Enfermedad del hígado graso no alcohólico y riesgo cardiovascular | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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El contenido en lípidos de hígado viene determinado por el equilibrio de varios procesos: a) Importación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo, b) Síntesis de novo de AGL en hepatocitos, c) Beta-oxidación de los AGL, d) Esterificación de los AGL en TG mediado por la DAGT2 y e) Exportación de triglicéridos como VLDL. Abreviaturas: VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales. B) Fisiopatología de la EHGNA. Influencia de la resistencia a la insulina en el EHGNA. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia conducen a la acumulación de lípidos en el hígado por varios mecanismos. En el tejido adiposo, la resistencia a la insulina aumenta la lipólisis de triglicéridos e incrementa los niveles circulantes de los AGL que son captados por el hígado. Además, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia aumentan la síntesis de novo de los AGL e inhibe su beta-oxidación. La consecuencia es la acumulación de los AGL dentro de hepatocitos. Para compensarla, la síntesis de TG hepática es impulsada por la sobreexpresión de DGAT2. Por otra parte, la exportación de TG puede verse perjudicada al originarse una disminución de la producción de las VLDL por disminución de la síntesis de la apoB, o de su enlace con los TG, mediada a su vez por una disminución de la MTTP. El resultado neto es un aumento de la concentración intrahepática de TG con su acúmulo dentro de los hepatocitos en forma de vacuolas de grasa, marca constitutiva de la EHGNA. Esta situación inicia un ulterior daño hepático causando una mayor resistencia insulina hepática y la producción de especies reactivas del oxígeno que conlleva el paso desde EHGNA a la esteatohepatitis. Abreviaturas: ↑ = aumentado; ↓ = disminuido; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl término enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) —en la literatura anglosajona «non-alcoholic fatty liver disease» (NAFLD)— se utiliza para denominar a un amplio espectro de afecciones hepáticas, que van desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis («non-alcoholic steatohepatitis» [NASH]), y que desde el punto de vista histológico, se asemejan a las lesiones inducidas por el alcohol, si bien por definición, la EHGNA se desarrolla en pacientes que no consumen alcohol o lo hacen en escasa cuantía.Aunque descrita hace casi 60 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a> y bien caracterizada desde hace treinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>, no es hasta hace poco tiempo en que la EHGNA acapara la atención de los médicos por su alta prevalencia en las sociedades occidentales como la nuestra. Más recientemente se ha observado que la EHGNA no solo puede causar la muerte por el desarrollo de una hepatopatía crónica, sino dar lugar a frecuentes alteraciones en el metabolismo lipídico y a un incremento del riesgo cardiovascular.En la presente revisión se hace una actualización de lo publicado hasta la fecha sobre la etiopatogenia de la EHGNA, su influencia en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y las posibilidades terapéuticas vigentes.EpidemiologíaLa EHGNA es una enfermedad asintomática, que frecuentemente no muestra alteraciones analíticas relevantes y que en la mayoría de los estudios de prevalencia se determina mediante ecografía. Esta técnica no es excesivamente sensible pues precisa de la infiltración grasa de al menos la tercera parte del parénquima hepático para dar un resultado positivo. Con todas estas limitaciones, se estima que afecta al 20–30% de la población occidental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,4</a>. La esteatohepatitis, que precisa una biopsia hepática para su diagnóstico, afectaría solo al 2–3% de la población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.Existe una influencia racial en la prevalencia de la EHGNA variando desde un 45% entre los hispanos, a un 24% en afroamericanos y a un 33% en los caucásicos estadounidenses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. Entre los asiáticos acontece en el 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>. La frecuencia de presentación, al menos en la raza blanca, suele ser el doble entre varones que en mujeres—42% y 24% respectivamente—si bien puede incrementarse en el estado posmenopáusico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>.El predominio de la EHGNA aumenta de forma paralela a la edad: menos del 20% por debajo de los 20 años y más del 40% por encima de los 60. No obstante, también se ha descrito la EHGNA en población infantil con una prevalencia del 2,6%, pero que puede ascender hasta un 10–80% en niños obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.La EHGNA es también más prevalente en pacientes que padecen concomitantemente diabetes mellitus tipo 2 (40–75%), u obesidad (33–76%), llegando hasta el 99% en individuos sometidos a cirugía bariátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.EtiopatogeniaEl hígado desempeña un papel central en el metabolismo lipídico, captando ácidos grasos libres del plasma (AGL), que si no son aprovechados como fuente energética mediante oxidación, son almacenados o exportados tras la síntesis de lípidos y lipoproteínas. Una serie de alteraciones de factores locales y sistémicos, que controlan el equilibrio entre el aflujo, la oxidación y la exportación de lípidos, conduce a la acumulación hepática de triglicéridos. Esta descripción es un resumen de la patogénesis de la EHGNA, que es más compleja, y solo parcialmente conocida, de la que seguidamente se describen los datos más relevantes.La resistencia a la insulina (RI) y la obesidad, fundamentalmente del tipo visceral, son dos importantes elementos etiopatogénicos de la EHGNA. Ambas aumentan la afluencia de AGL al hígado, lo que induce a una mayor producción de triglicéridos hepáticos. Por otra parte, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, que suelen acompañar a la RI, también pueden promover la lipogénesis «de novo» de AGL, al sobreexpresar factores de transcripción lipogénicos tales como la proteína unida al elemento regulador de esteroles (SREBP-1c) o la proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. Los AGL que no son incorporados a los triglicéridos deben ser metabolizados mediante oxidación en las mitocondrias, peroxisomas y microsomas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>A). Sin embargo, la activación de SREBP-1c aumenta el malonil-CoA, el cual inhibe la oxidación de los AGL. El resultado neto de estas tres alteraciones es la mayor disponibilidad hepática de AGL como sustrato para la síntesis de triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. En esta síntesis, la enzima Acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) juega un papel clave al catalizar el paso final hacia la esterificación de los AGL en triglicéridos. La DGAT está constituida por dos isoformas primarias (DGAT1 y DGAT2). Mientras DGAT1 está presente en varios tejidos, DGAT2 es específica de los hepatocitos. Diversos experimentos en ratones han puesto de manifiesto como su sobreexpresión ocasiona esteatosis, mientras que su inhibición la revierte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12">12,13</a>. Tras su esterificación, los AGL quedan finalmente empaquetados y almacenados como vacuolas de triglicéridos en los hepatocitos, o después de su unión a la apolipoproteína B —mediada por la proteína transferidora de triglicéridos microsomales (MTTP)— son lanzados hacia el torrente sanguíneo en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Dado que SREBP-1c inhibe la formación de MTTP, la RI al sobreexpresar SREBP-1c contribuye a una menor incorporación de apoB y a la consiguiente menor formación de VLDL. También puede existir una disminución de la síntesis de apoB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>, o una menor respuesta posprandrial de la apoB disociada del incremento de triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. En todos los casos, la consecuencia final es la dificultad en el envío del exceso de triglicéridos hacia el plasma. Cuando la tasa de síntesis de triglicéridos sobrepasa la capacidad de producción de VLDL y de su exportación, los triglicéridos se acumulan dentro de los hepatocitos, dando lugar a la esteatosis, marcador definitorio de la EHGNA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>B).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Los AGL pueden hacer progresar la esteatosis hacia la esteatohepatitis por diversos mecanismos, entre los que se incluyen: a) la toxicidad directa; b) el aumento de la síntesis del factor de crecimiento tumoral α (TNFα), a través del factor nuclear kappaB —que a la vez pueden ser inhibidos vía receptor activado de proliferación de peroxisomas tipo gamma (PPARγ) estimulado por los propios AGL—; c) la disminución de la adiponectina —lo que incrementa la RI, la síntesis y depósito de los AGL y los niveles de TNFα—, y por último, d) mediante la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la reducción de equivalentes tales como el dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH) y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), lo que conlleva a un estrés oxidativo con daño tóxico del hepatocito y a fenómenos de necrosis, proliferación inflamatoria, fibrosis, y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>.La teoría de la patogénesis y progresión de la EHGNA mediante «dos golpes» (two-hit hipótesis) está ampliamente aceptada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. El primer golpe sería el acúmulo de triglicéridos en los hepatocitos —esteatosis simple— y el segundo el estrés metabólico-oxidativo y la producción descontrolada de citoquinas que resultan del intento de compensar la alteración de la homeostasis lipídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. Hay excelentes publicaciones que detallan estos múltiples mecanismos implicados que conllevan a la progresión hacia la esteatohepatitis y la cirrosis, cuya exposición rebasa ampliamente el propósito de esta revisión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18–21</a>.En conclusión, la RI y la obesidad producen una liberación de AGL que estimulan la síntesis y almacenamiento hepático de triglicéridos. Si se sobrepasan los mecanismos de detoxificación hepáticos aparece la lipotoxicidad y la progresión de la EHGNA.EtiologíaEl principal factor etiológico conocido de la esteatosis hepática es el consumo excesivo de alcohol. Contrariamente y por definición, el consumo de etanol en la EHGNA debe ser mínimo. La mayoría de los grupos que investigan en esta área admiten un consumo máximo de hasta 20g al día en las mujeres y hasta 40g en los varones, cantidades consideradas como potencialmente tóxicas para el hígado. No obstante, hay otras causas secundarias que pueden promover el desarrollo de esteatosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>La etiología de la EHGNA es probablemente múltiple, estando aún lejos de conocerse todos los agentes participantes. Se admite que influyen factores ambientales y genéticos. Entre los primeros se encuentra el denominado estilo de vida occidental, caracterizado por el binomio dieta abundante y sedentarismo. Un aporte hipercalórico, con exceso de hidratos de carbono, grasa saturada y alimentos con procesamiento industrial, unido a un escaso gasto energético, conducen a la mayoría de los sujetos a una ganancia ponderal. Tanto en población adulta como infantil, el sobrepeso y la obesidad se asocian a la EHGNA. Otro elemento posiblemente implicado es la flora intestinal, que también es un reflejo de la dieta, actuando como facilitador de la permeabilidad intestinal y del paso de endotoxinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Sin embargo, ni todos los pacientes con EHGNA son obesos, ni todas las razas exhiben la misma prevalencia de esta entidad, e incluso, en determinados individuos parece haber un componente familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23">23</a>. Estos datos fundamentan la implicación de factores genéticos. Hay evidencias que permiten desvincular la presencia de esteatosis de la obesidad y de la resistencia a la insulina en personas con variantes del gen que codifica la fosfolipasa patatán-like que contiene la proteína 3 (PNPLA3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a>. También se ha asociado a la EHGNA con determinados polimorfismos del cambio de un único nucleótido (SNPs) de algunos genes como el de la MTTP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>, o el recientemente descrito del gen que codifica la apolipoproteína C3 (apoC3) en asiáticos delgados y sin diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>. Un grupo español ha demostrado que los pacientes obesos con EHGNA muestran una sobreexpresión de genes proinflamatorios y proapoptóticos. En aquellos que en la biopsia exhibían fibrosis, se observó, además, una sobreexpresión de genes profibrogénicos, incluyendo el gen del receptor de la leptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>.HistologíaLos hallazgos anatomopatológicos de la EHGNA son indistinguibles de las lesiones inducidas por el abuso del alcohol. Se exige un mínimo de entre el 5 y el 10% de infiltración grasa para poder definirse como esteatosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>. Además, el amplio espectro de esta enfermedad incluye infiltración de células inflamatorias, balonización de los hepatocitos con presencia en su interior de hialina de Mallory y de acúmulo de gránulos de glucógeno, necrosis de los mismos y fibrosis en el caso de enfermedad avanzada. Para el diagnóstico de esteatohepatitis es necesaria la combinación esteatosis, presencia de polimorfonucleares, monocitos, o ambos, balonización hepatocitaria y áreas de necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>. En el 66% de los pacientes con EGHNA se encuentran lesiones mínimas de fibrosis en el momento de su diagnóstico histológico, mientras que en el 25% hay fibrosis septal, y el 15% presenta cirrosis bien establecida. Existe una clasificación clásica de la severidad histológica de la enfermedad, mediante la valoración del porcentaje de infiltración grasa, del grado de inflamación y de los estadios de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>. Más recientemente ha visto la luz un nuevo sistema de puntuación semicuantitativo, basado en el anterior, fundamentalmente para unificar criterios a la hora de realizar nuevos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>.Historia natural de la enfermedadLos estudios clásicos que llevaron a cabo un seguimiento de pacientes diagnosticados de EHGNA en centros especializados apuntaban hacia un aumento de la mortalidad de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31">31–34</a>. En el último quinquenio se han publicado estudios poblacionales que, además de confirmar una menor supervivencia, han permitido precisar la evolución de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35">35–38</a>.Alrededor del 12–40% de los pacientes con infiltración grasa simple desarrollaran esteatohepatitis con fibrosis en un plazo entre 8 y 13 años. De ellos, entre un 15 y un 25% desarrollarán cirrosis en un periodo similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39">39</a>. La EHGNA también incrementa el riesgo de hepatocarcinoma, presentando una mayor incidencia en la esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40">40,41</a>. Un 7% de los enfermos cirróticos desarrollarán hepatocarcinoma y el 50% requerirán un transplante o morirán por descompensación de la enfermedad hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42">42</a>. La obesidad y la diabetes mellitus muestran una mayor tendencia a la progresión hacia la esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18,43</a>. La EHGNA se asocia con una significativa mayor tasa de mortalidad hepática y eleva un 70% la probabilidad de morir por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>. La presencia de esteatohepatitis multiplica por diez el riesgo de cirrosis y por ocho la mortalidad hepática, siendo ambas más probables a medida que aumenta la gravedad del estadiaje de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>. La mayoría de los trabajos mencionados con anterioridad proceden de grupos que investigan y publican en el área de hepatología, y aunque en las comunicaciones más recientes se reconoce a las enfermedades cardiovasculares como la causa de mortalidad más frecuente en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35">35–38</a>, no se profundiza en su posible implicación en el desarrollo de eventos cardiovasculares.DiagnósticoNo se ha encontrado ningún biomarcador con las características necesarias que permita un diagnóstico preciso de la EHGNA y que diferencie los estadios leves de los más avanzados de esteatohepatitis y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a>. Por tanto, la biopsia hepática continua siendo el patrón oro del diagnóstico de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46">46</a>. Sin embargo, dado que es un procedimiento invasivo con un 0,5% de complicaciones, que su interpretación es subjetiva y sometida a la variabilidad según la muestra y a la alta prevalencia de la EHGNA, debería limitarse su empleo a los ensayos y estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47">47</a>.Por otra parte, la mayoría de las veces la EHGNA cursa de forma asintomática o con síntomas y signos inespecíficos – fatiga, dolor en hipocondrio derecho, hepatomegalia… – por lo que en la práctica, los pacientes son diagnosticados por la combinación de niveles elevados de las enzimas hepáticas junto a los hallazgos ecográficos.La elevación de las transaminasas es la anomalía más usual observada en la EGHNA, estando presente entre el 50 y el 90% de los casos. Si bien cualquier estadio de la enfermedad puede cursar con transaminasas normales, estas suelen estar más elevadas en la esteatohepatitis. Un cociente entre aspartato-aminotransferasa (AST)/alanina-aminotransferasa (ALT) mayor de uno predice la presencia de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48">48</a>. La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y la fosfatasa alcalina pueden estar normales o elevarse hasta el triple de lo normal.La ecografía es la técnica de cribado preferida para el diagnóstico de la EHGNA en personas con elevación de las transaminasas. Aunque para la detección de la esteatosis la ecografía precisa una infiltración grasa del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>, su sensibilidad está en torno al 60%, aumentando hasta un 90–100% en los casos de depósito moderado o severo, con una especificidad del 85% (56–100%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>.La tomografía computarizada es de menor utilidad diagnóstica que la ecografía en la esteatosis difusa. El diagnóstico se hace cuando el coeficiente de atenuación del hígado en estudios sin contraste es 20 UH menor que la del bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51">51</a>. Su precisión puede verse limitada por la carga de hierro hepático. La exposición a la radiación limita aún más su empleo.La resonancia nuclear magnética (RM) puede ofrecer imágenes y métodos espectroscópicos de cuantificación de la grasa bastante precisos. Las técnicas de gradiente-eco y de potenciación pueden tener utilidad clínica en el diagnóstico de las esteatosis focales. La espectroscopia suele reservarse como herramienta de investigación en estudios epidemiológicos o terapéuticos. La RM-elastografía tiene la capacidad de estimar el grado de fibrosis y parece una herramienta prometedora en la diferenciación entre EHGNA y esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52">52</a>.EGHNA y lípidosDerivado de la presencia de RI en la EHGNA, la sobreproducción de VLDL se traduce en un perfil de lípidos séricos de los sujetos con hígado graso caracterizado por niveles elevados de triglicéridos, bajos de colesterol HDL y un aumento en las partículas de LDL pequeñas y densas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53–55</a>. La hipertrigliceridemia es la alteración analítica más frecuente. En la población general, el hallazgo de una hipertrigliceridemia o de una dislipemia mixta multiplica por 5,9 y 5,1 respectivamente la posibilidad de infiltración grasa en la ecografía hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>. Aunque la EHGNA se asocia con la obesidad, preferentemente visceral, los hallazgos lipídicos característicos son independientes de ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>. La presencia de esteatosis hepática en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 agrava la dislipemia diabética, independientemente de la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>. Los niveles de apoA1 son más bajos en la EHGNA, especialmente en aquellos pacientes con fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>. Aunque las concentraciones de apoB están elevadas, ningún grado de esteatosis supone un riesgo de incremento añadido de esta lipoproteína en los diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>. Los niveles de Lp(a) no varían con respecto a la población general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53–55</a>.EGHNA y síndrome metabólicoEl síndrome metabólico (SdMet) esta constituido por una reunión de anormalidades bioquímicas en el que la obesidad visceral y la resistencia insulínica son sus componentes esenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59">59</a>. El SdMet se asocia a un incremento del riesgo de diabetes mellitus tipo2 (DM2) y de ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60">60</a>. Aproximadamente el 90% de los pacientes con EHGNA tienen más de un componente del SdMet, entre el 35 y el 75% cumple con los criterios diagnósticos y un tercio posee los cinco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61">61</a>. Por ello, comparado con la población general, la prevalencia del SdMet se multiplica entre dos y tres veces en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62">62</a>. Por otra parte, la presencia del SdMet predice un mayor riesgo de desarrollo de la EHGNA en ambos sexos, haciendo improbable la regresión de la infiltración grasa del hígado y facilitando la progresión hacia esteatohepatitis y cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63">63</a>. Dado que comparten muchos mecanismos fisiopatológicos, se considera a la EHGNA como la representación hepática del SdMet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62">62,64–66</a>.EHGNA y riesgo cardiovascularLa evidencia actual destierra la vieja idea de que la EHGNA es una enfermedad inocua.En el apartado referente a la historia natural de la enfermedad se han aportado datos de cómo puede progresar hacia la muerte de causa hepática (cirrosis, hepatocarcinoma o complicaciones de hepatopatía crónica). Aquí se profundizará en la relación de la EHGNA con las ECV.EHGNA, factores de riesgo y cálculo del riesgo cardiovascularYa hemos visto como la EHGNA se asocia a la RI, al SdMet y a sus componentes, así como a alteraciones lipídicas proaterogénicas. Está bien establecido que los cocientes lipídicos – colesterol total/colesterol- HDL; colesterol-LDL/colesterol-LDL; triglicéridos/colesterol- HDL – son potentes predictores del riesgo cardiovascular (RCV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib67">67,68</a>. Usando la estimación aportada por los cocientes lipídicos se ha determinado no solo que el RCV está aumentado en los pacientes con EHGNA, sino que progresa paralelamente al avance hacia la esteatohepatitis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a>. Si el cálculo se determina mediante ecuaciones o tablas de riesgo, nuestro grupo demostró hace tiempo que los pacientes con EHGNA tienen una mayor probabilidad de sufrir eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>, lo que ha sido corroborado por series mayores y más recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib71">71–73</a>. En estas valoraciones, el riesgo también se incrementa con la severidad de la histología hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Diversos estudios han comprobado como muchos de los nuevos factores o marcadores de riesgo – PCR, LDL oxidada, IL6, PAI-1 – se asocian también a la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>. Además, el riesgo de progresión a diabetes – que asociada a la EHGNA podría considerarse un equivalente coronario – se eleva en esta hepatopatía, de tal forma que a los cinco años entre el 20 y el 25% de los pacientes con EHGNA debutarán como diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35">35,75,76</a>. En la esteatohepatitis la probabilidad es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>. Una vez establecida la DM2, la presencia de la EHGNA predice un aumento de las complicaciones microvasculares como la retinopatía y la nefropatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77">77</a>.EHGNA y marcadores subrogados de la arteriosclerosisLa EHGNA ocasiona en ambos sexos un incremento precoz del grosor íntimo-medial carotídeo y una mayor prevalencia de placas tal y como fue demostrado por primera vez por nuestro grupo en pacientes de ambos sexos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. Otros estudios de cohortes, así como poblacionales, y un metanálisis han corroborado estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib79">79–83</a>. También se ha observado mediante angiografía coronaria una mayor prevalencia y severidad de las lesiones coronarias en pacientes con esteatosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib84">84,85</a>.Se ha comprobado que los pacientes con EHGNA sufren además una disfunción endotelial – evaluada tanto por vasodilatación mediada por el flujo de la arteria braquial, como por presencia de moléculas de adhesión – que no depende de la obesidad, ni de la presencia del SdMet o de cualquiera de sus componentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib86">86,87</a>. Otras técnicas de detección de RCV en pacientes asintomáticos han mostrado una mayor prevalencia de anomalías en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib88">88,89</a>.EHGNA e incremento de la prevalencia de enfermedades cardiovascularesAunque de los estudios de prevalencia no se puede obtener relaciones causa-efecto, orientan hacia la posible interacción entre patologías concomitantes. Así, un estudio de trabajadores en Taiwán reveló que aquellos que exhibían una ecografía compatible con esteatosis hepática tenían mayor prevalencia de cardiopatía isquémica, independientemente de la obesidad y otros factores pronósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90">90</a>. Una recopilación de publicaciones de pacientes con estatohepatitis muestra cómo los que la padecen viven menos, siendo la enfermedad coronaria la principal causa de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91">91</a>. También se ha comprobado que los pacientes diabéticos con EHGNA tienen más prevalencia de coronariopatía, de enfermedad cerebrovascular y de arteriopatía periférica que los que no la padecían, independientemente del SdMet y de sus elementos constituyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib92">92,93</a>. Por último, en una serie autópsica infantil, los niños que padecían de hígado graso doblaban la frecuencia de presentación de lesiones coronarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94">94</a>.EHGNA e incremento de la incidencia de enfermedades cardiovascularesCada vez en mayor número, una serie de estudios muestran una superior incidencia de morbimortalidad en pacientes con EHGNA, independientemente del método diagnóstico de la misma. Así, autores que han empleado la elevación de la ALT o de la GGT como marcadores subrogados de la EHGNA y que han seguido extensas poblaciones durante períodos entre 10 y 19 años, encuentran que los pacientes con enzimas hepáticas elevadas presentan, con respecto a los que tienen niveles normales, un incremento tanto de las ECV como de la mortalidad debida a ellas, siendo la mayoría de las veces independientes de otros factores tradicionales, incluidos la edad o el peso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib95">95–101</a>.Similares resultados obtienen los estudios en que se definió la presencia de EHGNA mediante ecografía hepática, con un tiempo de seguimiento entre 5 y 12 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib102">102–105</a>.Por último, como se comentó anteriormente, el empleo de la biopsia hepática hace indiscutible la precisión del diagnóstico de la EHGNA. Pues bien, todas las series que emplean este procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31">31,34–37,106,107</a>–menos una<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a>– encuentran en estos pacientes, tras un plazo de observación entre 7,6 y 18 años, una disminución de la supervivencia, cuya principal causa fue la mayor incidencia de eventos cardiovasculares y de la mortalidad asociada a ellos. Entre las anteriores publicaciones, los estudios basados en cohortes poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34">34–36</a> permiten definir la relevancia de la morbimortalidad de causa arteriosclerótica como un constituyente que acorta la esperanza de vida en aquellos que padecen esta enfermedad, inclusive en los pacientes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>.En conjunto, todos estos resultados confirman la hipótesis de que los pacientes con EHGNA tienen un alto riesgo de padecer, o incluso de morir por una enfermedad cardiovascular. Por tanto, la detección casual de una esteatosis hepática en un examen ecográfico convencional debería alertar a los clínicos sobre la probable coexistencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular subyacentes que deben ser investigados y tratados, a la par que se debe mantener una vigilancia del posible avance de la enfermedad hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77">77,109</a>.TratamientoAunque la RI es el principal factor patogénico de la EHGNA, otros muchos influyen en su desarrollo. Por tanto, los posibles objetivos terapéuticos son múltiples. Algunas de las actuaciones para conseguirlos comparten la mejoría de las alteraciones histológicas hepáticas con la disminución del riesgo vascular. Nos centraremos aquí principalmente en aquellos fármacos empleados en el tratamiento de los factores de riesgo aunque se repasarán algunas otras terapias ensayadas para revertir los cambios que configuran esta enfermedad.Modificaciones del estilo de vida como tratamiento de la EHGNAPérdida de peso y ejercicioLa intervención dietética y la práctica de ejercicio constituyen la piedra angular del tratamiento de la EGHNA. Su eficacia queda limitada por el cumplimiento del paciente. Aún así, la pérdida de peso inducida por ambos se asocia a cambios en la fisiopatología que conducen a una mejora de la sensibilidad a la insulina, a una disminución del aporte hepático de AGL y a una reducción de los mecanismos inflamatorios. Sin embargo, carecemos de largos estudios prospectivos y controlados que establezcan una evidencia irrefutable sobre el beneficio histológico de estas medidas. De las aportaciones disponibles, se infiere que hasta una modesta reducción ponderal del 10% produciría una mejora de la resistencia a la insulina, de los niveles de transaminasas, de la infiltración grasa y de los fenómenos inflamatorios y fibróticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib110">110–113</a>.No se ha analizado cuál debiera ser la composición cualitativa de la dieta en la EHGNA. Únicamente parece que una dieta baja en grasa reduciría el depósito lipídico hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a> y que los suplementos de ácidos grasos omega 3 mejoran la RI, así como los niveles de triglicéridos y de transaminasas en pacientes con esteatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>.Los datos con respecto a la posibilidad de tomar alcohol en el EHGNA son contradictorios. Mientras algunos propugnan que su empleo a dosis bajas puede proteger del desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116">116</a>, otros desaconsejan su consumo una vez establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117">117,118</a>.Cirugía bariátricaLa cirugía bariátrica ha mostrado igualmente una mejora de los componentes del SdMet con una drástica reducción de la esteatosis hepática y una disminución del estadio de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib119">119,120</a>. No obstante, si la dieta o la cirugía conllevan a una pérdida ponderal excesivamente rápida – mayor de 1,6kg/sem – pueden agravar la esteatohepatitis y la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121">121</a>.Puesto que la dieta, el ejercicio y la disminución de peso tienen un papel firmemente establecido en la mejora del perfil lipídico, de los componentes del SdMet y de la morbimortalidad cardiovascular, su implementación en los pacientes con EHGNA mejorará los dos procesos por los que su supervivencia se ve amenazada. Además, siendo la EHGNA tan prevalente en nuestra población, la favorable relación costo-efectividad de las modificaciones del estilo de vida se ve multiplicada.Tratamiento farmacológico de la EHGNADada la ausencia de estudios farmacológicos prospectivos y controlados que demuestren la capacidad de reducir las lesiones hepáticas o mejorar la morbilidad de la EHGNA más allá de la reducción del peso, ningún fármaco posee la indicación establecida para el tratamiento de dicha entidad. No obstante, se repasan los posibles efectos beneficiosos de algunos de ellos.Fármacos contra la obesidadUna vez desaparecidos la sibutramina y el rimonabant del arsenal terapéutico debido a sus efectos secundarios, solo permanece vigente el orlistat. Sin embargo, este reductor ponderal solo se ha ensayado en series preliminares de pocos pacientes y corta duración, mostrando alguna mejoría en los niveles de transaminasas y en la histología, sin poderse descartar que no sea debido a la disminución de peso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib122">122,123</a>.Sensibilizadores de la insulina y afinesMetforminaEsta biguanida ha demostrado su utilidad tanto en el tratamiento de la diabetes como en el enlentecimiento de la progresión de la intolerancia hidrocarbonada. Su mecanismo de acción se basa en la disminución de la producción de glucosa por el hígado y el aumento de su utilización por el tejido muscular. Diversos estudios con afectos de EHGNA diagnosticados mediante biopsia han puesto de manifiesto que su empleo se asocia a una disminución de las transaminasas, del volumen hepático ecográfico y de una mejora de la infiltración grasa y de los fenómenos necroinflamatorios y de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib124">124–127</a>. No obstante, los resultados no han sido uniformes. Sería necesaria la práctica de estudios aleatorizados para garantizar su verdadera eficacia.GlitazonasActúan como agonistas de los PPARγ aumentando la oxidación de los AGL y disminuyendo su síntesis en los hepatocitos, lo que les hace buenos candidatos para el tratamiento de la EHGNA. Los resultados de su empleo han sido dispares, pues en estudios cortos empleando fundamentalmente pioglitazona se ha visto mejoría analítica e histológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib128">128–130</a>. Por el contrario, en un estudio de un año de tratamiento, la rosiglitazona, aunque disminuía los niveles de transaminasas y la esteatosis, no logró reducir la inflamación ni la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131">131</a>. Un seguimiento de parte de los pacientes de esta serie tratados durante dos años no constató ninguna mejoría más allá de las obtenidas en el primer año, que se mantuvieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132">132</a>. Por otra parte, los efectos de las glitazonas tienden a desaparecer tras su retirada. En vista de la insuficiente evidencia del beneficio cardiovascular o hepático de estos fármacos, su empleo como terapia en la EHGNA no está recomendado, aunque tienen un potencial terapéutico que debería ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133">133</a>.GlinidasEstos secretagogos de insulina han demostrado en ratones mejorar la RI y la esteatosis. En humanos, un estudio piloto ha mostrado capacidad de mejorar los hallazgos histológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134">134</a>.IncretinasEnsayos preliminares en animales con estos nuevos fármacos y algunos casos comunicados en humanos apuntan hacia una mejora de las transaminasas y de la esteatosis, necesitándose estudios prospectivos que establezcan su utilidad en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135">135</a>.HipolipemiantesEstatinasLos inhibidores de HGM-CoA reductasa tienen un papel bien establecido en la prevención cardiovascular. Además pueden disminuir las concentraciones de transaminasas y de TNFα en los pacientes con EHGNA. Consiguen mejorar el grado histológico de inflamación, pero no la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136">136</a>. Estos efectos son independientes de su poder hipolipemiante. Pese a su posible hepatotoxicidad, no existe riesgo hepático en el empleo de las estatinas en pacientes con EHGNA, inclusive con elevaciones basales discretas de transaminasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib137">137,138</a>.FibratosLos fibratos actúan sobre los PPARα regulando el metabolismo lipídico intrahepático, disminuyendo la RI y mejorando el perfil lipídico. Pese a ello, ni el clofibrato ni el fenofibrato parece que mejoren las alteraciones analíticas o histológicas propias de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139">139</a>. Un estudio con pocos pacientes utilizando gemfibrocilo refirió una disminución de las transaminasas y de la GGT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140">140</a>.EzetimibaEste inhibidor de la absorción del colesterol, a través del receptor NPC1L1, ha demostrado en ratones obesos que puede aumentar la sensibilidad a la insulina. En humanos, dos estudios muy recientes parecen indicar una mejoría de los enzimas hepáticos, si bien uno de ellos no encontró cambios relevantes en la ecografía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib141">141</a>, el otro describe una mejora en los fenómenos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib142">142</a>.Vitaminas, antioxidantes y otros fármacosVitamina EComo antioxidante, una serie de estudios preliminares «in vitro» e «in vivo» presagiaban la posibilidad de que la vitamina E fuera útil para mejorar los hallazgos de la EHGNA. Sin embargo, los ensayos realizados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib143">143</a>, incluido uno controlado con placebo, de 45 pacientes biopsiados a los que se les prescribió vitamina E y C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib144">144</a>, no probaron mejorar los parámetros bioquímicos o histológicos de esta enfermedad. No obstante, una serie publicada recientemente con casi 250 pacientes afectos de EGHNA evidencia una mejora de las transaminasas, de la esteatosis y de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145">145</a>.BetaínaUn estudio piloto de 10 pacientes con EHGNA ha demostrado mejorías bioquímica e histológica de los daños hepáticos tras su tratamiento durante un año con betaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146">146</a>. Realizado hace casi diez años, aún no se ha llevado a cabo un estudio prospectivo que definiera sus autenticas posibilidades terapéuticas.Ácido ursodeoxicólico (UDCA)Este ácido biliar natural, sin efectos secundarios relevantes, empleado en el tratamiento de la colangitis esclerosante y de la cirrosis biliar primaria mostró en ensayos con animales su posible eficacia en el tratamiento de la EHGNA. Lamentablemente, el único estudio multicéntrico amplio que trató 107 pacientes con UDCA o placebo durante 2 años no mostró diferencias en la histología entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib147">147</a>.Otros posibles fármacosUna serie de fármacos han mostrado en animales de experimentación propiedades interesantes que les sitúa como candidatos a ensayos controlados como agentes terapéuticos de la EHGNA. Entre ellos, cabe mencionar a los antagonistas de los receptores de la angiotensina ii, que parecen disminuir la fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib148">148</a>, a la N-acetilcisteína como antioxidante y por último, a la pentoxifilina – inhibidor del TNFα – , al cilostazol – que actúa como antioxidante y elevador de los niveles de adiponectina – y al probiótico VSL#3, ya que los tres mejoran las enzimas y la histología hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib149">149–151</a>.ConclusiónLa EHGNA es una enfermedad prevalente y potencialmente grave que habitualmente se subestima. Su asociación con el desarrollo de una enfermedad hepática progresiva - que puede llevar a la insuficiencia y cáncer hepáticos - está bien establecida. Más recientemente, como se ha expuesto en la presente revisión, ha sido reconocida su asociación con las ECV y su capacidad para acelerar el progreso de la arteriosclerosis y de la morbimortalidad cardiovascular. Con esta información, centrarse solo en el componente patológico hepático de la EHGNA puede ser una actitud simplemente miópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133">133</a>. La detección casual de una esteatosis hepática en un examen ecográfico convencional debería alertar a los clínicos sobre la probable coexistencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular subyacentes que deben ser investigados y tratados. Aunque existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el tratamiento de la EHGNA podría reducir el riesgo cardiovascular, son pocos estudios actuales que han abordado este tema. Se deben realizar estudios que investiguen el impacto de la EHGNA sobre la arteriosclerosis y sus complicaciones así como ensayos clínicos que evalúen nuevos abordajes terapéuticos." 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El contenido en lípidos de hígado viene determinado por el equilibrio de varios procesos: a) Importación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo, b) Síntesis de novo de AGL en hepatocitos, c) Beta-oxidación de los AGL, d) Esterificación de los AGL en TG mediado por la DAGT2 y e) Exportación de triglicéridos como VLDL. Abreviaturas: VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales. B) Fisiopatología de la EHGNA. Influencia de la resistencia a la insulina en el EHGNA. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia conducen a la acumulación de lípidos en el hígado por varios mecanismos. En el tejido adiposo, la resistencia a la insulina aumenta la lipólisis de triglicéridos e incrementa los niveles circulantes de los AGL que son captados por el hígado. Además, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia aumentan la síntesis de novo de los AGL e inhibe su beta-oxidación. La consecuencia es la acumulación de los AGL dentro de hepatocitos. Para compensarla, la síntesis de TG hepática es impulsada por la sobreexpresión de DGAT2. Por otra parte, la exportación de TG puede verse perjudicada al originarse una disminución de la producción de las VLDL por disminución de la síntesis de la apoB, o de su enlace con los TG, mediada a su vez por una disminución de la MTTP. El resultado neto es un aumento de la concentración intrahepática de TG con su acúmulo dentro de los hepatocitos en forma de vacuolas de grasa, marca constitutiva de la EHGNA. Esta situación inicia un ulterior daño hepático causando una mayor resistencia insulina hepática y la producción de especies reactivas del oxígeno que conlleva el paso desde EHGNA a la esteatohepatitis. Abreviaturas: ↑ = aumentado; ↓ = disminuido; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Causas de secundarias de esteatosis hepática</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nutricionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Metabólicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malnutrición calórico-proteica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucocorticoides estrógenos sintéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Weber-Christian \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad inflamatoria intestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hambruna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aspirina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disbetalipoproteinemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infección por VIH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nutrición parenteral total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calcioantagonistas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipodistrofia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatotoxinas ambientales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida de peso rápida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amiodarona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Wolman \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fósforo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía bariátrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deposito de colesterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Setas venenosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resección yeyunoileal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Methotrexate \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Petroquímicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de realimentación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ácido valproico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Gaucher Déficit de alfa1antitripsina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disolventes orgánicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cocaína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Reye \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxina del Bacillus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antiretrovirales: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">cereus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zidovudina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diverticulosis del intestino delgado con sobrecrecimiento bacteriano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Didanosina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Celiaquía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetraciclinas hipervitaminosis A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab197996.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Causas secundarias de esteatosis hepática" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:151 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The liver in obesity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AMA Arch Intern Med" "fecha" => "1952" "volumen" 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Estadísticas

REVISIÓN

Enfermedad del hígado graso no alcohólico y riesgo cardiovascular

Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk

Angel Brea Hernandoa,

Autor para correspondencia

abrea@riojasalud.es

Autor para correspondencia.

, José Puzo Foncillasb

a Unidad de Lípidos, Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pedro, Logroño, España

b Unidad de Lípidos, Bioquímca Clínica, Hospital San Jorge, Huesca, España

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          "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#41; S&#237;ntesis hep&#225;tica normal de triglic&#233;ridos y VLDL&#46; El contenido en l&#237;pidos de h&#237;gado viene determinado por el equilibrio de varios procesos&#58; a&#41; Importaci&#243;n de &#225;cidos grasos libres &#40;AGL&#41; del tejido adiposo&#44; b&#41; S&#237;ntesis de novo de AGL en hepatocitos&#44; c&#41; Beta-oxidaci&#243;n de los AGL&#44; d&#41; Esterificaci&#243;n de los AGL en TG mediado por la DAGT2 y e&#41; Exportaci&#243;n de triglic&#233;ridos como VLDL&#46; Abreviaturas&#58; VLDL&#58; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad&#59; AGL&#58; &#225;cidos grasos libres&#59; SREBP-1c&#58; prote&#237;na unida al elemento regulador de esteroles&#59; ChREBP&#58; prote&#237;na unida al elemento de respuesta a los carbohidratos&#59; TG&#58; triglic&#233;ridos&#59; VLDL&#58; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad&#59; Apo B&#58; apolipoprote&#237;na B&#59; MTTP&#58; prote&#237;na transferidora de triglic&#233;ridos microsomales&#46; B&#41; Fisiopatolog&#237;a de la EHGNA&#46; Influencia de la resistencia a la insulina en el EHGNA&#46; La resistencia insul&#237;nica y la hiperinsulinemia conducen a la acumulaci&#243;n de l&#237;pidos en el h&#237;gado por varios mecanismos&#46; En el tejido adiposo&#44; la resistencia a la insulina aumenta la lip&#243;lisis de triglic&#233;ridos e incrementa los niveles circulantes de los AGL que son captados por el h&#237;gado&#46; Adem&#225;s&#44; la hiperinsulinemia y la hiperglucemia aumentan la s&#237;ntesis de novo de los AGL e inhibe su beta-oxidaci&#243;n&#46; La consecuencia es la acumulaci&#243;n de los AGL dentro de hepatocitos&#46; Para compensarla&#44; la s&#237;ntesis de TG hep&#225;tica es impulsada por la sobreexpresi&#243;n de DGAT2&#46; Por otra parte&#44; la exportaci&#243;n de TG puede verse perjudicada al originarse una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de las VLDL por disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de la apoB&#44; o de su enlace con los TG&#44; mediada a su vez por una disminuci&#243;n de la MTTP&#46; El resultado neto es un aumento de la concentraci&#243;n intrahep&#225;tica de TG con su ac&#250;mulo dentro de los hepatocitos en forma de vacuolas de grasa&#44; marca constitutiva de la EHGNA&#46; Esta situaci&#243;n inicia un ulterior da&#241;o hep&#225;tico causando una mayor resistencia insulina hep&#225;tica y la producci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno que conlleva el paso desde EHGNA a la esteatohepatitis&#46; Abreviaturas&#58; &#8593; &#61; aumentado&#59; &#8595; &#61; disminuido&#59; AGL&#58; &#225;cidos grasos libres&#59; SREBP-1c&#58; prote&#237;na unida al elemento regulador de esteroles&#59; ChREBP&#58; prote&#237;na unida al elemento de respuesta a los carbohidratos&#59; TG&#58; triglic&#233;ridos&#59; VLDL&#58; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad&#59; Apo B&#58; apolipoprote&#237;na B&#59; MTTP&#58; prote&#237;na transferidora de triglic&#233;ridos microsomales&#59; VLDL&#58; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino enfermedad del h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico &#40;EHGNA&#41; &#8212;en la literatura anglosajona &#171;non-alcoholic fatty liver disease&#187; &#40;NAFLD&#41;&#8212; se utiliza para denominar a un amplio espectro de afecciones hep&#225;ticas&#44; que van desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis &#40;&#171;non-alcoholic steatohepatitis&#187; &#91;NASH&#93;&#41;&#44; y que desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; se asemejan a las lesiones inducidas por el alcohol&#44; si bien por definici&#243;n&#44; la EHGNA se desarrolla en pacientes que no consumen alcohol o lo hacen en escasa cuant&#237;a&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque descrita hace casi 60 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y bien caracterizada desde hace treinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; no es hasta hace poco tiempo en que la EHGNA acapara la atenci&#243;n de los m&#233;dicos por su alta prevalencia en las sociedades occidentales como la nuestra&#46; M&#225;s recientemente se ha observado que la EHGNA no solo puede causar la muerte por el desarrollo de una hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; sino dar lugar a frecuentes alteraciones en el metabolismo lip&#237;dico y a un incremento del riesgo cardiovascular&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la presente revisi&#243;n se hace una actualizaci&#243;n de lo publicado hasta la fecha sobre la etiopatogenia de la EHGNA&#44; su influencia en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares &#40;ECV&#41; y las posibilidades terap&#233;uticas vigentes&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es una enfermedad asintom&#225;tica&#44; que frecuentemente no muestra alteraciones anal&#237;ticas relevantes y que en la mayor&#237;a de los estudios de prevalencia se determina mediante ecograf&#237;a&#46; Esta t&#233;cnica no es excesivamente sensible pues precisa de la infiltraci&#243;n grasa de al menos la tercera parte del par&#233;nquima hep&#225;tico para dar un resultado positivo&#46; Con todas estas limitaciones&#44; se estima que afecta al 20&#8211;30&#37; de la poblaci&#243;n occidental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; La esteatohepatitis&#44; que precisa una biopsia hep&#225;tica para su diagn&#243;stico&#44; afectar&#237;a solo al 2&#8211;3&#37; de la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una influencia racial en la prevalencia de la EHGNA variando desde un 45&#37; entre los hispanos&#44; a un 24&#37; en afroamericanos y a un 33&#37; en los cauc&#225;sicos estadounidenses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Entre los asi&#225;ticos acontece en el 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La frecuencia de presentaci&#243;n&#44; al menos en la raza blanca&#44; suele ser el doble entre varones que en mujeres&#8212;42&#37; y 24&#37; respectivamente&#8212;si bien puede incrementarse en el estado posmenop&#225;usico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El predominio de la EHGNA aumenta de forma paralela a la edad&#58; menos del 20&#37; por debajo de los 20 a&#241;os y m&#225;s del 40&#37; por encima de los 60&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n se ha descrito la EHGNA en poblaci&#243;n infantil con una prevalencia del 2&#44;6&#37;&#44; pero que puede ascender hasta un 10&#8211;80&#37; en ni&#241;os obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es tambi&#233;n m&#225;s prevalente en pacientes que padecen concomitantemente diabetes mellitus tipo 2 &#40;40&#8211;75&#37;&#41;&#44; u obesidad &#40;33&#8211;76&#37;&#41;&#44; llegando hasta el 99&#37; en individuos sometidos a cirug&#237;a bari&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiopatogenia</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El h&#237;gado desempe&#241;a un papel central en el metabolismo lip&#237;dico&#44; captando &#225;cidos grasos libres del plasma &#40;AGL&#41;&#44; que si no son aprovechados como fuente energ&#233;tica mediante oxidaci&#243;n&#44; son almacenados o exportados tras la s&#237;ntesis de l&#237;pidos y lipoprote&#237;nas&#46; Una serie de alteraciones de factores locales y sist&#233;micos&#44; que controlan el equilibrio entre el aflujo&#44; la oxidaci&#243;n y la exportaci&#243;n de l&#237;pidos&#44; conduce a la acumulaci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos&#46; Esta descripci&#243;n es un resumen de la patog&#233;nesis de la EHGNA&#44; que es m&#225;s compleja&#44; y solo parcialmente conocida&#44; de la que seguidamente se describen los datos m&#225;s relevantes&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la insulina &#40;RI&#41; y la obesidad&#44; fundamentalmente del tipo visceral&#44; son dos importantes elementos etiopatog&#233;nicos de la EHGNA&#46; Ambas aumentan la afluencia de AGL al h&#237;gado&#44; lo que induce a una mayor producci&#243;n de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos&#46; Por otra parte&#44; la hiperinsulinemia y la hiperglucemia&#44; que suelen acompa&#241;ar a la RI&#44; tambi&#233;n pueden promover la lipog&#233;nesis &#171;de novo&#187; de AGL&#44; al sobreexpresar factores de transcripci&#243;n lipog&#233;nicos tales como la prote&#237;na unida al elemento regulador de esteroles &#40;SREBP-1c&#41; o la prote&#237;na unida al elemento de respuesta a los carbohidratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los AGL que no son incorporados a los triglic&#233;ridos deben ser metabolizados mediante oxidaci&#243;n en las mitocondrias&#44; peroxisomas y microsomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Sin embargo&#44; la activaci&#243;n de SREBP-1c aumenta el malonil-CoA&#44; el cual inhibe la oxidaci&#243;n de los AGL&#46; El resultado neto de estas tres alteraciones es la mayor disponibilidad hep&#225;tica de AGL como sustrato para la s&#237;ntesis de triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En esta s&#237;ntesis&#44; la enzima Acil-CoA&#58;diacilglicerol aciltransferasa &#40;DGAT&#41; juega un papel clave al catalizar el paso final hacia la esterificaci&#243;n de los AGL en triglic&#233;ridos&#46; La DGAT est&#225; constituida por dos isoformas primarias &#40;DGAT1 y DGAT2&#41;&#46; Mientras DGAT1 est&#225; presente en varios tejidos&#44; DGAT2 es espec&#237;fica de los hepatocitos&#46; Diversos experimentos en ratones han puesto de manifiesto como su sobreexpresi&#243;n ocasiona esteatosis&#44; mientras que su inhibici&#243;n la revierte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Tras su esterificaci&#243;n&#44; los AGL quedan finalmente empaquetados y almacenados como vacuolas de triglic&#233;ridos en los hepatocitos&#44; o despu&#233;s de su uni&#243;n a la apolipoprote&#237;na B &#8212;mediada por la prote&#237;na transferidora de triglic&#233;ridos microsomales &#40;MTTP&#41;&#8212; son lanzados hacia el torrente sangu&#237;neo en forma de lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41;&#46; Dado que SREBP-1c inhibe la formaci&#243;n de MTTP&#44; la RI al sobreexpresar SREBP-1c contribuye a una menor incorporaci&#243;n de apoB y a la consiguiente menor formaci&#243;n de VLDL&#46; Tambi&#233;n puede existir una disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de apoB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; o una menor respuesta posprandrial de la apoB disociada del incremento de triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En todos los casos&#44; la consecuencia final es la dificultad en el env&#237;o del exceso de triglic&#233;ridos hacia el plasma&#46; Cuando la tasa de s&#237;ntesis de triglic&#233;ridos sobrepasa la capacidad de producci&#243;n de VLDL y de su exportaci&#243;n&#44; los triglic&#233;ridos se acumulan dentro de los hepatocitos&#44; dando lugar a la esteatosis&#44; marcador definitorio de la EHGNA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AGL pueden hacer progresar la esteatosis hacia la esteatohepatitis por diversos mecanismos&#44; entre los que se incluyen&#58; a&#41; la toxicidad directa&#59; b&#41; el aumento de la s&#237;ntesis del factor de crecimiento tumoral &#945; &#40;TNF&#945;&#41;&#44; a trav&#233;s del factor nuclear kappaB &#8212;que a la vez pueden ser inhibidos v&#237;a receptor activado de proliferaci&#243;n de peroxisomas tipo gamma &#40;PPAR&#947;&#41; estimulado por los propios AGL&#8212;&#59; c&#41; la disminuci&#243;n de la adiponectina &#8212;lo que incrementa la RI&#44; la s&#237;ntesis y dep&#243;sito de los AGL y los niveles de TNF&#945;&#8212;&#44; y por &#250;ltimo&#44; d&#41; mediante la generaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ROS&#41; y la reducci&#243;n de equivalentes tales como el dinucle&#243;tido de nicotinamida adenina &#40;NADH&#41; y la nicotinamida adenina dinucle&#243;tido fosfato &#40;NADPH&#41;&#44; lo que conlleva a un estr&#233;s oxidativo con da&#241;o t&#243;xico del hepatocito y a fen&#243;menos de necrosis&#44; proliferaci&#243;n inflamatoria&#44; fibrosis&#44; y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La teor&#237;a de la patog&#233;nesis y progresi&#243;n de la EHGNA mediante &#171;dos golpes&#187; &#40;two-hit hip&#243;tesis&#41; est&#225; ampliamente aceptada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El primer golpe ser&#237;a el ac&#250;mulo de triglic&#233;ridos en los hepatocitos &#8212;esteatosis simple&#8212; y el segundo el estr&#233;s metab&#243;lico-oxidativo y la producci&#243;n descontrolada de citoquinas que resultan del intento de compensar la alteraci&#243;n de la homeostasis lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Hay excelentes publicaciones que detallan estos m&#250;ltiples mecanismos implicados que conllevan a la progresi&#243;n hacia la esteatohepatitis y la cirrosis&#44; cuya exposici&#243;n rebasa ampliamente el prop&#243;sito de esta revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la RI y la obesidad producen una liberaci&#243;n de AGL que estimulan la s&#237;ntesis y almacenamiento hep&#225;tico de triglic&#233;ridos&#46; Si se sobrepasan los mecanismos de detoxificaci&#243;n hep&#225;ticos aparece la lipotoxicidad y la progresi&#243;n de la EHGNA&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiolog&#237;a</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal factor etiol&#243;gico conocido de la esteatosis hep&#225;tica es el consumo excesivo de alcohol&#46; Contrariamente y por definici&#243;n&#44; el consumo de etanol en la EHGNA debe ser m&#237;nimo&#46; La mayor&#237;a de los grupos que investigan en esta &#225;rea admiten un consumo m&#225;ximo de hasta 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g al d&#237;a en las mujeres y hasta 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en los varones&#44; cantidades consideradas como potencialmente t&#243;xicas para el h&#237;gado&#46; No obstante&#44; hay otras causas secundarias que pueden promover el desarrollo de esteatosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a de la EHGNA es probablemente m&#250;ltiple&#44; estando a&#250;n lejos de conocerse todos los agentes participantes&#46; Se admite que influyen factores ambientales y gen&#233;ticos&#46; Entre los primeros se encuentra el denominado estilo de vida occidental&#44; caracterizado por el binomio dieta abundante y sedentarismo&#46; Un aporte hipercal&#243;rico&#44; con exceso de hidratos de carbono&#44; grasa saturada y alimentos con procesamiento industrial&#44; unido a un escaso gasto energ&#233;tico&#44; conducen a la mayor&#237;a de los sujetos a una ganancia ponderal&#46; Tanto en poblaci&#243;n adulta como infantil&#44; el sobrepeso y la obesidad se asocian a la EHGNA&#46; Otro elemento posiblemente implicado es la flora intestinal&#44; que tambi&#233;n es un reflejo de la dieta&#44; actuando como facilitador de la permeabilidad intestinal y del paso de endotoxinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; ni todos los pacientes con EHGNA son obesos&#44; ni todas las razas exhiben la misma prevalencia de esta entidad&#44; e incluso&#44; en determinados individuos parece haber un componente familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Estos datos fundamentan la implicaci&#243;n de factores gen&#233;ticos&#46; Hay evidencias que permiten desvincular la presencia de esteatosis de la obesidad y de la resistencia a la insulina en personas con variantes del gen que codifica la fosfolipasa patat&#225;n-like que contiene la prote&#237;na 3 &#40;PNPLA3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha asociado a la EHGNA con determinados polimorfismos del cambio de un &#250;nico nucle&#243;tido &#40;SNPs&#41; de algunos genes como el de la MTTP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; o el recientemente descrito del gen que codifica la apolipoprote&#237;na C3 &#40;apoC3&#41; en asi&#225;ticos delgados y sin diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Un grupo espa&#241;ol ha demostrado que los pacientes obesos con EHGNA muestran una sobreexpresi&#243;n de genes proinflamatorios y proapopt&#243;ticos&#46; En aquellos que en la biopsia exhib&#237;an fibrosis&#44; se observ&#243;&#44; adem&#225;s&#44; una sobreexpresi&#243;n de genes profibrog&#233;nicos&#44; incluyendo el gen del receptor de la leptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Histolog&#237;a</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos anatomopatol&#243;gicos de la EHGNA son indistinguibles de las lesiones inducidas por el abuso del alcohol&#46; Se exige un m&#237;nimo de entre el 5 y el 10&#37; de infiltraci&#243;n grasa para poder definirse como esteatosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el amplio espectro de esta enfermedad incluye infiltraci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias&#44; balonizaci&#243;n de los hepatocitos con presencia en su interior de hialina de Mallory y de ac&#250;mulo de gr&#225;nulos de gluc&#243;geno&#44; necrosis de los mismos y fibrosis en el caso de enfermedad avanzada&#46; Para el diagn&#243;stico de esteatohepatitis es necesaria la combinaci&#243;n esteatosis&#44; presencia de polimorfonucleares&#44; monocitos&#44; o ambos&#44; balonizaci&#243;n hepatocitaria y &#225;reas de necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En el 66&#37; de los pacientes con EGHNA se encuentran lesiones m&#237;nimas de fibrosis en el momento de su diagn&#243;stico histol&#243;gico&#44; mientras que en el 25&#37; hay fibrosis septal&#44; y el 15&#37; presenta cirrosis bien establecida&#46; Existe una clasificaci&#243;n cl&#225;sica de la severidad histol&#243;gica de la enfermedad&#44; mediante la valoraci&#243;n del porcentaje de infiltraci&#243;n grasa&#44; del grado de inflamaci&#243;n y de los estadios de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; M&#225;s recientemente ha visto la luz un nuevo sistema de puntuaci&#243;n semicuantitativo&#44; basado en el anterior&#44; fundamentalmente para unificar criterios a la hora de realizar nuevos ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Historia natural de la enfermedad</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios cl&#225;sicos que llevaron a cabo un seguimiento de pacientes diagnosticados de EHGNA en centros especializados apuntaban hacia un aumento de la mortalidad de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;34</span></a>&#46; En el &#250;ltimo quinquenio se han publicado estudios poblacionales que&#44; adem&#225;s de confirmar una menor supervivencia&#44; han permitido precisar la evoluci&#243;n de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;38</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del 12&#8211;40&#37; de los pacientes con infiltraci&#243;n grasa simple desarrollaran esteatohepatitis con fibrosis en un plazo entre 8 y 13 a&#241;os&#46; De ellos&#44; entre un 15 y un 25&#37; desarrollar&#225;n cirrosis en un periodo similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; La EHGNA tambi&#233;n incrementa el riesgo de hepatocarcinoma&#44; presentando una mayor incidencia en la esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Un 7&#37; de los enfermos cirr&#243;ticos desarrollar&#225;n hepatocarcinoma y el 50&#37; requerir&#225;n un transplante o morir&#225;n por descompensaci&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La obesidad y la diabetes mellitus muestran una mayor tendencia a la progresi&#243;n hacia la esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;43</span></a>&#46; La EHGNA se asocia con una significativa mayor tasa de mortalidad hep&#225;tica y eleva un 70&#37; la probabilidad de morir por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La presencia de esteatohepatitis multiplica por diez el riesgo de cirrosis y por ocho la mortalidad hep&#225;tica&#44; siendo ambas m&#225;s probables a medida que aumenta la gravedad del estadiaje de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los trabajos mencionados con anterioridad proceden de grupos que investigan y publican en el &#225;rea de hepatolog&#237;a&#44; y aunque en las comunicaciones m&#225;s recientes se reconoce a las enfermedades cardiovasculares como la causa de mortalidad m&#225;s frecuente en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;38</span></a>&#44; no se profundiza en su posible implicaci&#243;n en el desarrollo de eventos cardiovasculares&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha encontrado ning&#250;n biomarcador con las caracter&#237;sticas necesarias que permita un diagn&#243;stico preciso de la EHGNA y que diferencie los estadios leves de los m&#225;s avanzados de esteatohepatitis y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por tanto&#44; la biopsia hep&#225;tica continua siendo el patr&#243;n oro del diagn&#243;stico de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Sin embargo&#44; dado que es un procedimiento invasivo con un 0&#44;5&#37; de complicaciones&#44; que su interpretaci&#243;n es subjetiva y sometida a la variabilidad seg&#250;n la muestra y a la alta prevalencia de la EHGNA&#44; deber&#237;a limitarse su empleo a los ensayos y estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la mayor&#237;a de las veces la EHGNA cursa de forma asintom&#225;tica o con s&#237;ntomas y signos inespec&#237;ficos &#8211; fatiga&#44; dolor en hipocondrio derecho&#44; hepatomegalia&#8230; &#8211; por lo que en la pr&#225;ctica&#44; los pacientes son diagnosticados por la combinaci&#243;n de niveles elevados de las enzimas hep&#225;ticas junto a los hallazgos ecogr&#225;ficos&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n de las transaminasas es la anomal&#237;a m&#225;s usual observada en la EGHNA&#44; estando presente entre el 50 y el 90&#37; de los casos&#46; Si bien cualquier estadio de la enfermedad puede cursar con transaminasas normales&#44; estas suelen estar m&#225;s elevadas en la esteatohepatitis&#46; Un cociente entre aspartato-aminotransferasa &#40;AST&#41;&#47;alanina-aminotransferasa &#40;ALT&#41; mayor de uno predice la presencia de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La gammaglutamiltranspeptidasa &#40;GGT&#41; y la fosfatasa alcalina pueden estar normales o elevarse hasta el triple de lo normal&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ecograf&#237;a es la t&#233;cnica de cribado preferida para el diagn&#243;stico de la EHGNA en personas con elevaci&#243;n de las transaminasas&#46; Aunque para la detecci&#243;n de la esteatosis la ecograf&#237;a precisa una infiltraci&#243;n grasa del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; su sensibilidad est&#225; en torno al 60&#37;&#44; aumentando hasta un 90&#8211;100&#37; en los casos de dep&#243;sito moderado o severo&#44; con una especificidad del 85&#37; &#40;56&#8211;100&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomograf&#237;a computarizada es de menor utilidad diagn&#243;stica que la ecograf&#237;a en la esteatosis difusa&#46; El diagn&#243;stico se hace cuando el coeficiente de atenuaci&#243;n del h&#237;gado en estudios sin contraste es 20 UH menor que la del bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Su precisi&#243;n puede verse limitada por la carga de hierro hep&#225;tico&#46; La exposici&#243;n a la radiaci&#243;n limita a&#250;n m&#225;s su empleo&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia nuclear magn&#233;tica &#40;RM&#41; puede ofrecer im&#225;genes y m&#233;todos espectrosc&#243;picos de cuantificaci&#243;n de la grasa bastante precisos&#46; Las t&#233;cnicas de gradiente-eco y de potenciaci&#243;n pueden tener utilidad cl&#237;nica en el diagn&#243;stico de las esteatosis focales&#46; La espectroscopia suele reservarse como herramienta de investigaci&#243;n en estudios epidemiol&#243;gicos o terap&#233;uticos&#46; La RM-elastograf&#237;a tiene la capacidad de estimar el grado de fibrosis y parece una herramienta prometedora en la diferenciaci&#243;n entre EHGNA y esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EGHNA y l&#237;pidos</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Derivado de la presencia de RI en la EHGNA&#44; la sobreproducci&#243;n de VLDL se traduce en un perfil de l&#237;pidos s&#233;ricos de los sujetos con h&#237;gado graso caracterizado por niveles elevados de triglic&#233;ridos&#44; bajos de colesterol HDL y un aumento en las part&#237;culas de LDL peque&#241;as y densas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;55</span></a>&#46; La hipertrigliceridemia es la alteraci&#243;n anal&#237;tica m&#225;s frecuente&#46; En la poblaci&#243;n general&#44; el hallazgo de una hipertrigliceridemia o de una dislipemia mixta multiplica por 5&#44;9 y 5&#44;1 respectivamente la posibilidad de infiltraci&#243;n grasa en la ecograf&#237;a hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Aunque la EHGNA se asocia con la obesidad&#44; preferentemente visceral&#44; los hallazgos lip&#237;dicos caracter&#237;sticos son independientes de ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La presencia de esteatosis hep&#225;tica en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 agrava la dislipemia diab&#233;tica&#44; independientemente de la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Los niveles de apoA1 son m&#225;s bajos en la EHGNA&#44; especialmente en aquellos pacientes con fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Aunque las concentraciones de apoB est&#225;n elevadas&#44; ning&#250;n grado de esteatosis supone un riesgo de incremento a&#241;adido de esta lipoprote&#237;na en los diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Los niveles de Lp&#40;a&#41; no var&#237;an con respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;55</span></a>&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EGHNA y s&#237;ndrome metab&#243;lico</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome metab&#243;lico &#40;SdMet&#41; esta constituido por una reuni&#243;n de anormalidades bioqu&#237;micas en el que la obesidad visceral y la resistencia insul&#237;nica son sus componentes esenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; El SdMet se asocia a un incremento del riesgo de diabetes mellitus tipo2 &#40;DM2&#41; y de ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Aproximadamente el 90&#37; de los pacientes con EHGNA tienen m&#225;s de un componente del SdMet&#44; entre el 35 y el 75&#37; cumple con los criterios diagn&#243;sticos y un tercio posee los cinco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por ello&#44; comparado con la poblaci&#243;n general&#44; la prevalencia del SdMet se multiplica entre dos y tres veces en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la presencia del SdMet predice un mayor riesgo de desarrollo de la EHGNA en ambos sexos&#44; haciendo improbable la regresi&#243;n de la infiltraci&#243;n grasa del h&#237;gado y facilitando la progresi&#243;n hacia esteatohepatitis y cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Dado que comparten muchos mecanismos fisiopatol&#243;gicos&#44; se considera a la EHGNA como la representaci&#243;n hep&#225;tica del SdMet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;64&#8211;66</span></a>&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EHGNA y riesgo cardiovascular</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual destierra la vieja idea de que la EHGNA es una enfermedad inocua&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el apartado referente a la historia natural de la enfermedad se han aportado datos de c&#243;mo puede progresar hacia la muerte de causa hep&#225;tica &#40;cirrosis&#44; hepatocarcinoma o complicaciones de hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#41;&#46; Aqu&#237; se profundizar&#225; en la relaci&#243;n de la EHGNA con las ECV&#46;</p><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EHGNA&#44; factores de riesgo y c&#225;lculo del riesgo cardiovascular</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya hemos visto como la EHGNA se asocia a la RI&#44; al SdMet y a sus componentes&#44; as&#237; como a alteraciones lip&#237;dicas proaterog&#233;nicas&#46; Est&#225; bien establecido que los cocientes lip&#237;dicos &#8211; colesterol total&#47;colesterol- HDL&#59; colesterol-LDL&#47;colesterol-LDL&#59; triglic&#233;ridos&#47;colesterol- HDL &#8211; son potentes predictores del riesgo cardiovascular &#40;RCV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46; Usando la estimaci&#243;n aportada por los cocientes lip&#237;dicos se ha determinado no solo que el RCV est&#225; aumentado en los pacientes con EHGNA&#44; sino que progresa paralelamente al avance hacia la esteatohepatitis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Si el c&#225;lculo se determina mediante ecuaciones o tablas de riesgo&#44; nuestro grupo demostr&#243; hace tiempo que los pacientes con EHGNA tienen una mayor probabilidad de sufrir eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; lo que ha sido corroborado por series mayores y m&#225;s recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71&#8211;73</span></a>&#46; En estas valoraciones&#44; el riesgo tambi&#233;n se incrementa con la severidad de la histolog&#237;a hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Diversos estudios han comprobado como muchos de los nuevos factores o marcadores de riesgo &#8211; PCR&#44; LDL oxidada&#44; IL6&#44; PAI-1 &#8211; se asocian tambi&#233;n a la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo de progresi&#243;n a diabetes &#8211; que asociada a la EHGNA podr&#237;a considerarse un equivalente coronario &#8211; se eleva en esta hepatopat&#237;a&#44; de tal forma que a los cinco a&#241;os entre el 20 y el 25&#37; de los pacientes con EHGNA debutar&#225;n como diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;75&#44;76</span></a>&#46; En la esteatohepatitis la probabilidad es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Una vez establecida la DM2&#44; la presencia de la EHGNA predice un aumento de las complicaciones microvasculares como la retinopat&#237;a y la nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EHGNA y marcadores subrogados de la arteriosclerosis</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA ocasiona en ambos sexos un incremento precoz del grosor &#237;ntimo-medial carot&#237;deo y una mayor prevalencia de placas tal y como fue demostrado por primera vez por nuestro grupo en pacientes de ambos sexos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Otros estudios de cohortes&#44; as&#237; como poblacionales&#44; y un metan&#225;lisis han corroborado estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79&#8211;83</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado mediante angiograf&#237;a coronaria una mayor prevalencia y severidad de las lesiones coronarias en pacientes con esteatosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comprobado que los pacientes con EHGNA sufren adem&#225;s una disfunci&#243;n endotelial &#8211; evaluada tanto por vasodilataci&#243;n mediada por el flujo de la arteria braquial&#44; como por presencia de mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#8211; que no depende de la obesidad&#44; ni de la presencia del SdMet o de cualquiera de sus componentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; Otras t&#233;cnicas de detecci&#243;n de RCV en pacientes asintom&#225;ticos han mostrado una mayor prevalencia de anomal&#237;as en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EHGNA e incremento de la prevalencia de enfermedades cardiovasculares</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque de los estudios de prevalencia no se puede obtener relaciones causa-efecto&#44; orientan hacia la posible interacci&#243;n entre patolog&#237;as concomitantes&#46; As&#237;&#44; un estudio de trabajadores en Taiw&#225;n revel&#243; que aquellos que exhib&#237;an una ecograf&#237;a compatible con esteatosis hep&#225;tica ten&#237;an mayor prevalencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; independientemente de la obesidad y otros factores pron&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Una recopilaci&#243;n de publicaciones de pacientes con estatohepatitis muestra c&#243;mo los que la padecen viven menos&#44; siendo la enfermedad coronaria la principal causa de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha comprobado que los pacientes diab&#233;ticos con EHGNA tienen m&#225;s prevalencia de coronariopat&#237;a&#44; de enfermedad cerebrovascular y de arteriopat&#237;a perif&#233;rica que los que no la padec&#237;an&#44; independientemente del SdMet y de sus elementos constituyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; en una serie aut&#243;psica infantil&#44; los ni&#241;os que padec&#237;an de h&#237;gado graso doblaban la frecuencia de presentaci&#243;n de lesiones coronarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">EHGNA e incremento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez en mayor n&#250;mero&#44; una serie de estudios muestran una superior incidencia de morbimortalidad en pacientes con EHGNA&#44; independientemente del m&#233;todo diagn&#243;stico de la misma&#46; As&#237;&#44; autores que han empleado la elevaci&#243;n de la ALT o de la GGT como marcadores subrogados de la EHGNA y que han seguido extensas poblaciones durante per&#237;odos entre 10 y 19 a&#241;os&#44; encuentran que los pacientes con enzimas hep&#225;ticas elevadas presentan&#44; con respecto a los que tienen niveles normales&#44; un incremento tanto de las ECV como de la mortalidad debida a ellas&#44; siendo la mayor&#237;a de las veces independientes de otros factores tradicionales&#44; incluidos la edad o el peso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;101</span></a>&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Similares resultados obtienen los estudios en que se defini&#243; la presencia de EHGNA mediante ecograf&#237;a hep&#225;tica&#44; con un tiempo de seguimiento entre 5 y 12 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102&#8211;105</span></a>&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; como se coment&#243; anteriormente&#44; el empleo de la biopsia hep&#225;tica hace indiscutible la precisi&#243;n del diagn&#243;stico de la EHGNA&#46; Pues bien&#44; todas las series que emplean este procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;34&#8211;37&#44;106&#44;107</span></a>&#8211;menos una<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#8211; encuentran en estos pacientes&#44; tras un plazo de observaci&#243;n entre 7&#44;6 y 18 a&#241;os&#44; una disminuci&#243;n de la supervivencia&#44; cuya principal causa fue la mayor incidencia de eventos cardiovasculares y de la mortalidad asociada a ellos&#46; Entre las anteriores publicaciones&#44; los estudios basados en cohortes poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a> permiten definir la relevancia de la morbimortalidad de causa arterioscler&#243;tica como un constituyente que acorta la esperanza de vida en aquellos que padecen esta enfermedad&#44; inclusive en los pacientes diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; todos estos resultados confirman la hip&#243;tesis de que los pacientes con EHGNA tienen un alto riesgo de padecer&#44; o incluso de morir por una enfermedad cardiovascular&#46; Por tanto&#44; la detecci&#243;n casual de una esteatosis hep&#225;tica en un examen ecogr&#225;fico convencional deber&#237;a alertar a los cl&#237;nicos sobre la probable coexistencia de m&#250;ltiples factores de riesgo cardiovascular subyacentes que deben ser investigados y tratados&#44; a la par que se debe mantener una vigilancia del posible avance de la enfermedad hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;109</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la RI es el principal factor patog&#233;nico de la EHGNA&#44; otros muchos influyen en su desarrollo&#46; Por tanto&#44; los posibles objetivos terap&#233;uticos son m&#250;ltiples&#46; Algunas de las actuaciones para conseguirlos comparten la mejor&#237;a de las alteraciones histol&#243;gicas hep&#225;ticas con la disminuci&#243;n del riesgo vascular&#46; Nos centraremos aqu&#237; principalmente en aquellos f&#225;rmacos empleados en el tratamiento de los factores de riesgo aunque se repasar&#225;n algunas otras terapias ensayadas para revertir los cambios que configuran esta enfermedad&#46;</p><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modificaciones del estilo de vida como tratamiento de la EHGNA</span><span id="s0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">P&#233;rdida de peso y ejercicio</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La intervenci&#243;n diet&#233;tica y la pr&#225;ctica de ejercicio constituyen la piedra angular del tratamiento de la EGHNA&#46; Su eficacia queda limitada por el cumplimiento del paciente&#46; A&#250;n as&#237;&#44; la p&#233;rdida de peso inducida por ambos se asocia a cambios en la fisiopatolog&#237;a que conducen a una mejora de la sensibilidad a la insulina&#44; a una disminuci&#243;n del aporte hep&#225;tico de AGL y a una reducci&#243;n de los mecanismos inflamatorios&#46; Sin embargo&#44; carecemos de largos estudios prospectivos y controlados que establezcan una evidencia irrefutable sobre el beneficio histol&#243;gico de estas medidas&#46; De las aportaciones disponibles&#44; se infiere que hasta una modesta reducci&#243;n ponderal del 10&#37; producir&#237;a una mejora de la resistencia a la insulina&#44; de los niveles de transaminasas&#44; de la infiltraci&#243;n grasa y de los fen&#243;menos inflamatorios y fibr&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110&#8211;113</span></a>&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha analizado cu&#225;l debiera ser la composici&#243;n cualitativa de la dieta en la EHGNA&#46; &#218;nicamente parece que una dieta baja en grasa reducir&#237;a el dep&#243;sito lip&#237;dico hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a> y que los suplementos de &#225;cidos grasos omega 3 mejoran la RI&#44; as&#237; como los niveles de triglic&#233;ridos y de transaminasas en pacientes con esteatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos con respecto a la posibilidad de tomar alcohol en el EHGNA son contradictorios&#46; Mientras algunos propugnan que su empleo a dosis bajas puede proteger del desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#44; otros desaconsejan su consumo una vez establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cirug&#237;a bari&#225;trica</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a bari&#225;trica ha mostrado igualmente una mejora de los componentes del SdMet con una dr&#225;stica reducci&#243;n de la esteatosis hep&#225;tica y una disminuci&#243;n del estadio de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib119"><span class="elsevierStyleSup">119&#44;120</span></a>&#46; No obstante&#44; si la dieta o la cirug&#237;a conllevan a una p&#233;rdida ponderal excesivamente r&#225;pida &#8211; mayor de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;sem &#8211; pueden agravar la esteatohepatitis y la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que la dieta&#44; el ejercicio y la disminuci&#243;n de peso tienen un papel firmemente establecido en la mejora del perfil lip&#237;dico&#44; de los componentes del SdMet y de la morbimortalidad cardiovascular&#44; su implementaci&#243;n en los pacientes con EHGNA mejorar&#225; los dos procesos por los que su supervivencia se ve amenazada&#46; Adem&#225;s&#44; siendo la EHGNA tan prevalente en nuestra poblaci&#243;n&#44; la favorable relaci&#243;n costo-efectividad de las modificaciones del estilo de vida se ve multiplicada&#46;</p></span><span id="s0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento farmacol&#243;gico de la EHGNA</span><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la ausencia de estudios farmacol&#243;gicos prospectivos y controlados que demuestren la capacidad de reducir las lesiones hep&#225;ticas o mejorar la morbilidad de la EHGNA m&#225;s all&#225; de la reducci&#243;n del peso&#44; ning&#250;n f&#225;rmaco posee la indicaci&#243;n establecida para el tratamiento de dicha entidad&#46; No obstante&#44; se repasan los posibles efectos beneficiosos de algunos de ellos&#46;</p></span><span id="s0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos contra la obesidad</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez desaparecidos la sibutramina y el rimonabant del arsenal terap&#233;utico debido a sus efectos secundarios&#44; solo permanece vigente el orlistat&#46; Sin embargo&#44; este reductor ponderal solo se ha ensayado en series preliminares de pocos pacientes y corta duraci&#243;n&#44; mostrando alguna mejor&#237;a en los niveles de transaminasas y en la histolog&#237;a&#44; sin poderse descartar que no sea debido a la disminuci&#243;n de peso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122&#44;123</span></a>&#46;</p></span><span id="s0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sensibilizadores de la insulina y afines</span><span id="s0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metformina</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta biguanida ha demostrado su utilidad tanto en el tratamiento de la diabetes como en el enlentecimiento de la progresi&#243;n de la intolerancia hidrocarbonada&#46; Su mecanismo de acci&#243;n se basa en la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de glucosa por el h&#237;gado y el aumento de su utilizaci&#243;n por el tejido muscular&#46; Diversos estudios con afectos de EHGNA diagnosticados mediante biopsia han puesto de manifiesto que su empleo se asocia a una disminuci&#243;n de las transaminasas&#44; del volumen hep&#225;tico ecogr&#225;fico y de una mejora de la infiltraci&#243;n grasa y de los fen&#243;menos necroinflamatorios y de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib124"><span class="elsevierStyleSup">124&#8211;127</span></a>&#46; No obstante&#44; los resultados no han sido uniformes&#46; Ser&#237;a necesaria la pr&#225;ctica de estudios aleatorizados para garantizar su verdadera eficacia&#46;</p></span><span id="s0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Glitazonas</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Act&#250;an como agonistas de los PPAR&#947; aumentando la oxidaci&#243;n de los AGL y disminuyendo su s&#237;ntesis en los hepatocitos&#44; lo que les hace buenos candidatos para el tratamiento de la EHGNA&#46; Los resultados de su empleo han sido dispares&#44; pues en estudios cortos empleando fundamentalmente pioglitazona se ha visto mejor&#237;a anal&#237;tica e histol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib128"><span class="elsevierStyleSup">128&#8211;130</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en un estudio de un a&#241;o de tratamiento&#44; la rosiglitazona&#44; aunque disminu&#237;a los niveles de transaminasas y la esteatosis&#44; no logr&#243; reducir la inflamaci&#243;n ni la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; Un seguimiento de parte de los pacientes de esta serie tratados durante dos a&#241;os no constat&#243; ninguna mejor&#237;a m&#225;s all&#225; de las obtenidas en el primer a&#241;o&#44; que se mantuvieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los efectos de las glitazonas tienden a desaparecer tras su retirada&#46; En vista de la insuficiente evidencia del beneficio cardiovascular o hep&#225;tico de estos f&#225;rmacos&#44; su empleo como terapia en la EHGNA no est&#225; recomendado&#44; aunque tienen un potencial terap&#233;utico que deber&#237;a ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#46;</p></span><span id="s0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Glinidas</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos secretagogos de insulina han demostrado en ratones mejorar la RI y la esteatosis&#46; En humanos&#44; un estudio piloto ha mostrado capacidad de mejorar los hallazgos histol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46;</p></span><span id="s0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Incretinas</span><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensayos preliminares en animales con estos nuevos f&#225;rmacos y algunos casos comunicados en humanos apuntan hacia una mejora de las transaminasas y de la esteatosis&#44; necesit&#225;ndose estudios prospectivos que establezcan su utilidad en la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipolipemiantes</span><span id="s0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estatinas</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de HGM-CoA reductasa tienen un papel bien establecido en la prevenci&#243;n cardiovascular&#46; Adem&#225;s pueden disminuir las concentraciones de transaminasas y de TNF&#945; en los pacientes con EHGNA&#46; Consiguen mejorar el grado histol&#243;gico de inflamaci&#243;n&#44; pero no la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46; Estos efectos son independientes de su poder hipolipemiante&#46; Pese a su posible hepatotoxicidad&#44; no existe riesgo hep&#225;tico en el empleo de las estatinas en pacientes con EHGNA&#44; inclusive con elevaciones basales discretas de transaminasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib137"><span class="elsevierStyleSup">137&#44;138</span></a>&#46;</p></span><span id="s0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibratos</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fibratos act&#250;an sobre los PPAR&#945; regulando el metabolismo lip&#237;dico intrahep&#225;tico&#44; disminuyendo la RI y mejorando el perfil lip&#237;dico&#46; Pese a ello&#44; ni el clofibrato ni el fenofibrato parece que mejoren las alteraciones anal&#237;ticas o histol&#243;gicas propias de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#46; Un estudio con pocos pacientes utilizando gemfibrocilo refiri&#243; una disminuci&#243;n de las transaminasas y de la GGT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140"><span class="elsevierStyleSup">140</span></a>&#46;</p></span><span id="s0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ezetimiba</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este inhibidor de la absorci&#243;n del colesterol&#44; a trav&#233;s del receptor NPC1L1&#44; ha demostrado en ratones obesos que puede aumentar la sensibilidad a la insulina&#46; En humanos&#44; dos estudios muy recientes parecen indicar una mejor&#237;a de los enzimas hep&#225;ticos&#44; si bien uno de ellos no encontr&#243; cambios relevantes en la ecograf&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib141"><span class="elsevierStyleSup">141</span></a>&#44; el otro describe una mejora en los fen&#243;menos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib142"><span class="elsevierStyleSup">142</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vitaminas&#44; antioxidantes y otros f&#225;rmacos</span><span id="s0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vitamina E</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como antioxidante&#44; una serie de estudios preliminares &#171;in vitro&#187; e &#171;in vivo&#187; presagiaban la posibilidad de que la vitamina E fuera &#250;til para mejorar los hallazgos de la EHGNA&#46; Sin embargo&#44; los ensayos realizados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib143"><span class="elsevierStyleSup">143</span></a>&#44; incluido uno controlado con placebo&#44; de 45 pacientes biopsiados a los que se les prescribi&#243; vitamina E y C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib144"><span class="elsevierStyleSup">144</span></a>&#44; no probaron mejorar los par&#225;metros bioqu&#237;micos o histol&#243;gicos de esta enfermedad&#46; No obstante&#44; una serie publicada recientemente con casi 250 pacientes afectos de EGHNA evidencia una mejora de las transaminasas&#44; de la esteatosis y de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a>&#46;</p></span><span id="s0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Beta&#237;na</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio piloto de 10 pacientes con EHGNA ha demostrado mejor&#237;as bioqu&#237;mica e histol&#243;gica de los da&#241;os hep&#225;ticos tras su tratamiento durante un a&#241;o con beta&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46; Realizado hace casi diez a&#241;os&#44; a&#250;n no se ha llevado a cabo un estudio prospectivo que definiera sus autenticas posibilidades terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="s0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#193;cido ursodeoxic&#243;lico &#40;UDCA&#41;</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#225;cido biliar natural&#44; sin efectos secundarios relevantes&#44; empleado en el tratamiento de la colangitis esclerosante y de la cirrosis biliar primaria mostr&#243; en ensayos con animales su posible eficacia en el tratamiento de la EHGNA&#46; Lamentablemente&#44; el &#250;nico estudio multic&#233;ntrico amplio que trat&#243; 107 pacientes con UDCA o placebo durante 2 a&#241;os no mostr&#243; diferencias en la histolog&#237;a entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib147"><span class="elsevierStyleSup">147</span></a>&#46;</p></span><span id="s0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros posibles f&#225;rmacos</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una serie de f&#225;rmacos han mostrado en animales de experimentaci&#243;n propiedades interesantes que les sit&#250;a como candidatos a ensayos controlados como agentes terap&#233;uticos de la EHGNA&#46; Entre ellos&#44; cabe mencionar a los antagonistas de los receptores de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; que parecen disminuir la fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib148"><span class="elsevierStyleSup">148</span></a>&#44; a la N-acetilciste&#237;na como antioxidante y por &#250;ltimo&#44; a la pentoxifilina &#8211; inhibidor del TNF&#945; &#8211; &#44; al cilostazol &#8211; que act&#250;a como antioxidante y elevador de los niveles de adiponectina &#8211; y al probi&#243;tico VSL&#35;3&#44; ya que los tres mejoran las enzimas y la histolog&#237;a hep&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib149"><span class="elsevierStyleSup">149&#8211;151</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="s0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es una enfermedad prevalente y potencialmente grave que habitualmente se subestima&#46; Su asociaci&#243;n con el desarrollo de una enfermedad hep&#225;tica progresiva - que puede llevar a la insuficiencia y c&#225;ncer hep&#225;ticos - est&#225; bien establecida&#46; M&#225;s recientemente&#44; como se ha expuesto en la presente revisi&#243;n&#44; ha sido reconocida su asociaci&#243;n con las ECV y su capacidad para acelerar el progreso de la arteriosclerosis y de la morbimortalidad cardiovascular&#46; Con esta informaci&#243;n&#44; centrarse solo en el componente patol&#243;gico hep&#225;tico de la EHGNA puede ser una actitud simplemente mi&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#46; La detecci&#243;n casual de una esteatosis hep&#225;tica en un examen ecogr&#225;fico convencional deber&#237;a alertar a los cl&#237;nicos sobre la probable coexistencia de m&#250;ltiples factores de riesgo cardiovascular subyacentes que deben ser investigados y tratados&#46; Aunque existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el tratamiento de la EHGNA podr&#237;a reducir el riesgo cardiovascular&#44; son pocos estudios actuales que han abordado este tema&#46; Se deben realizar estudios que investiguen el impacto de la EHGNA sobre la arteriosclerosis y sus complicaciones as&#237; como ensayos cl&#237;nicos que eval&#250;en nuevos abordajes terap&#233;uticos&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatotoxinas ambientales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de peso r&#225;pida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amiodarona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de Wolman&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F&#243;sforo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a bari&#225;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Deposito de colesterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Setas venenosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resecci&#243;n yeyunoileal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Methotrexate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Embarazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Petroqu&#237;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de realimentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;cido valproico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de Gaucher D&#233;ficit de alfa1antitripsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disolventes org&#225;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coca&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Reye&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Toxina del <span class="elsevierStyleItalic">Bacillus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antiretrovirales&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">cereus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Zidovudina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diverticulosis del intestino delgado con sobrecrecimiento bacteriano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Didanosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Celiaqu&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tetraciclinas hipervitaminosis A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2010.10.004

Datos actualizados diariamente

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2014 Febrero	341	19	360
2014 Enero	419	9	428
2013 Diciembre	537	11	548
2013 Noviembre	705	12	717
2013 Octubre	551	10	561
2013 Septiembre	270	20	290
2013 Agosto	355	26	381
2013 Julio	348	11	359
2010 Noviembre	14244	0	14244

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