Isoprenoides, inflamación y aterosclerosis
Isoprenoids, inflammation and atherosclerosis
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En los últimos años están apareciendo en la bibliografía datos que vinculan la aterosclerosis a reacciones inflamatorias<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Todos estos fenómenos pa recen desencadenarse tanto local, en la pared arterial, como sistémicamente, y tienen, por la acción de sustancias mediadoras, una repercusión vascular secundaria. Experimentalmente se han comprobado correlaciones entre citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1) y las complicaciones cardiovasculares. </p><p class="elsevierStylePara"> La base etiopatogénica de los fenómenos inflamatorios responsables de consecuencias cardiovasculares es de naturaleza muy variada; en su origen puede ser infecciosa, vehiculizada por gérmenes diversos del tipo de <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia, Helicobacter,</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Citomegalovirus;</span> mecánica, debida a sobrecargas físicas vasculares, como ocurre en la hipertensión arterial; de naturaleza química secundaria a los efectos del colesterol, del tabaco o de la homocisteína, e incluso se describen finalmente fenómenos de naturaleza autoinmune<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En estudios epidemiológicos, tanto transversales como longitudinales, se ha constatado la asociación entre la isquemia coronaria y los marcadores inflamatorios clásicos, algunos de los cuales aumentan varios miles de veces. La proteína C reactiva, la sustancia mejor conocida en clínica entre todos los reactantes de fase aguda, no es considerada actualmente como un mero indicador, sino que ha sido implicada en la patogenia de las alteraciones. La proteína C se asocia no sólo con la morbilidad y la mortalidad coronaria, sino que incluso es vinculada con mecanismos concretos, como pueda ser la inestabilidad de la placa ateromatosa<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>. En publicaciones más pormenorizadas se demuestra cómo la proteína C reactiva está implicada, además de en la activación de monocitos, en la estimulación del consumo de oxígeno durante la fagocitosis y en la precipitación de proteínas. Interviene también en la opsonización tanto de bacterias como de complejos inmunes y de partículas extrañas, lo que facilita su neutralización y eliminación<span class="elsevierStyleSup">9</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Las apoproteínas son consideradas como reactantes negativos de fase aguda, ya que durante la inflamación disminuye su síntesis. Las lipoproteínas, sin embargo, desempeñan un papel importante en el proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. El aumento del aporte de lípidos en la inflamación es necesario, ya que intervienen en la redistribución metabólica de materiales energéticos<span class="elsevierStyleSup">12</span> y plásticos durante la agresión inflamatoria. Las lipoproteínas participan en los procesos de reparación tisular. Forman parte de la denominada inmunidad natural, mediando en la activación defensiva celular, al favorecer mecanismos de opsonización, fagocitosis, lisis y bloqueo de receptores<span class="elsevierStyleSup">13</span>. La oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es utilizada como marcador opsónico frente a algunos agentes patógenos como <span class="elsevierStyleItalic">Schistosomas,</span> incitando así a su destrucción por los macrófagos<span class="elsevierStyleSup">13-17</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Las estatinas, fármacos a los que en principio sólo se les atribuía una acción hipocolesterolémica, se han visto reforzadas en su importancia con nuevas observaciones relacionadas con su acción antiaterosclerótica, independiente, más allá de la mera modificación de las concentraciones del colesterol. </p><p class="elsevierStylePara"> Se trata de comentar concretamente, bajo la luz de estos nuevos hallazgos, algunos aspectos de la relación existente entre el metabolismo del colesterol y procesos como la inflamación y la aterosclerosis. </p><p class="elsevierStylePara"> Aunque el exceso de colesterol posee las conocidas connotaciones patológicas como factor de riesgo aterosclerótico, el contenido adecuado de colesterol celular es necesario para la formación y reparación de las membranas celulares, la elaboración de la vitamina D, de los ácidos biliares, de las lipoproteínas y de las hormonas esteroides, y está íntimamente relacionado con el balance que se obtiene de la suma del colesterol sintetizado <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y del que procedente de la alimentación o del producido en otros órganos penetra en la célula utilizando los receptores de LDL. A esta cantidad hay que restarle el colesterol que se vierte al intestino para ser eliminado por la bilis<span class="elsevierStyleSup">18</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La formación del colesterol <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> se realiza a partir del acetil-CoA y del ácido acético, mediante enzimas que, actuando secuencialmente, primero una sintetasa y luego una reductasa, la hidroxi-metil-glutaril CoA reductasa (HMG), llevan a la síntesis de ácido mevalónico. Este producto intermedio es el precursor de un grupo de sustancias con estructura hidrocarbonada conocidas como isoprenoides. Son lípidos simples, múltiplos de una unidad química, el isopreno. Entre ellos figuran el farnesilo, el isopentenilo y el geranilo, que se transforman en más de una docena de compuestos finales como la adenina de isopentenilo, el dolicol, la hemina A, la ubiquinona, la lamina B y otras proteínas farnesiladas. Existen muchos más tipos de isoprenoides cuyas funciones son variadas: aceites vegetales aromáticos, resinas y gomas, vitaminas, carotenoides, pigmentos, etc. Han sido ampliamente estudiados en el reino vegetal tanto estructural como funcionalmente<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Tienen varias acciones. Intervienen como seudoenzimas en las síntesis de lipopolisacáridos. Actúan en la transferencia de electrones como sucede con la ubiquinona, también denominada coenzima Q. Producen una isoprenalización proteica, al unirse a las proteínas a través de varios mecanismos como son la glicosilación y la farnesilación. El dolicol realiza la glucosilación sobre muchas proteínas de fase aguda<span class="elsevierStyleSup">21</span>. La farnesilación se lleva a cabo mediante la unión de la parte hidrofóbica de sus ésteres fosfóricos a la cisteína de ciertas proteínas reguladoras del crecimiento celular, favoreciendo su anclaje a las membranas celulares y nucleares. Proteínas como la lamina B, las tres proteínas retinales, las proteínas de la cubierta nuclear o la proteína p21, codificada, esta última, por los protooncogenes y oncogenes <span class="elsevierStyleItalic">ras</span>, que son impresdindibles en la proliferación celular y ejercen su acción en todos los estadios del ciclo divisor, sobre el que actúan de forma secuencial. Ya Brown y Goldstein hace años investigaron y publicaron algunos aspectos sobre el papel que pueden desempeñar estas sustancias en la proliferación celular dentro del marco de la cancerogénesis. </p><p class="elsevierStylePara"> Algunas de estas proteínas regulan también el transporte intracelular de las vesículas lipídicas desde el retículo endoplasmático liso. Estimulan el crecimiento de las otras células como las de la musculatura lisa vascular<span class="elsevierStyleSup">22</span>, las células mesangiales<span class="elsevierStyleSup">23</span> y los linfocitos<span class="elsevierStyleSup">24</span>, entre otras. </p><p class="elsevierStylePara"> La inhibición experimental con estatinas de la síntesis de ácido mevalónico impide la farnesilación proteica interrumpiendo la acción proliferativa de los macrófagos. </p><p class="elsevierStylePara"> Los isoprenoides son metabolizados con la ayuda de una sintetasa que los transforma en escualenos, moléculas lineales de cadena muy larga, que tras plegarse en forma de anillos, acabarán convirtiéndose en el producto final: el colesterol<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En circunstancias normales el organismo autoregula sus concentraciones de colesterol; si éstas son bajas, la estimulación de los receptores y de las enzimas correspondientes lleva a una elevación del mismo. El aumento de colesterol celular, por contra, propicia una inhibición de todas las enzimas señaladas, incluyendo también la disminución de los receptores de LDL, interrumpiéndose así tan to la producción interna como el aporte exterior a la célula. Se genera, además, el aumento de una hidroxilasa, la 7-alfa-hidroxilasa del colesterol (CAH), enzima limitante en la producción de ácidos biliares, que disminuye las concentraciones de colesterol al promover su eliminación por vía biliar, en forma de ácidos biliares<span class="elsevierStyleSup">27,28</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Las hormonas tiroideas y las esteroides parece que también tienen una acción hipocolesterolémica al estimular la formación de esta última enzima<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los valores de isoprenoides se regulan mediante su acción casi exclusiva sobre la HMG-CoA reductasa; su disminución la estimula, lo que conduce a un aumento de la síntesis, sin embargo, no actúan sobre el resto de enzimas de esta vía, por lo que al ser productos intermedios predecesores del colesterol llevan sólo a un discreto aumento de la producción del mismo. </p><p class="elsevierStylePara"> En la inflamación, la acción de las endotoxinas (LPS) y/o de las citoquinas (TNF e IL-1) produce en el hígado una estimulación de la HMG-CoA reductasa y, al mismo tiempo, una inhibición de la sintetasa de los escualenos y de la colesterol-7alfa-hidroxilasa; esta última enzima pertenece a la superfamilia de las monooxigenasas, a las que también pertenecen las reductasas de los citocromos P450, que son consideradas como reactantes negativos de fase aguda, puesto que disminuyen durante la inflamación. De esta forma, los metabolitos intermedios, los isoprenoides, se incrementan unas 10 veces, mientras que el coltesterol aumenta sólo dos veces. Si los isoprenoides son consumidos en el curso de la inflamación, su valor disminuido estimula la enzima HMG-CoA reductasa que promueve su producción. </p><p class="elsevierStylePara"> Estos cambios inflamatorios son independientes de la regulación metabólica del colesterol, puesto que no se modifican ni por una alimentación rica en colesterol ni por la administración de sustancias que, como el colestipol, fijan y eliminan el colesterol. Aparece, pues, una confluencia de efectos entre dos sistemas independientes: por un lado, el integrado en el metabolismo intermediario, encargado de mantener unos valores apropiados de colesterol y, por otro, el inflamatorio, que estimula la producción preferente de isoprenoides y en menor cantidad de colesterol<span class="elsevierStyleSup">31</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Las estatinas, al interferir con la enzima clave HMG-CoA reductasa, bloquean todos los productos metabólicos derivados dependientes de la misma, disminuyendo tanto la producción de colesterol como la de isoprenoides, lo que impide la puesta en marcha de mecanismos contrarreguladores que traten de compensar el bloqueo<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Durante la inflamación las citoquinas, y en su caso las endotoxinas, favorecen la oxidación de LDL por los monocitos<span class="elsevierStyleSup">34</span>, y los isoprenoides potencian la acción estimuladora de estas LDL oxidadas en la proliferación de los macrófagos. Su efecto es defensivo y beneficioso<span class="elsevierStyleSup">35</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En el proceso aterosclerótico condicionado por la inflamación participan no sólo las LDL oxidadas sino también los isoprenoides; estos productos intermedios incrementan su acción patógena al favorecer la proliferación de los macrófagos. Por ello, las estatinas, fármacos inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa, clave en la cadena metabólica productora de colesterol, parecen tener una acción antiaterosclerótica independiente de su efecto hipocolesterolémico, en parte explicada por el efecto disminuidor de productos intermedios, los isoprenoides<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Tanto los isoprenoides como el colesterol son sustancias indispensables para el normal desarrollo y mantenimiento orgánico. Sin embargo, un aumento excesivo o mantenido de las mismas puede tener consecuencias dañinas. La acumulación en cantidades elevadas de forma mantenida se deriva en efectos tóxicos. La aterosclerosis se produ ce no sólo por la distorsión intrínseca del propio metabolismo lipídico, como clásicamente se viene considerando a la originada por las hiperlipemias, sino también por la influencia que sobre ese metabolismo tienen fenómenos fisiopatológicos que, aunque como la inflamación, tengan raíces diferentes y pertenezcan, al menos teóricamente, a áreas patológicas distintas, pueden llevar al mismo desenlace, si son lo suficientemente crónicos e intensos<span class="elsevierStyleSup">37</span>. </p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec202044" "palabras" => array:4 [ 0 => "Isoprenoides" 1 => "Aterosclerosis" 2 => "Inflamación" 3 => "Citocinas" ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Atherosclerosis: Basic mechanisms-oxidation, inflamation and genetics." 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Información del artículo
ISSN: 02149168Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 35 | 0 | 35 |
| 2024 Octubre | 234 | 0 | 234 |
| 2024 Septiembre | 207 | 0 | 207 |
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