Comentario bibliográfico
La hipoxia induce la PGI sintasa e incrementa la liberación de PGI2 en células vasculares humanas expuestas a estímulos inflamatorios
Xavier Palomer
Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Unidad de Farmacología, Departamento de Farmacología y Química Terapéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
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El ONOO<span class="elsevierStyleSup">–</span> generado puede modular la actividad de la ciclooxigenasa (COX) endotelial favoreciendo la síntesis de prostanoides vasoconstrictores en detrimento de los prostanoides vasodilatadores. En la célula de músculo liso vascular (CMLV) se produce O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">–</span> como resultado de la actividad NADPH oxidasa o del desacoplamiento de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). De nuevo, la combinación de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">–</span> con NO produce ONOO<span class="elsevierStyleSup">–</span>, capaz de activar al factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), que juega un papel esencial en los fenómenos de inflamación celular.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carlos F. Sánchez Ferrer, Concepción Peiró, Leocadio Rodríguez-Mañas" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carlos F." 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Concretamente en células de músculo liso vascular humanas (VSMC), la hipoxia y la interleucina (IL)-1 incrementan la prostaglandina (PG)I<span class="elsevierStyleInf">2</span> de manera sinérgica, pero no la liberación de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>, incrementándose en consecuencia la relación PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>/PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>. De manera paralela, estos estímulos indujeron la expresión (ARNm y proteína) y actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Cabe destacar también que la hipoxia aumentó la expresión y la actividad de la PGI sintasa (PGIS) en VSMC y en células endoteliales humanas. Por el contrario, la hipoxia no modificó de manera significativa la PGE sintasa microsomal (mPGES). El silenciamiento del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α previno el aumento de PGIS inducido por hipoxia. La actividad transcripcional de PGIS se incrementó con la hipoxia: no obstante, el promotor mínimo de PGIS sensible a hipoxia (-131 pb) no contiene ningún supuesto elemento de respuesta a hipoxia (HRE), sugiriendo que HIF-1 no controla directamente la expresión de PGIS. Estudios de deleción específica y mutagénesis dirigida sugirieron que distintos factores de transcripción parecen participar de manera cooperativa en el control de dicha expresión. Los niveles plasmáticos del metabolito estable de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la expresión de PGIS en distintos tejidos también se encontraron incrementados en ratones expuestos a hipoxia. Estos datos sugieren que el incremento de PGIS forma parte de la respuesta adaptativa de las células vasculares al estrés por hipoxia, y podría jugar un papel importante para contrarrestar los efectos nocivos de los estímulos inflamatorios.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comentario</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia es una condición clave para el desarrollo de algunas enfermedades cardiovasculares, pues induce mecanismos adaptativos encaminados a incrementar la concentración local de oxígeno con el fin de asegurar la viabilidad celular, y dirige la remodelación tisular. Los factores inducibles por hipoxia (HIF)-1 y HIF-2 son los principales efectores responsables de la respuesta celular a hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Estos factores de transcripción son heterodímeros formados por una subunidad constitutivamente expresada HIF-1β, más HIF-1α o HIF-2α, que son activados rápidamente en condiciones de hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una vez activo, el HIF induce la transcripción de varios genes que tienen como función reducir la tasa de fosforilación oxidativa y, en consecuencia, también el consumo de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Por otro lado, la ruta biosintética de los prostanoides también parece jugar un papel importante en los efectos biológicos mediados por la hipoxia. Por ejemplo, la hipoxia estimula la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una de las enzimas que cataliza la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H<span class="elsevierStyleInf">2</span> (PGH<span class="elsevierStyleInf">2</span>) y que ha sido frecuentemente asociada con vías proinflamatorias y proaterogénicas. La PGH<span class="elsevierStyleInf">2</span> se transforma en PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> (prostaciclina), el principal prostanoide sintetizado en tejido vascular de mamíferos, por acción de la PGI sintasa (PGIS). Esta PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> contrarresta los efectos protrombóticos del tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span>, y tiene un amplio espectro de efectos vasoprotectores. La PGH<span class="elsevierStyleInf">2</span>, por medio de la acción de la PGE sintasa (PGES) en tejido vascular, es también precursora de la PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>, una molécula proinflamatoria y vasoconstrictora. En consecuencia, la síntesis de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> resulta de la actividad coordinada de la COX y de la PGES. Ambas enzimas existen en forma constitutiva (COX-1 y PGES citosólica o cPGES) e inducible (COX-2 y PGES microsomal-1 o mPGES-1). El balance entre PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> depende, al menos en parte, de la relación entre la actividad PGIS/PGES, y la inducción de COX-2 podría tener un efecto variable sobre la ruta biosintética de los distintos prostanoides en función de la expresión y la actividad de las enzimas dependientes de la COX-2.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros cambios que preceden la formación de la lesión aterosclerótica resultan de la disfunción endotelial, que provoca un incremento de la permeabilidad lipídica, el reclutamiento de macrófagos, linfocitos T y plaquetas, y la formación de células espumosas. Después de la lesión de la íntima, diferentes tipos celulares liberan mediadores del tipo factores de crecimiento y citocinas, que inducen múltiples cambios, incluyendo el cambio de fenotipo de las células musculares lisas vasculares (VSMC). La respuesta inflamatoria estimula la migración y la proliferación de las VSMC desde la túnica media a la íntima, hecho que se acompaña de la acumulación de nueva matriz extracelular. Entre los factores que contribuyen a la migración y proliferación de VSMC encontramos la Ang II y la interleucina (IL)-1. La regulación de la migración y de la proliferación de VSMC es muy compleja, y es vital para el progreso y la patogénesis de la aterosclerosis y la ruptura posterior de la placa. Este estudio muestra que, en células VSMC de aorta, los niveles de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> son modulados de manera sinérgica por la hipoxia y la inflamación inducida por IL-1β. También se observa un incremento concomitante de COX-2. Más importante aún, la inducción de PGIS por parte de la hipoxia favorece la conversión de PGH<span class="elsevierStyleInf">2</span> en PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Por el contrario, la hipoxia tiende a disminuir la expresión y la actividad de mPGES-1 en presencia de IL-1β, favoreciéndose el incremento de la relación PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>/PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Estos resultados concuerdan con estudios previos realizados en VSMC de arteria pulmonar, donde se ha descrito que la IL-1β, pero no el TNF-α, incrementa la producción de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> de manera paralela a la expresión de COX-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por otro lado, el estudio de Camacho y colaboradores utiliza una hipoxia severa (1% O<span class="elsevierStyleInf">2</span>) en combinación con el tratamiento con la IL-1β. Se ha descrito que la exposición de VSMC humanas a hipoxia moderada (5% oxígeno) o severa (1%) es capaz por sí sola de incrementar la expresión de IL-1β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esta hipoxia induce la proliferación de las VSMC por dos mecanismos distintos: el primero se produce de manera independiente de IL-1 (5% oxígeno), mientras que el segundo sí sería dependiente de IL-1 (1% de oxígeno)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En consecuencia, y dado que la IL-1 es un potente factor de crecimiento autocrino para las VSMC y también un potente inductor de COX-2, quizás sería interesante examinar qué sucede también en estas células en situación de hipoxia moderada.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Camacho y colaboradores demuestran que el incremento de PGIS inducido por parte de la hipoxia depende de un mecanismo transcripcional mediado por HIF-1, aunque los experimentos de deleción indicaron que la región promotora del gen implicada no incluía ningún elemento de respuesta a HIF (HRE). Aunque sí se han localizado diversos motivos conservados de reconocimiento de Sp1, un factor de transcripción inducido por el propio HIF-1, el silenciamiento génico de Sp1 también descartó la implicación de éste. Esto sugiere que el control de la expresión de PGIS resulta de la acción coordinada de otros factores de transcripción y mecanismos epigenéticos, tal y como ya se ha descrito en la bibliografía para otros genes (COX-2 y PAI-1). Por otro lado, este mismo trabajo señala que la hipoxia induce la expresión de PGIS en tejidos altamente vascularizados de ratón (cerebro, pulmón y riñón), hecho que concuerda con el incremento plasmático de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> descrito en animales expuestos a hipoxia. No obstante, a diferencia de los estudios in vivo, la hipoxia por sí sola no es capaz de incrementar la liberación de prostaglandinas en cultivos celulares. Esto se justifica por el hecho de que la hipoxia sola no puede movilizar el ácido araquidónico desde las membranas de células vasculares en cultivo. Por el contrario, in vivo, la cooperación de la hipoxia con células inflamatorias sí podría facilitar la liberación de mediadores proinflamatorios que activarían las fosfolipasas, generándose ácido araquidónico libre disponible para la actividad de la COX. Esto explicaría por qué, en células en cultivo, el incremento de PGIS contribuye a aumentar aún más la liberación de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> en presencia de hipoxia e IL-1β.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía PGIS/PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> lleva a cabo un papel protector en patologías con una base isquémica, pues se ha demostrado que la administración de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> es el tratamiento más efectivo para la hipertensión pulmonar. Igualmente, en modelos experimentales la transferencia génica de PGIS protege contra el infarto cerebral isquémico, y la administración intravenosa de PGIS previene el daño cerebral isquémico. La estabilización de HIF-1α por parte de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> en condiciones de hipoxia prolongada podría ayudar a la respuesta de supervivencia inducida por estrés hipóxico. A pesar de que la actividad COX en condiciones fisiológicas es el paso limitante en la síntesis de PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>, la inducción de PGIS podría ser relevante para su producción cuando la actividad PGIS se vuelve limitante, tal y como podría suceder en un entorno inflamatorio. Por ejemplo, PGIS puede inactivarse de manera óxido nítrico (NO)-dependiente en situaciones de inflamación sistémica, como sucede durante la arteriosclerosis. La producción de NO implica la actividad de las NO sintasas (NOS), de las cuales existen tres isoformas: la NOS inducible (iNOS), la NOS endotelial (eNOS) y la NOS neuronal (nNOS). La primera es inducida por citocinas proinflamatorias, como por ejemplo IL-1β, mientras que las otras dos se expresan constitutivamente en sus respectivos tipos celulares. Evidencias recientes sugieren que mPGES-1 interviene en el mantenimiento de la presión arterial normal en un proceso mediado por la estimulación de la síntesis de NO. En este sentido, cabe destacar que, además de su regulación por citocinas proinflamatorias, los sistemas COX-2/PGE2 y iNOS/NO también se regulan mutuamente, en función del tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En resumen, debido a que la PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> presenta un amplio espectro de propiedades proangiogénicas, vasculoprotectoras y citoprotectoras, su inducción podría contribuir a la respuesta adaptativa de las células vasculares al estrés por hipoxia, contrarrestando los efectos nocivos inducidos por estímulos inflamatorios concomitantes.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Comentario" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Camacho M, Rodríguez C, Guadall A, Alcolea S, Orriols M, Escudero JM, Martínez-González J, Vila L. Hypoxia upregulates PGI-synthase and increases PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> release in human vascular cells exposed to inflammatory stimuli. Journal of Lipid Research. 2011;52:720-31.</p></span>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulation of cancer cell metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.A. Cairns" 1 => "I.S. Harris" 2 => "T.W. 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| 2024 Octubre | 61 | 22 | 83 |
| 2024 Septiembre | 99 | 41 | 140 |
| 2024 Agosto | 70 | 37 | 107 |
| 2024 Julio | 62 | 28 | 90 |
| 2024 Junio | 80 | 32 | 112 |
| 2024 Mayo | 67 | 32 | 99 |
| 2024 Abril | 80 | 43 | 123 |
| 2024 Marzo | 88 | 38 | 126 |
| 2024 Febrero | 85 | 39 | 124 |
| 2024 Enero | 91 | 37 | 128 |
| 2023 Diciembre | 92 | 42 | 134 |
| 2023 Noviembre | 188 | 85 | 273 |
| 2023 Octubre | 99 | 68 | 167 |
| 2023 Septiembre | 82 | 31 | 113 |
| 2023 Agosto | 68 | 34 | 102 |
| 2023 Julio | 74 | 45 | 119 |
| 2023 Junio | 70 | 49 | 119 |
| 2023 Mayo | 61 | 48 | 109 |
| 2023 Abril | 44 | 71 | 115 |
| 2023 Marzo | 53 | 77 | 130 |
| 2023 Febrero | 47 | 42 | 89 |
| 2023 Enero | 55 | 31 | 86 |
| 2022 Diciembre | 42 | 35 | 77 |
| 2022 Noviembre | 66 | 23 | 89 |
| 2022 Octubre | 60 | 20 | 80 |
| 2022 Septiembre | 52 | 30 | 82 |
| 2022 Agosto | 39 | 14 | 53 |
| 2022 Julio | 36 | 18 | 54 |
| 2022 Junio | 26 | 29 | 55 |
| 2022 Mayo | 34 | 11 | 45 |
| 2022 Abril | 31 | 19 | 50 |
| 2022 Marzo | 41 | 13 | 54 |
| 2022 Febrero | 42 | 7 | 49 |
| 2022 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Mayo | 1 | 1 | 2 |
| 2018 Abril | 11 | 0 | 11 |
| 2018 Marzo | 14 | 1 | 15 |
| 2018 Febrero | 8 | 3 | 11 |
| 2018 Enero | 9 | 1 | 10 |
| 2017 Diciembre | 10 | 1 | 11 |
| 2017 Noviembre | 13 | 5 | 18 |
| 2017 Octubre | 14 | 2 | 16 |
| 2017 Septiembre | 20 | 6 | 26 |
| 2017 Agosto | 17 | 9 | 26 |
| 2017 Julio | 14 | 4 | 18 |
| 2017 Junio | 14 | 12 | 26 |
| 2017 Mayo | 14 | 15 | 29 |
| 2017 Abril | 27 | 7 | 34 |
| 2017 Marzo | 24 | 15 | 39 |
| 2017 Febrero | 19 | 2 | 21 |
| 2017 Enero | 8 | 2 | 10 |
| 2016 Diciembre | 31 | 7 | 38 |
| 2016 Noviembre | 42 | 6 | 48 |
| 2016 Octubre | 48 | 8 | 56 |
| 2016 Septiembre | 46 | 5 | 51 |
| 2016 Agosto | 26 | 5 | 31 |
| 2016 Julio | 21 | 4 | 25 |
| 2016 Junio | 22 | 12 | 34 |
| 2016 Mayo | 22 | 18 | 40 |
| 2016 Abril | 29 | 10 | 39 |
| 2016 Marzo | 68 | 15 | 83 |
| 2016 Febrero | 17 | 19 | 36 |
| 2016 Enero | 7 | 13 | 20 |
| 2015 Diciembre | 15 | 7 | 22 |
| 2015 Noviembre | 30 | 11 | 41 |
| 2015 Octubre | 37 | 16 | 53 |
| 2015 Septiembre | 28 | 15 | 43 |
| 2015 Agosto | 18 | 7 | 25 |
| 2015 Julio | 20 | 8 | 28 |
| 2015 Junio | 18 | 6 | 24 |
| 2015 Mayo | 21 | 9 | 30 |
| 2015 Abril | 47 | 13 | 60 |
| 2015 Marzo | 28 | 13 | 41 |
| 2015 Febrero | 10 | 7 | 17 |
| 2015 Enero | 38 | 3 | 41 |
| 2014 Diciembre | 30 | 6 | 36 |
| 2014 Noviembre | 21 | 4 | 25 |
| 2014 Octubre | 32 | 3 | 35 |
| 2014 Septiembre | 35 | 3 | 38 |
| 2014 Agosto | 18 | 4 | 22 |
| 2014 Julio | 38 | 4 | 42 |
| 2014 Junio | 45 | 1 | 46 |
| 2014 Mayo | 46 | 1 | 47 |
| 2014 Abril | 35 | 2 | 37 |
| 2014 Marzo | 29 | 3 | 32 |
| 2014 Febrero | 25 | 2 | 27 |
| 2014 Enero | 21 | 0 | 21 |
| 2013 Diciembre | 28 | 2 | 30 |
| 2013 Noviembre | 36 | 17 | 53 |
| 2013 Octubre | 30 | 6 | 36 |
| 2013 Septiembre | 23 | 8 | 31 |
| 2013 Agosto | 35 | 10 | 45 |
| 2013 Julio | 33 | 3 | 36 |
| 2011 Abril | 519 | 0 | 519 |
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