En los periodos iniciales de la pandemia por infección SARS-CoV-2 (COVID-19) se hizo patente que la enfermedad se asociaba con una grave coagulopatía, que favorecía la aparición de complicaciones trombóticas, las cuales condicionaban elevada morbimortalidad en los pacientes hospitalizados1,2. Entre ellas se incluía el tromboembolismo venoso, el infarto de miocardio, el ictus y otras complicaciones microvasculares, fundamentalmente a nivel de la microcirculación pulmonar, que favorecían el desarrollo de un síndrome de distrés respiratorio y otras manifestaciones sistémicas, y que podían desencadenar un fallo multiorgánico. Dichas complicaciones eran el resultado de un estado de hipercoagulabilidad con generación intravascular de fibrina, estaban presentes en hasta el 30-80% de los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y se asociaban con altas tasas de mortalidad2,3. El estado hipercoagulable se veía exacerbado por una alteración del sistema fibrinolítico, sistema de defensa del organismo encargado de la degradación de la fibrina.
La fibrinólisis se inicia por la conversión del proenzima plasminógeno en la enzima activa plasmina por acción de los activadores del plasminógeno (t-PA y u-PA). La plasmina es responsable de la degradación proteolítica de la fibrina, resultando en la generación de productos de degradación, siendo el Dímero-D el de mayor relevancia en pacientes con COVID-19, al observarse niveles extraordinariamente elevados tras la infección4. Este sistema se encuentra exquisitamente regulado por la acción de inhibidores de los activadores del plasminógeno, como el PAI-1, y de la plasmina, para evitar una fibrinólisis excesiva que favorecería la aparición de hemorragias, mientras que un exceso de PAI-1 contribuiría a un estado hipofibrinolítico que favorece la trombosis.
Se ha descrito que el SARS-CoV-2 induce la expresión de PAI-1 por células endoteliales y que podría representar el nexo entre factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, etc.) y las manifestaciones clínicas de la infección por COVID-195. Estudios previos demuestran una resistencia fibrinolítica, mediada por PAI-1, así como un incremento significativo de este inhibidor en pacientes con COVID-19, hasta 4 veces superior al observado en controles, lo que condicionaría una disminución de la fibrinólisis5–7. Dicho estado hipofibrinolítico (descrito por algunos autores como fibrinolytic shutdown), está mediado fundamentalmente por la sobreexpresión de PAI-1 originado a partir del endotelio y de las plaquetas activadas. Algunos estudios han demostrado que hasta el 80% de los pacientes con COVID-19 y trombosis cumplen los criterios que identifican el fibrinolytic shutdown, así como su asociación con la presencia de trombosis en la microcirculación a nivel pulmonar y de otros órganos (riñón, cerebro, etc.)8–10. Finalmente, la persistencia de un estado hipofibrinolítico condicionaría un pronóstico desfavorable, ya que se asocia con la gravedad de la infección11,12. Por consiguiente, el balance hemostático coagulación/fibrinólisis se ve alterado en estos pacientes, con activación de la coagulación y disminución de la fibrinólisis, lo que conlleva un estado hipercoagulable que favorece la trombosis.
Es conocido que la diabetes mellitus (DM) tipo 2, e hiperglucemia asociada, conlleva un riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas13. También se sabe que los pacientes con DM presentan hiperactividad plaquetar y alteraciones hemostáticas, así como otras comorbilidades (obesidad, dislipemia, hígado graso, etc.), que contribuyen a un estado de hipercoagulabilidad. Sin embargo, no se conoce si la presencia de hiperglucemia y/o DM tipo 2 agravaría dicho estado, en el caso de que estos pacientes sufran infección por COVID-19. Estudios previos han descrito una relación estrecha entre el PAI-1 y la diabetes, que podría favorecer el desarrollo de complicaciones trombóticas y representar un nexo de unión en pacientes con COVID-1914.
En este número de Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, Basurto et al. analizan la asociación entre PAI-1 y DM/hiperglucemia en una amplia población de 181 pacientes hospitalizados por COVID-19, de los que al ingreso el 38% tenían historia previa de DM y el 51% hiperglucemia y/o DM preexistente15 Observaron un aumento significativo de PAI-1 en este grupo de pacientes en relación a los hospitalizados no hiperglucémicos. Además, demostraron una correlación entre el inhibidor y los niveles de glucosa y una asociación de PAI-1, hiperglucemia y/o DM con la gravedad de COVID-19. Ello sugiere que la hiperglucemia contribuiría a incrementar el estado de hipercoagulabilidad. Se trata de la serie más amplia que analiza esta asociación, ya que un estudio previo que incluyó 30 pacientes con COVID-19 y DM también habían observado un incremento significativo de PAI-116. El dato más relevante del estudio de Basurto et al., deriva no solo de la asociación de los niveles de glucosa y PAI-1, sino del posible significado pronóstico de este biomarcador fibrinolítico en los pacientes con DM, por su relación con la gravedad de la infección por COVID-19. Los autores reconocen algunas limitaciones inherentes al estudio, ya que la determinación de uno solo de los componentes fibrinolíticos, PAI-1, no informa sobre la actividad fibrinolítica global.
En resumen, cuando pacientes con hiperglucemia y/o DM son infectados por COVID-19, su riesgo trombótico está significativamente aumentado, jugando el PAI-1 un papel clave en el estado de hipercoagulabilidad asociado a la coagulopatía. Ello es de interés por la posibilidad de inhibir el PAI-1 como nueva estrategia antitrombótica en estos pacientes17.
FinanciaciónEl autor declara no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses.