	235	43	278
2022 Mayo	290	40	330
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2021 Noviembre	265	58	323
2021 Octubre	196	30	226
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2021 Mayo	125	35	160
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2014 Agosto	23	7	30
2014 Julio	31	7	38
2014 Junio	47	10	57
2014 Mayo	22	4	26
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