Importancia de la prevención cardiovascular en la diabetes mellitus: un reto pendiente
Importance of cardiovascular prevention in diabetes mellitus: a remaining challenge
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La enfermedad coronaria es mucho más frecuente en la población diabética que en la general y hasta el 55% de los pacientes diabéticos se verá afectado por este trastorno. La extensión de la enfermedad arteriosclerótica es mayor y más difusa en la diabetes. El diabético coronario presenta, en más del 80% de los casos, enfermedad multivaso. Es conocida la frecuente presencia de isquemia e incluso de necrosis asintomática o con baja expresividad clínica en la diabetes mellitus, lo que se ha atribuido a la denervación autonómica característica de esta enfermedad. La neuropatía vegetativa propia de este estado, además de afectar al umbral de percepción del dolor (mayor en la diabetes), produce cambios en el tono vascular y la reserva coronaria contra la hipotensión y el aumento de las demandas, todo lo cual favorece la isquemia y sus complicaciones clínicas<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La mayor propensión a la disfunción endotelial en la diabetes mellitus, incluso en pacientes sin lesiones macroscópicas en las arterias coronarias de grueso calibre, se relaciona con la afección microvascular, de difícil diagnóstico con las técnicas de imagen convencionales. Los pacientes diabéticos con infarto de miocardio en general tienen peor pronóstico, expresado en un mayor número de complicaciones, como la insuficiencia cardíaca congestiva o la angina postinfarto, y mayor mortalidad. Se ha argumentado que en la diabetes se producen menos arterias colaterales, lo que dificulta la perfusión tisular. Asimismo, el análisis de las placas de ateroma existentes en las arterias coronarias de los pacientes diabéticos ha demostrado más enriquecimiento en colesterol, infiltración por macrófagos y, por consiguiente, trombosis que en los pacientes no diabéticos. Estas diferencias señalan la mayor vulnerabilidad de las placas ateroscleróticas en la diabetes mellitus<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="15v18n04-13092106tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1. Impacto clínico de la diabetes tipo 2.</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Framingham evidenció que la diabetes doblaba en el varón y triplicaba en la mujer la tasa de enfermedad cardiovascular ajustada por la edad<span class="elsevierStyleSup">4</span>. La diabetes es un factor de riesgo independiente cuando se ajusta por otras variables como el tabaquismo, la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y la hipertrofia ventricular izquierda. Otras observaciones han confirmado el incremento del riesgo relativo de infarto de miocardio en la diabetes mellitus, y no debemos olvidar que los pacientes diabéticos tienen una mayor prevalencia de otros factores concomitantes, entre los que cabe citar la dislipemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y las alteraciones protrombóticas (tabla 1). Además, junto con el consumo de cigarrillos (riesgo relativo [RR] = 2,04), la diabetes (RR = 2,03) está entre los factores de mayor riesgo relativo de arteriopatía periférica.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="15v18n04-13092106tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por ello, se debe realizar a todos los pacientes diabéticos una anamnesis dirigida a conocer la presencia de diversos factores de riesgo cardiovascular y datos que indiquen una enfermedad vascular oligosintomática (tabla 2). En la exploración física se debe prestar especial atención a la presencia de soplos vasculares en distintos territorios, la evaluación de los pulsos distales y la medición de la presión arterial en ambos brazos, en decúbito y en bipedestación. Además de los datos previos, se debe solicitar una analítica completa que incluya parámetros relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono, un perfil lipídico completo y la determinación de albuminuria. Por último, es necesaria la realización de un electrocardiograma y la determinación del índice tobillo/brazo, pruebas encaminadas a evaluar la presencia de enfermedad arterial asintomática<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Si se obtiene algún resultado patológico en alguna de estas pruebas, son necesarias pruebas complementarias adicionales dirigidas a buscar la arteriosclerosis en los territorios cerebrovascular y coronario.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="15v18n04-13092106tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Aterogénesis y diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Los potenciales mecanismos aterogénicos en la diabetes incluyen<span class="elsevierStyleSup">6</span>:</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">­ Las alteraciones en el perfil lipoproteínico.</p><p class="elsevierStylePara">­ La glucosilación y glucación avanzada de proteínas en plasma y la pared arterial.</p><p class="elsevierStylePara">­ La "glucoxidación" y oxidación.</p><p class="elsevierStylePara">­ El estado procoagulante.</p><p class="elsevierStylePara">­ La resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.</p><p class="elsevierStylePara">­ Los factores de crecimiento y las citocinas que incrementan la proliferación de células musculares lisas y la formación de células espumosas.</p><p class="elsevierStylePara">Alteraciones lipídicas en la diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la dislipemia es el componente crucial del alto riesgo cardiovascular en la diabetes, corregir las alteraciones del metabolismo lipídico será difícil si el control glucémico es deficiente. Por lo tanto, los esfuerzos dirigidos a reducir las concentraciones de glucosa elevadas van a favorecer el enlentecimiento de la aterogénesis en los pacientes con diabetes tipo 2.</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones más típicas de la dislipemia diabética son el aumento de los triglicéridos y los ácidos grasos libres y la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), mientras que el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) no difiere del encontrado en los pacientes no diabéticos, aunque las partículas LDL, al ser más pequeñas y densas, son más aterogénicas a igual concentración<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. No obstante, no es infrecuente que los pacientes diabéticos también presenten concentraciones elevadas de cLDL, en algunos estudios hasta un 54% supera los 250 mg/dl<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">¿Los pacientes diabéticos tienen un riesgo cardiovascular equivalente al de los pacientes con enfermedad vascular conocida?</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en el norte de Europa por Haffner et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> comparó la mortalidad a 7 años por infarto de miocardio fatal y no fatal entre sujetos con diabetes sin cardiopatía isquémica, sujetos sin diabetes y sin cardiopatía isquémica y pacientes con infarto de miocardio previo diabéticos y no diabéticos. Los diabéticos con infarto fueron los que presentaron un peor pronóstico, pero lo más llamativo fue la similitud entre las curvas de supervivencia de los pacientes diabéticos sin cardiopatía isquémica y los no diabéticos con cardiopatía isquémica. En ambos casos la tasa de episodios se aproximó al 20% en 7 años, lo que equivale al 29% en 10 años. Otros estudios en pacientes diabéticos que ya han sufrido un infarto<span class="elsevierStyleSup">11</span> o una angina inestable o infarto sin onda Q<span class="elsevierStyleSup">12</span> apuntan en el mismo sentido. Estos y otros datos similares han indicado la conveniencia de tratar a los sujetos con diabetes de forma similar a las pautas agresivas comúnmente preconizadas en prevención secundaria<span class="elsevierStyleSup">13-16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No obstante, datos procedentes de otros estudios<span class="elsevierStyleSup">17,18</span> no coinciden en esta valoración del riesgo coronario de los diabéticos en prevención primaria. Es posible que la existencia de diferencias en las características clínico-demográficas de las poblaciones diabéticas de los estudios, como el tiempo de evolución de la diabetes, puedan explicar al menos en parte estos hallazgos. Así, por ejemplo, un gran estudio en población diabética<span class="elsevierStyleSup">17</span> encontró un riesgo cardiovascular mucho menor (el 11% en 10 años), probablemente porque el perfil de los factores de riesgo era mucho más favorable: concretamente, el cLDL medio en el estudio de Haffner era de 190 mg/dl, frente a los 128 mg/dl del UKDPS.</p><p class="elsevierStylePara">En base a lo expuesto queda claro que la diabetes mellitus conlleva un riesgo cardiovascular superior a otros factores de riesgo. Además, el riesgo cardiovascular depende en gran medida de la agregación a otros factores de riesgo, y el síndrome metabólico es el paradigma de esta situación. Por ello, debe considerarse que la mayoría de los diabéticos tiene un riesgo cardiovascular superior al 20% a los 10 años, y que exclusivamente en los pacientes diabéticos sin otros factores de riesgo asociados se propone realizar una estimación individualizada del riesgo global.</p><p class="elsevierStylePara">Ensayos de prevención cardiovascular con estatinas en la diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Hasta el año 2004 no se había publicado ningún ensayo clínico que valorase específicamente los cambios en la morbimortalidad coronaria mediante el tratamiento farmacológico de la dislipemia en diabéticos. Sólo disponíamos de los análisis de subgrupos de los ensayos clínicos de prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas, que en líneas generales mostraban una reducción similar de episodios cardiovasculares en los pacientes diabéticos y en la población general (tabla 3). En el AFCAPS/TexCAPS<span class="elsevierStyleSup">19</span>, el tratamiento con lovastatina 20 mg/día redujo el riesgo de un primer episodio coronario mayor (infarto fatal o no fatal, angina inestable, o muerte súbita de origen cardíaco) un 37% y en los pacientes diabéticos, un 43%; sin embargo, el escaso número de episodios acaecidos en este grupo no permitió la comparación estadística. En el HPS<span class="elsevierStyleSup">20</span>, la reducción del riesgo cardiovascular (episodios coronarios o vasculares inclusive) con simvastatina 40 mg/día fue en total del 24%, y específicamente para la población diabética, del 20%. En los estudios de prevención secundaria como CARE<span class="elsevierStyleSup">21</span>, 4S<span class="elsevierStyleSup">22</span>, LIPID<span class="elsevierStyleSup">23</span> y el reanálisis del 4S<span class="elsevierStyleSup">24</span>, las reducciones fueron del 23, el 32, el 24 y el 32%, respectivamente. Las correspondientes reducciones del riesgo en los pacientes diabéticos fueron del 25, el 55, el 19 y el 42%. En el ALLHAT<span class="elsevierStyleSup">25</span>, aunque el objetivo principal fue la mortalidad global, se incluyó un objetivo secundario compuesto por el infarto no fatal o la enfermedad coronaria fatal. En la población general y en los pacientes diabéticos, el porcentaje de episodios coronarios fue inferior, sin significación estadística, en el grupo pravastatina que en el de tratamiento convencional.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="15v18n04-13092106tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio destinado específicamente a evaluar el efecto del tratamiento con estatinas en prevención primaria de episodios cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 es el CARDS (The Collaborative Atorvastain Diabetes Study)<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Los pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular incluidos tenían un factor de riesgo concomitante (hipertensión, tabaquismo, nefropatía o retinopatía diabética). De los resultados obtenidos, cabe destacar un 37% de reducción de los episodios cardiovasculares mayores, un 48% de reducción de los ictus y un 27% de reducción de la mortalidad general. Además, el efecto obtenido fue consistente e independiente de los lípidos basales, la edad o el sexo. Por lo tanto y desde un punto de vista de aplicabilidad en la práctica clínica, los pacientes diabéticos tipo 2 en prevención primaria con concentraciones de cLDL < 160 mg/dl y presencia de al menos un factor de riesgo adicional se benefician del tratamiento con atorvastatina 10 mg/día, debido a la significativa reducción del riesgo de episodios cardiovasculares, incluido el ictus. A pesar de los resultados de dicho estudio, hay que señalar que la reducción exclusiva del cLDL no corrige el elevado riesgo cardiovascular de la diabetes mellitus<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estatinas y riesgo de diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Los datos del West of Scotland Coronary Prevention Study<span class="elsevierStyleSup">28</span> ofrecieron la oportunidad de estudiar de forma prospectiva los efectos del tratamiento con pravastatina en el riesgo de desarrollar diabetes en los participantes que fueron seguidos entre 3,5 y 6,1 años<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Para ello se excluyó a todos los pacientes con diabetes conocida en el momento de incluirlos en el estudio o que tuvieran cifras elevadas de glucemia en ayunas en la muestra inicial. Se clasificó a 139 de los 5.974 sujetos incluidos como que habían hecho la transición de una glucemia normal en el examen de control a diabetes manifiesta durante el seguimiento. En el análisis de regresión, las variables que mostraron una significativa capacidad de predicción para la diabetes fueron el índice de masa corporal (IMC) inicial, los triglicéridos y la glucemia basal en ayunas. Por el contrario, el tratamiento con pravastatina tuvo relación con una reducción del 30% en el riesgo (razón de riesgo = 0,70; intervalo de confianza del 95%, 0,5-0,98; p = 0,036). Se debe tomar con cautela estos hallazgos, procedentes de un análisis post hoc, aunque se debe considerarlos una hipótesis que habrá que confirmar en otros estudios prospectivos, como el caso del estudio CARDS</p><p class="elsevierStylePara">Fibratos y enfermedad coronaria en el síndrome metabólico y diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Es bien conocido que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia se acompañan de un incremento del riesgo cardiovascular. El Quebec Cardiovascular Study ha proporcionado datos epidemiológicos indicativos de que la hipertrigliceridemia y el aumento del perímetro de la cintura abdominal, dos parámetros que forman parte de los criterios diagnósticos del denominado síndrome metabólico, en un mismo individuo son marcadores de un alto riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes del WHO Clofibrate Trial se clasificaron en terciles según el IMC. Es de destacar que los del tercil superior (IMC > 29 Kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) son los que presentaron un mayor beneficio<span class="elsevierStyleSup">31</span>. De forma similar, en el Helsinki Heart Study (HHS)<span class="elsevierStyleSup">32</span>, el mayor beneficio del tratamiento con gemfibrozilo en reducción del riesgo coronario se observó en aquellos con un IMC > 30 Kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Por otra parte, en el estudio VA-HIT se constató una potente correlación entre el IMC y el perímetro de cintura abdominal (r = 0,995) y entre la insulinemia basal en ayunas y el perímetro de cintura (r = 0,968)<span class="elsevierStyleSup">33,34</span>. Por tanto, por lo expuesto, podemos extrapolar que el efecto beneficioso de los fibratos es mayor en los sujetos que tienen una elevada probabilidad de desarrollar un síndrome metabólico.</p><p class="elsevierStylePara">En el HHS, se demostró que el tratamiento con gemfibrozilo obtuvo mayores beneficios cardiovasculares en los pacientes del tercil superior de triglicéridos, del tercil inferior de cHDL y con un mayor IMC<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Conclusiones similares se obtuvieron en el Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study<span class="elsevierStyleSup">35</span>; es decir, los beneficios más importantes del tratamiento con fibratos se consiguen en los pacientes con síndrome metabólico. No debemos olvidar que los pacientes con síndrome metabólico están especialmente predispuestos a enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. En este sentido, el HHS fue el primer estudio en señalar los efectos beneficiosos del tratamiento con gemfibrozilo en la subpoblación diabética<span class="elsevierStyleSup">36</span>. En un subanálisis del estudio SENCAP se demostró una menor incidencia de episodios cardiovasculares en los pacientes diabéticos tratados con bezafibrato<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Iguales resultados se obtuvieron en la población diabética del VA-HIT tratados con gemfibrozilo<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Incluso cuando se incluyó a los pacientes diagnosticados de novo de diabetes en el estudio, el gemfibrozilo redujo la mortalidad coronaria<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El único estudio llevado a cabo en diabéticos ha sido el DAIS<span class="elsevierStyleSup">39</span>, que incluyó a 418 varones y mujeres con diabetes tipo 2 tratados con fenofibrato 200 mg/día o placebo durante 3 años. Ese ensayo clínico de valoración angiográfica objetivó una menor progresión de la aterosclerosis coronaria en el grupo fenofibrato que en el grupo control. Aunque el estudio no estaba diseñado para examinar diferencias en episodios coronarios, podemos citar que hubo una reducción del 23% de episodios cardiovasculares en la rama con fenofibrato. Estos hallazgos han constituido la base de un nuevo estudio clínico a doble ciego y aleatorizado, el FIELD, cuyo objetivo principal es examinar los efectos a largo plazo del tratamiento con fenofibrato en la morbimortalidad cardiovascular de una importante población de sujetos diabéticos<span class="elsevierStyleSup">40</span>. Cabe subrayar que la cohorte del estudio FIELD está constituida por sujetos diabéticos de bajo, moderado y alto riesgo cardiovascular, por lo que se podrá generalizar sus resultados a toda la población diabética atendida en la práctica clínica diaria.</p><p class="elsevierStylePara">Análisis farmacoeconómico del tratamiento hipolipemiante en la diabetes</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios epidemiológicos han mostrado que, salvo excepciones, el riesgo de infarto de miocardio en pacientes diabéticos sin enfermedad cardíaca coronaria es comparable al riesgo de infarto en pacientes no diabéticos con enfermedad coronaria. Grover et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> emplearon el modelo de Markov para comparar los costes a largo plazo y el beneficio del tratamiento de la dislipemia en pacientes diabéticos sin enfermedad cardíaca coronaria contra el tratamiento de sujetos no diabéticos con cardiopatía isquémica en Estados Unidos y 6 países de la Unión Europea. Se proyectó con tablas de vida la reducción del riesgo de episodios coronarios después del tratamiento. De acuerdo con los resultados del 4S<span class="elsevierStyleSup">42</span>, se asumió una reducción del 35% en la concentración de cLDL y un incremento del 8% en la de cHDL. Tanto en Estados Unidos como en los países europeos, el tratamiento hipolipemiante fue efectivo por coste, pues el tratamiento en los diabéticos sin enfermedad coronaria tuvo un coste comparable al calculado para los pacientes no diabéticos con cardiopatía isquémica. Estos resultados señalan que, en varones y mujeres diabéticos en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, el tratamiento hipolipemiante probablemente sea tan efectivo y coste-efectivo como el tratamiento de pacientes no diabéticos en prevención secundaria.</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de las intervenciones para prevenir enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 2</p><p class="elsevierStylePara">En un metaanálisis que incluye 7 ensayos clínicos de tratamiento hipolipemiante, 6 de ellos con fármacos anti-HTA y 5 de reducción de la glucemia plasmática<span class="elsevierStyleSup">43</span>, se concluye que el descenso de los lípidos y de la presión arterial en los pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con un sustancial beneficio cardiovascular. En este sentido, el estricto control glucémico es esencial para la prevención de la enfermedad microvascular y la mejora en lograr los objetivos terapéuticos en cuanto a lípidos y presión arterial, que son esenciales para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes. Asimismo, el estudio STENO-2<span class="elsevierStyleSup">44</span> demuestra que la estrategia de intervención multifactorial en los pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria reduce el riesgo de enfermedad macrovascular y microvascular en aproximadamente un 50%. Se debe atribuir estos efectos beneficiosos a que la principal diferencia entre la estrategia de intervención multifactorial y el tratamiento convencional residía en una mejor consecución de los objetivos en cLDL y presión arterial sistólica.</p><p class="elsevierStylePara">No hay duda alguna de que la mejor vía para reducir el riesgo cardiovascular asociado a la diabetes es prevenirla. Sin embargo, en los pacientes que ya son diabéticos o la tendrán, este estudio demuestra la eficacia de una estrategia de intervención multifactorial dirigida a reducir el riesgo cardiovascular.</p><p class="elsevierStylePara">Recomendaciones finales</p><p class="elsevierStylePara">La corrección de la dislipemia diabética, consistente en disminuir la concentración de cLDL, los triglicéridos e incrementar el cHDL, comporta una disminución de la enfermedad macrovascular y de la mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en aquellos que ya han tenido episodios cardiovasculares previos, tal y como ha quedado plasmado en las nuevas recomendaciones del Panel III del National Cholesterol Education Program<span class="elsevierStyleSup">15</span> y de la American Diabetes Association<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Sin embargo, a pesar de las evidencias clínicas existentes, la prevención cardiovascular en los pacientes diabéticos es subóptima, ya que la mayoría de estos pacientes no están tratados o están infratratados<span class="elsevierStyleSup">45,46</span>. Sirva esta revisión sobre el impacto de la prevención cardiovascular en la diabetes mellitus para conseguir una mejoría sustancial de la salud cardiovascular en esta población<span class="elsevierStyleSup">47-48</span>.</p>" "pdfFichero" => "15v18n04a13092106pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:8 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "15v18n04-13092106tab01.gif" "imagenAlto" => 608 "imagenAncho" => 1087 "imagenTamanyo" => 63505 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Impacto clínico de la diabetes tipo 2." ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "15v18n04-13092106tab02.gif" "imagenAlto" => 488 "imagenAncho" => 532 "imagenTamanyo" => 21645 ] ] ] ] ] ] 2 => array:6 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "15v18n04-13092106tab03.gif" "imagenAlto" => 358 "imagenAncho" => 532 "imagenTamanyo" => 19554 ] ] ] ] ] ] 3 => array:6 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "15v18n04-13092106tab04.gif" "imagenAlto" => 400 "imagenAncho" => 1084 "imagenTamanyo" => 25589 ] ] ] ] ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Medical management of type 2 diabetes. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 121 | 0 | 121 |
| 2024 Octubre | 849 | 10 | 859 |
| 2024 Septiembre | 665 | 5 | 670 |
| 2024 Agosto | 625 | 3 | 628 |
| 2024 Julio | 564 | 3 | 567 |
| 2024 Junio | 609 | 2 | 611 |
| 2024 Mayo | 742 | 3 | 745 |
| 2024 Abril | 637 | 4 | 641 |
| 2024 Marzo | 624 | 7 | 631 |
| 2024 Febrero | 620 | 2 | 622 |
| 2024 Enero | 1097 | 2 | 1099 |
| 2023 Diciembre | 1602 | 4 | 1606 |
| 2023 Noviembre | 1145 | 2 | 1147 |
| 2023 Octubre | 1280 | 5 | 1285 |
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| 2022 Diciembre | 1321 | 8 | 1329 |
| 2022 Noviembre | 167 | 7 | 174 |
| 2022 Octubre | 292 | 8 | 300 |
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| 2022 Agosto | 135 | 10 | 145 |
| 2022 Julio | 124 | 7 | 131 |
| 2022 Junio | 127 | 8 | 135 |
| 2022 Mayo | 165 | 9 | 174 |
| 2022 Abril | 260 | 5 | 265 |
| 2022 Marzo | 175 | 5 | 180 |
| 2022 Febrero | 102 | 3 | 105 |
| 2022 Enero | 117 | 0 | 117 |
| 2021 Diciembre | 67 | 0 | 67 |
| 2021 Noviembre | 57 | 0 | 57 |
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| 2021 Agosto | 63 | 0 | 63 |
| 2021 Julio | 134 | 0 | 134 |
| 2021 Junio | 159 | 0 | 159 |
| 2021 Mayo | 253 | 0 | 253 |
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| 2021 Marzo | 85 | 0 | 85 |
| 2021 Febrero | 76 | 2 | 78 |
| 2021 Enero | 59 | 1 | 60 |
| 2020 Diciembre | 44 | 1 | 45 |
| 2020 Noviembre | 72 | 0 | 72 |
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| 2020 Marzo | 15 | 2 | 17 |
| 2020 Febrero | 12 | 1 | 13 |
| 2020 Enero | 28 | 3 | 31 |
| 2019 Diciembre | 26 | 1 | 27 |
| 2019 Noviembre | 24 | 0 | 24 |
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| 2016 Noviembre | 40 | 3 | 43 |
| 2016 Octubre | 27 | 13 | 40 |
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| 2016 Febrero | 18 | 11 | 29 |
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| 2014 Octubre | 25 | 2 | 27 |
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| 2006 Junio | 852 | 0 | 852 |
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