El criterio de neoadyuvancia «generalizada» para todos los pacientes con cáncer del recto en estadios ii y iii, inicialmente adoptado por el National Institutes of Health Consensus Conference de 19901, ha quedado totalmente obsoleto tras un largo proceso de avances y cambios.
A partir de los años 90, algunas series institucionales y proyectos nacionales demostraron que la implantación de la escisión total del mesorrecto (ETM) reducía per se drásticamente las tasas de recidiva local (RL) a cifras inferiores al 6-8%, poniendo en duda la necesidad universal de radioterapia (RT) complementaria2,3. Por contra, distintos ensayos aleatorizados demostraron que la radioterapia preoperatoria de ciclo corto4, o la quimio-radioterapia de ciclo largo (QRT)5, añadida a la ETM en todos los tumores considerados entonces localmente avanzados, tenía un efecto positivo en la reducción de las recidivas locales; y por tanto abogaban por una neoadyuvancia «generalizada».
Un avance clave sobre la posible indicación de neoadyuvancia «selectiva» derivó de la demostración inequívoca del buen pronóstico que tiene la ausencia de invasión tumoral del margen de resección circunferencial sobre las RL, sistémicas y la supervivencia3,6. Así, la predicción mediante resonancia magnética (RM) de alta resolución de la ausencia de invasión del margen de resección circunferencial con una exactitud superior al 92%7 permite seleccionar y omitir la neoadyuvancia hasta en un 40% de los tumores en estadios clínicos ii y iii sin incrementar la tasa de RL8–11; aunque hay otros factores de mal pronóstico a tener en cuenta como son: la penetración en la grasa mayor de 5mm, presencia de infiltración venosa extramural, cN2 evidente, adenopatías extramesorrectales, o la localización del tumor inferior al plano de los músculos elevadores. Otro cambio importante de criterio sobre la necesidad de neoadyuvancia se presenta ante la observación de ganglios potencialmente afectos. La exactitud de la RM para determinar la invasión ganglionar es limitada, alrededor del 60%, y por tanto supone un riesgo de sobretratamiento del 40%. La neoadyuvancia estaría indicada en los tumores N2 sopesando los beneficios y riesgos del tratamiento radioterápico12. Actualmente, estos criterios de neoadyuvancia «selectiva» quedan recogidos en distintas guías vigentes13,14.
Una variable importante a considerar en la toma de decisiones clínicas son los potenciales efectos adversos de la neoadyuvancia, sobre todo, la toxicidad tardía y el impacto en las expectativas funcionales del paciente y su calidad de vida. Aunque en los últimos años los efectos adversos de la radioterapia han disminuido por la mejor tecnología y planificación, hay que tener muy en cuenta el efecto desfavorable sobre la función defecatoria, sexual y urológica, que se suman a los efectos de la ETM15. La alteración de la calidad de vida a consecuencia del síndrome de resección anterior (o LARS, del inglés low anterior resection syndrome) se presenta con la mayor severidad en los tumores del recto inferior en el 45% y en el 60% de los pacientes, sin RT neoadyuvante o con ella respectivamente16. Aunque también hay que tener en cuenta que el LARS severo se presenta en el 33% de los pacientes no intervenidos, tratados solo con QRT dentro de la estrategia watch and wait (W&W)17.
En la misma línea de neoadyuvancia «selectiva», en los Países Bajos, la adopción del trabajo multidisciplinar, la estadificación por RM y la cirugía de ETM auditada en su calidad, han llevado en la última década a una reducción manifiesta y progresiva de la tasa de RT neoadyuvante, sin un impacto negativo en la tasa del margen de resección circunferencial afecto18. Por el contrario, según los resultados del Proyecto Docente Auditado de la Asociación Española de Cirujanos sobre la implantación de la ETM, estos criterios de neoadyuvancia «selectiva» aparentemente no se han aplicado, al observar un ligero incremento en la tasa global de neoadyuvancia, del 52,8 al 64,9%, durante los años del estudio (2006-2016), que paradójicamente también ha aumentado en los tumores del tercio superior, del 31,5 al 38,6%19. En estos últimos, la neoadyuvancia estaría indicada solo en aquellos escasos tumores con factores de mal pronóstico según la RM13.
En la línea de QRT «generalizada», la estrategia W&W irrumpe en el espectro terapéutico del cáncer de recto distal de la mano del grupo de Habr-Gama20. El objetivo es obtener una respuesta clínica completa (RCC) duradera, con intención curativa y preservar el recto. El registro multicéntrico internacional (International Watch & Wait Database) detecta, en 880 casos con RCC, una tasa de recrecimiento local a 2 años del 25%, mestástasis hepáticas en el 8%, y una supervivencia específica y global a 5 años del 85% y del 94% respectivamente21. Sin embargo, las limitaciones destacables del registro son la variabilidad en el diagnóstico por imagen (RM en el 70%), en los tipos de estadios cT incluidos (T1 y T2: 28%, T3: 51% y T4: 3%), en los tipos de QT y las distintas dosis de RT (45, 50, 54, 60Gy); así como, en los métodos de seguimiento empleados. Todo ello explicaría la variabilidad del 16 al 40% en las tasas de recrecimiento entre los centros con mayor volumen de casos.
La estrategia W&W tiene un beneficio limitado que puede establecerse a la luz de la evidencia actual. Así, si hipotéticamente tratamos 100 casos de cáncer de recto localmente avanzado, del tercio distal, con un protocolo actual de QRT de la máxima eficacia obtendremos una tasa esperada de RCC del 28% (28 casos)22. De estos observaremos el recrecimiento tumoral esperado durante los 3 primeros años en el 24% (6-7 casos)21, y tras estos años en menos del 5% (un caso)23. Por tanto, finalmente la preservación del recto actuarial a 5 años sería del 20% (20 casos), es decir uno de cada 5 casos. Además se estima que 6 de los 20 podrán presentar un LARS severo17. Así, la cuestión importante es ¿cuántos pacientes hemos sobretratado y con qué consecuencias? De todos los tratados, solo el 14% estarán «curados y satisfechos». El 80% habrán necesitado una intervención radical, con el efecto añadido de la radioterapia, que podría haberse omitido en un 40% estimado. Como señala Glynne-Jones24 «If the patient fails to respond to CRT, have we actually made them worse?… the losers may lose as much as the winners gain». Por tanto, se necesitan más estudios observacionales prospectivos, de larga evolución, con criterios más uniformes de inclusión, para evaluar con objetividad el riesgo/ beneficio.
Recientemente, surge la «neoadyuvancia total» como una estrategia que abre nuevos horizontes al concentrar la QT de forma preoperatoria. Los resultados de 2 ensayos prospectivos recientes22,25, con radioterapia preoperatoria de ciclo corto y QRT respectivamente, aunque no son concluyentes respecto a la incidencia de RL, demuestran el beneficio significativo en la tasa global de recidivas, el periodo libre de enfermedad y el aumento de RCC. Evidentemente, el incremento de las dosis QT y de la dosis de RT puede tener impacto en la tolerancia y morbilidad especialmente en pacientes frágiles y ancianos. Todo ello demuestra la importancia de proseguir con nuevos ensayos clínicos o registros multicéntricos prospectivos para delimitar mejor las indicaciones de estas nuevas estrategias terapéuticas.
Según lo expuesto, parece existir una controversia entre la estrategia de QRT «selectiva» para evitar el sobretratamiento que contrasta con las estrategias de QRT «generalizada», que solo podrá resolverse en un futuro próximo cuando los marcadores moleculares de sensibilidad y resistencia a la neoadyuvancia sean una realidad predictiva24. Mientras tanto, la indicación de neoadyuvancia deberá decidirse de forma individualizada en el seno del GMD, ajustada al riesgo, definiendo desde el inicio el objetivo del tratamiento según las características del tumor y las del paciente. El objetivo principal puede ser reducir el riesgo de RL, o prevenir las metástasis a distancia, o intentar la preservación del órgano tras una RCC para evitar una potencial morbilidad de un LARS severo o un estoma definitivo, especialmente en pacientes frágiles con tumores en el tercio inferior. Por tanto, es necesario individualizar las indicaciones y el tipo de neoadyuvancia, pensando siempre a quién va dirigida y con qué objetivo. Si pretendemos obtener un auténtico consentimiento informado, es preciso, conocer nuestros propios resultados, las expectativas del paciente, definir los objetivos del tratamiento, explicar los beneficios esperados y los potenciales efectos adversos de las distintas estrategias terapéuticas.
