El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre concentración sérica preoperatoria de vitamina D y la hipocalcemia tras tiroidectomía total.
Material y métodosEstudio prospectivo observacional que incluyó a 113 pacientes operados de tiroidectomía total por enfermedad benigna. Se determinaron las concentraciones preoperatorias de vitamina D y las concentraciones postoperatorias de calcio corregido por albúmina y hormona paratiroidea intacta (PTH). Se calcularon la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los niveles de vitamina D y PTH para diagnosticar la hipocalcemia postoperatoria.
ResultadosDe los 113 pacientes, 44 (38,9%) presentaron hipocalcemia. La concentración preoperatoria de vitamina D fue superior en el grupo de pacientes con calcemia postoperatoria normal (mediana: 25,4ng/mL; rango: 4-60) que en los que desarrollaron hipocalcemia (mediana: 16,4ng/mL; rango: 6,3-46,9) (p=0,001). La hipocalcemia fue más frecuente en los pacientes con vitamina D < 30ng/mL (39/78) (50%) que en aquellos con vitamina D normal (5/35) (14,2%) (p=0,001). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la vitamina D y la PTH fueron 88 y 68%, 43 y 82%, 50 y 71%, 85 y 80%, respectivamente. La vitamina D y la PTH mostraron valor pronóstico independiente. La odds ratio de hipocalcemia para la vitamina D < 30ng/mL fue 4,25 (IC 95%: 1,31-13,78) (p=0,016), inferior a la asociada con PTH<13pg/mL, 15,4 (IC 95%: 4,83-49,1) (p<0,001).
ConclusiónLa vitamina D es un factor de riesgo de aparición de hipocalcemia postoperatoria tras tiroidectomía total por bocio benigno. El nivel de vitamina D proporciona información predictiva independiente y complementaria a la aportada por la PTH.
The purpose of this study was to analyse the relationship between preoperative serum levels of vitamin D and postoperative hypocalcaemia after total thyroidectomy.
Material and methodsA prospective observational study was conducted on 113 patients treated by total thyroidectomy due to benign disease. Preoperative vitamin D serum levels and postoperative albumin-corrected calcium and parathormone (PTH) levels were determined. Sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of vitamin D and PTH levels, respectively, in the diagnosis of postoperative hypocalcaemia were calculated.
ResultsHypocalcaemia was diagnosed in 44 (38.9%) patients. Vitamin D levels were significantly higher in the group of patients with normal postoperative calcium (median: 25.4pg/mL; range: 4-60), compared to those who developed hypocalcaemia (median: 16.4pg/mL; range: 6.3-46.9) (P=.001). Postoperative hypocalcaemia was more frequent in patients with vitamin D < 30ng/mL (39/78) (50%), than among those with normal levels (5/35) (14.2%) (P=.001). Sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 88% and 68%, 43% and 82%, 50% and 71%, and 85% and 80% for vitamin D and PTH, respectively. Vitamin D and PTH showed independent prognostic values on the risk of hypocalcaemia. The OR associated with vitamin D < 30ng/mL was 4.25 (95% CI: 1.31-13.78) (P=.016), and the OR of PTH<13pg/mL was 15.4 (95% CI: 4.83-49.1) (P<.001).
ConclusionVitamin D deficiency is a risk factor of hypocalcaemia after total thyroidectomy for benign goitre. The vitamin D level provides independent prognostic information, which is complementary to that given by PTH.
La tiroidectomía total (TT) es el procedimiento de elección para el tratamiento quirúrgico del bocio multinodular benigno. La hipocalcemia postoperatoria es su complicación más frecuente. Suele ser leve y transitoria (hasta en el 50% de los casos) y rara vez es permanente (5%), pero siempre es una preocupación y un desafío para el cirujano, y para el enfermo conlleva la necesidad de recibir un tratamiento adicional1,2.
La etiología de la hipocalcemia postoperatoria es multifactorial, aunque el componente más importante es el traumatismo quirúrgico sobre las glándulas paratiroides. La TT puede causar hipoparatiroidismo por extirpación inadvertida de la glándula paratiroides o daño de su propio aporte sanguíneo. Varios factores influyen en el traumatismo quirúrgico: experiencia del cirujano, manipulación cuidadosa de los tejidos, número de glándulas paratiroides detectadas y conservadas, extensión de la exéresis quirúrgica (bocio intratorácico, linfadenectomía central, reintervenciones)1–3. En recientes estudios se ha destacado el papel de los niveles de la parathormona (PTH) como factor predictivo de hipocalcemia postiroidectomía4–8. La concentración de la PTH es un indicador del volumen de tejido paratiroideo funcionante y señala de manera objetiva el efecto de la intervención quirúrgica sobre las glándulas paratiroides.
Se ha observado que la deficiencia de vitamina D favorece la aparición de hipocalcemia postoperatoria en pacientes intervenidos por bocio multinodular o enfermedad de Basedow9–12. La vitamina D desempeña un papel central en la homeostasis del calcio13–15, favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato, disminuye la secreción de PTH y estimula la diferenciación de los osteoclastos13,14. El organismo sintetiza su forma activa en el riñón (1-25[OH]D3) mediante un proceso controlado por la PTH por lo que, al aumentar el nivel de vitamina D, disminuye la secreción de PTH. Si se confirma esta conexión entre la deficiencia preoperatoria de vitamina D y la hipocalcemia postoperatoria, el nivel de vitamina D podría ser un buen indicador de este riesgo, fácil de medir y de corregir antes de la intervención.
El objetivo del presente estudio fue analizar el valor de la vitamina D preoperatoria como indicador de riesgo de desarrollar hipocalcemia tras TT por bocio benigno y comparar los resultados con los proporcionados por datos clínicos y por la medición de la PTH.
Material y métodosEstudio prospectivo observacional de factores de riesgo y evaluación de pruebas diagnósticas, realizado entre diciembre de 2009 y diciembre de 2011 en el Servicio de Cirugía General del Hospital Príncipe de Asturias de Alcalá de Henares.
Se consideraron para el estudio los pacientes sometidos a TT por presentar enfermedad tiroidea benigna. No se incluyó a pacientes intervenidos por cáncer de tiroides, ni los que presentaban enfermedad paratiroidea concomitante, ni tampoco los sometidos a una reintervención para la exéresis total de la glándula. Participaron en el estudio 136 enfermos, 23 de ellos fueron posteriormente excluidos porque no se determinó alguno de los parámetros analíticos previstos. El análisis final se realizó con 113 pacientes: 95 con bocio multinodular bilateral y 18 con Graves-Basedow; 95 mujeres (84%) y 18 varones (16%), con una edad media de 51 años (límites: 18 y 77 años). A todos ellos se les realizó TT bilateral. Durante la cirugía se realizó un esfuerzo especial por localizar e identificar las glándulas paratiroides y los nervios recurrentes. Cuando se observó compromiso vascular de alguna de las glándulas, se realizó autotrasplante en el músculo esternocleidomastoideo homolateral.
En el estudio preoperatorio se determinaron las concentraciones séricas de creatinina, TSH, calcio, albúmina y 25-hidroxivitamina D3 (vitamina D). En el periodo postoperatorio, se determinó la calcemia a las 24 y a las 48 h de la intervención y se calculó la cifra de calcio corregido por el nivel de albúmina. Los niveles de PTH se determinaron en la muestra de sangre obtenida a primera hora del día siguiente a la intervención.
Para determinar la concentración de vitamina D se siguió un método de electro inmunoquimioluminiscencia (Liaison®, DiaSorin, Saluggia, Italia). Para este estudio se adoptó como límite inferior de normalidad el valor de 30ng/mL, de acuerdo con publicaciones previas15,16. Para el análisis de la PTH se empleó un kit comercial basado en la técnica de inmunoquimioluminiscencia (Immulite Intact PTH, Siemens Healthcare Diagnostic, IL, EE. UU.). Se adoptó como límite inferior de normalidad el valor de 13pg/ml8.
Se evaluaron los signos de Chvostek y Trousseau y la aparición de síntomas de hipocalcemia postoperatoria (parestesias, espasmos musculares), desde la intervención hasta el alta. Se consideró hipocalcemia postoperatoria cuando la concentración de calcio corregido por albúmina fue inferior a 8mg/dL. Para la reposición de calcio se siguió el siguiente protocolo: calcio > 8mg/dL: sin tratamiento; calcio 7-8mg/dL: calcio oral 1,5-2g/día; calcio < 7mg/dL: gluconato cálcico iv, 0,5-1,5mg/kg/h, ajustando dosis según síntomas y niveles de calcio, junto con calcio oral 2-4g/día y calcitriol 0,5 mcg/día.
En cada paciente se registraron los siguientes factores predictivos clínicos: edad, sexo, diagnóstico preoperatorio, tipo de operación, número de glándulas paratiroides preservadas, bocio intratorácico e histología final. Los pacientes fueron seguidos en consultas externas. Se determinaron las concentraciones de calcio al mes, a los 6 meses y al año.
Análisis estadísticoSe analizó la relación entre factores predictivos e hipocalcemia postoperatoria. Se establecieron 2 grupos de pacientes: enfermos con hipocalcemia y pacientes con calcemia normal. Se analizaron y compararon las características de cada grupo. En las variables categóricas se determinó el número de observaciones y porcentajes. Para comparar resultados se utilizó el test de chi-cuadrado. En las variables continuas se analizó la normalidad de su distribución (prueba de Kolmogorov) y se describieron mediante su mediana y rango (valores mínimo y máximo). Para comparar resultados se aplicaron los test de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis.
Para estudiar el valor de la PTH postoperatoria y de la vitamina D preoperatoria como test predictivos de hipocalcemia se determinaron las curvas receiver operator characteristics (ROC) y se calcularon las áreas bajo curva. Se calculó la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos. Se realizó un análisis de regresión logística para determinar el efecto de cada factor pronóstico sobre la hipocalcemia. El efecto de cada variable se estimó mediante la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza de 95%. Para el análisis estadístico se utilizó el software SPSS 15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, EE. UU.).
ResultadosEntre los 113 pacientes incluidos en el estudio, 44 (38,9%) presentaron hipocalcemia postoperatoria. En 6 (5,3%) enfermos fue hipocalcemia asintomática y en 38 (33,6%) sintomática. Unicamente en un enfermo (0,8%), la PTH continuó indetectable al año (hipoparatiroidismo permanente). La incidencia de parálisis transitoria de cuerdas vocales fue 5,3% (6/113). No se registraron casos de parálisis permanente. En el estudio histopatológico se detectó en 11 pacientes la existencia de cáncer diferenciado no conocido previamente (en 7 casos con diámetro<1cm y en 4 entre 1 y 1,5cm).
La distribución de frecuencias de los valores de PTH y vitamina D no se ajustaron a la normalidad. En el conjunto de la población estudiada la concentración media de vitamina D fue 20,4ng/mL (rango: 4-60ng/mL). En los pacientes con calcemia postoperatoria normal, las concentraciones de calcio, vitamina D y PTH fueron significativamente superiores a las que presentaban los que desarrollaron hipocalcemia (tabla 1). La distribución de frecuencias de las variables clínicas fue similar entre los 2 grupos.
Características de los grupos de pacientes según la calcemia postoperatoria
| Normocalcemia | Hipocalcemia | p | |
| (n=69) | (n=44) | ||
| Edad | 55 (20-77) | 52 (18-75) | 0,75a |
| Sexo | |||
| Mujer (n=95) | 55 (57,9%) | 40 (42,1%) | 0,091b |
| Hombre (n=18) | 14 (77,3%) | 4 (22,2%) | 0,607b |
| Diagnóstico | |||
| Bocio multinodular (n=95) | 58 (61%) | 37 (39%) | 0,001b |
| Enfermedad de Basedow (n=18) | 11 (61,1%) | 7 (38,9%) | 0,447b |
| Vitamina D preoperatoria (ng/mL) | 25,4 (4-60) | 16,4 (6,3-46,9) | 0,087a |
| Bocio endotorácico (n=20) | 13 (65%) | 7 (35%) | 0,609a |
| Creatinina sérica (mg/dL) | 0,99 (0,94-1,29) | 0,98 (0,69-1,24) | |
| N.° de paratiroides identificadas | 2 (0-4) | 2 (0-4) | |
| Calcio postoperatorio (mg/dL) | 9 (8,2-9,5) | 7,7 (7-7,9) | 0,001a |
| PTH postoperatoria (pg/mL) | 25 (3-85) | 3 (3-78) | < 0,001a |
Los valores se expresan como mediana (rango).
En 78 pacientes (69%) la concentración de vitamina D era inferior a 30ng/mL, adoptado como límite de normalidad. Entre estos, 39 (50%) desarrollaron hipocalcemia postoperatoria. Por el contrario, entre los 35 con vitamina D normal, 5 (14,2%) presentaron hipocalcemia (p=0,001) (tabla 2). Además, entre los pacientes con vitamina D normal, las concentraciones postoperatorias de PTH y calcio fueron significativamente superiores (tabla 2).
Características de los grupos de pacientes según la concentración de vitamina D preoperatoria
| Vitamina D>30ng/mL (n=35) | Vitamina D<30ng/mL (n=78) | p | |
| Calcemia postoperatoria (mg/dL) | 8,9 (7,6-9,5) | 8,05 (7-9,5) | 0,001a |
| Frecuencia de hipocalcemia | 5 (14,2%) | 39 (50%) | 0,001b |
| PTH postoperatoria (pg/mL) | 24 (3-72) | 15 (3-85) | 0,02a |
| Edad | 50 (28-73) | 55 (18-77) | 0,201a |
PTH: hormona paratiroidea intacta.
Los valores se expresan como mediana (rango).
En la figura 1 se presentan las curvas ROC que reflejan la relación entre sensibilidad y especificidad para la detección de hipocalcemia. El área bajo la curva de la PTH fue 0,82 (IC 95%: 0,741-0,904), mayor que la registrada por la vitamina D (0,690) (IC 95%: 0,590-0,790). El valor de vitamina D utilizado como punto de corte de normalidad (30ng/mL) se relacionó con la aparición de hipocalcemia postoperatoria: sensibilidad 88%, especificidad 43%, valor predictivo positivo 50%, valor predictivo negativo 85% y exactitud global 61% (tabla 3). Estos mismos parámetros para la PTH fueron: 68, 82, 71, 80 y 77%, respectivamente.
Valor de PTH postoperatoria y de vitamina D preoperatoria como pruebas predictivas de hipocalcemia postoperatoria
| Sensibilidad | Especificidad | VPP | VPN | Exactitud | |
| PTH | 68 (30/44) | 82 (57/69) | 71 (30/72) | 80 (57/71) | 77 (87/113) |
| Vitamina D | 88 (39/44) | 43 (30/69) | 50 (39/78) | 85 (30/35) | 61 (69/113) |
PTH: hormona paratiroidea intacta; VPN: Valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
El área bajo la curva ROC de PTH en pacientes con vitamina D inferior a 30ng/mL fue 0,783 (IC 95%: 0,679-0,887), inferior a la observada en pacientes con vitamina D normal: 0,9 (IC 95%: 0,679-1,033).
El análisis de regresión logística mostró que únicamente la vitamina D y la PTH presentaron valor predictivo independiente como indicadores de riesgo elevado de hipocalcemia postoperatoria (tabla 4). La OR asociada a vitamina D preoperatoria < 30ng/mL fue 4,25 (IC 95%: 1,31-13,78) (p=0,016). Por contra, la OR asociada a PTH postoperatoria < 13pg/mL fue superior: 15,4 (IC 95%: 4,83-49,1) (p<0,001).
Análisis multivariante de los factores de riesgo de hipocalcemia tras tiroidectomía total
| Beta | ET | Odds ratio | IC 95% | p | |
| Edad ≥ 50 años | 1,05 | 0,638 | 2,86 | 0,82-10,01 | 0,099 |
| Enfermedad de Basedow | 0,2 | 0,771 | 1,22 | 0,27-5,54 | 0,792 |
| Bocio intratorácico | −0,46 | 0,715 | 0,63 | 0,15-2,56 | 0,519 |
| Vitamina D preoperatoria < 15ng/mL | 1,44 | 0,600 | 4,25 | 1,31-13,78 | 0,016 |
| Menos de 2 paratiroides identificadas | 0,76 | 0,688 | 2,14 | 0,55-8,25 | 0,268 |
| PTH postoperatoria < 13pg/mL | 2,7 | 0,59 | 15,4 | 4,83-49,1 | < 0,001 |
ET: error estándar de beta; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; PTH: hormona paratiroidea intacta.
En los últimos años se ha observado que la deficiencia de vitamina D tiene implicaciones en diversos procesos patológicos musculoesqueléticos, cardiovasculares, neoplasias, defectos del metabolismo lipídico, diabetes17–21. Aunque todavía se precisa más información pues no se sabe si se trata únicamente de un epifenómeno o hay una relación causal. El rango de valores normales que proporcionan los laboratorios es 40-100ng/mL. Estudios recientes han puesto en duda la utilidad de esos valores de referencia ya que los niveles de vitamina D necesarios para evitar la aparición de enfermedad parecen ser inferiores. Se ha observado que la concentración de vitamina D inferior a 18ng/mL es un factor de riesgo cardiovascular19 y que 30ng/mL es un factor de riesgo para desarrollar fracturas óseas no vertebrales20. También se ha comprobado que se precisan niveles superiores a 30ng/mL para prevenir el hiperparatiroidismo secundario13,14,17.
En nuestro trabajo, un elevado porcentaje de pacientes presentó deficiencia de vitamina D. El 69% de los casos tenían una concentración preoperatoria < 30ng/mL, adoptado como límite de normalidad. Los resultados coinciden con publicaciones previas9–12. Parece que esta frecuencia de deficiencia de vitamina D no es específica de la enfermedad tiroidea, sino que es reflejo de la elevada prevalencia en la población general, especialmente en mujeres y en mayores de 60 años21. En una publicación española, únicamente el 30% de una muestra de la población general presentó niveles superiores a 18ng/ml22. La edad avanzada se asocia con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D: menor concentración cutánea de 7-dehidrocolesterol (que es convertido en previtamina D3 por medio de las radiaciones ultravioleta), descenso de la actividad 1-alfa hidroxilasa renal y descenso de la absorción intestinal de calcio23. Además, se suele acompañar de un aporte nutricional de peor calidad y menor insolación17.
Según nuestros resultados, entre los pacientes con deficiencia de vitamina D fue más frecuente la aparición de hipocalcemia postoperatoria. Estos hallazgos coinciden con los obtenidos en estudios previos realizados en pacientes con bocio multinodular9–12. En el estudio de Erbil et al.9, el 83% de los pacientes con vitamina D inferior a 14ng/mL desarrollaron hipocalcemia sintomática, frente al 25% de entre los que la tenían normal. En otro estudio realizado en mujeres intervenidas por Basedow24, la hipocalcemia sintomática fue más frecuente en pacientes con vitamina D < 10ng/mL. Por contra, Chia et al.25 no encontraron relación entre la concentración de vitamina D y calcemia. Aunque en este trabajo la población era heterogénea ya que incluía procesos tiroideos diversos, adenomas e hiperplasia de paratiroides y la técnica quirúrgica no fue uniforme.
En nuestro estudio, el rendimiento de los niveles de PTH postoperatoria para predecir la aparición de hipocalcemia fue superior al que ofreció la vitamina D. Además, la curva ROC, que refleja el balance sensibilidad/especificidad, de la PTH (OR = 0,80) fue superior a la registrada por la vitamina D (OR = 0,698). Estos datos ponen de manifiesto que la vitamina D posee un valor limitado como test diagnóstico para predecir la aparición de hipocalcemia y que es inferior al que posee la PTH. Hay pocas publicaciones previas en las que se hayan determinado paralelamente vitamina D y PTH. En el estudio de Erbil et al.9, la vitamina D fue el factor pronóstico con mejor relación con la calcemia postoperatoria, con un OR de 558 (IC 95%: 27-11.291), mayor que lo obtenido por la PTH (OR=16; IC 95%: 1,8-143).
En los estudios de Kirby et al.11 y de Sam et al.12 el nivel de vitamina D condicionó el valor predictivo de la PTH. En estos trabajos, la PTH se relacionó con la calcemia postoperatoria únicamente en pacientes con valores de vitamina D por encima de 15ng/mL. Los pacientes con insuficiencia de vitamina D presentaron concentraciones de PTH pre- y postoperatorias más elevadas debido al hiperparatiroidismo secundario derivado de la deficiencia de vitamina D. En nuestro estudio, los niveles de PTH postoperatoria se relacionaron con la aparición de hipocalcemia independientemente del nivel de vitamina D, aunque el área de la curva ROC fue superior en los pacientes con vitamina D normal.
La regulación de la secreción de PTH por las paratiroides es un mecanismo complejo que no depende únicamente de los niveles de calcio y fosfato17,26. La vitamina D es un regulador importante de la secreción de PTH y de la proliferación de las células paratiroideas. Las glándulas paratiroides tienen receptores de vitamina D (VDR) y receptores de calcio que funcionan sincrónicamente como sistema de retroalimentación negativo sobre la liberación de PTH13,14,27. Si hay deficiencia de vitamina D, el mantenimiento de los niveles de calcio depende principalmente de la PTH. Los pacientes con deficiencia de vitamina D absorben menos calcio en el intestino, lo que los hace dependientes de la reabsorción ósea y renal mediada por la PTH26. Cualquier circunstancia que dañe las glándulas paratiroides, como la manipulación quirúrgica, reduce temporalmente la secreción de PTH y predispone a una marcada hipocalcemia.
En el análisis mutivariante, el factor pronóstico que se asoció con mayor riesgo de hipocalcemia fue la PTH. El riesgo atribuible a la presencia de PTH < 13pg/mL fue 15,4. La vitamina D <30ng/mL también presentó valor predictivo independiente, aunque con menor OR (4,25). Los factores clínicos no mostraron valor independiente. Posiblemente debido a que el efecto del número de paratiroides preservadas y la presencia de bocio intratorácico estaban ya reflejadas en la concentración de PTH. La enfermedad de Basedow tampoco se mostró como un efecto independiente, posiblemente por el reducido número de pacientes con esta enfermedad. Los datos indican que el factor más importante para prevenir la aparición de hipocalcemia postoperatoria es una técnica quirúrgica que preserve el funcionamiento de las glándulas paratiroides, lo que está representado por la concentración postoperatoria de PTH. Pero, aunque la técnica quirúrgica sea correcta, puede aparecer hipocalcemia si existe deficiencia de vitamina D. La información predictiva que proporciona la vitamina D complementa a la obtenida con la PTH, ya que el riesgo que predicen cada uno de ellos tiene un origen fisiopatológico diferente.
La ventaja que puede tener la vitamina D como factor pronóstico de hipocalcemia postoperatoria es que, al ser valorada en el periodo preoperatorio, permite corregir, antes de la intervención quirúrgica, las deficiencias que puedan existir. Parece razonable que el nivel preoperatorio mínimo deseable de vitamina D sea 30ng/mL. Habría que investigar en futuros estudios prospectivos si la corrección de la deficiencia de la vitamina D se acompaña de disminución de la incidencia de hipocalcemia. Habría sido interesante haber dispuesto para este estudio de un mayor número de enfermos con enfermedad de Basedow y haber podido analizar lo ocurrido en cada enfermedad.
La deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo de aparición de hipocalcemia postoperatoria tras TT por bocio benigno. La concentración de vitamina D proporciona información predictiva independiente y complementaria a la aportada por la PTH.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
