La activación de PPARβ/δ previene la hipertrigliceridemia causada por una dieta rica en grasas. Implicación de la AMPK y de la vía PGC-1α-lipina1-PPAR | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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El valor de p entre ambos grupos se ha calculado con el test de rangos logarítmicos (p<0,001)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Julio A. Carbayo Herencia, Marta Simarro Rueda, Luis Miguel Artigao Ródenas, Juan A. Divisón Garrote, David Caldevilla Bernardo, Isabel Ponce García, Carlos Sanchis Domènech" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Julio A." "apellidos" => "Carbayo Herencia" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Simarro Rueda" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Luis Miguel" "apellidos" => "Artigao Ródenas" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Juan A." 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Efectos del GW501516 sobre los niveles de ARNm de la Mcad (B), la Cte (C) y la Cpt1a (D) y niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato (E). Los resultados se expresan como la media±DE (n=5). *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs ratones control; #p<0,05 vs ratones alimentados con la HFD." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa ingesta excesiva de calorías y la gran disponibilidad de nutrientes han permitido una continua progresión de la incidencia de la obesidad y la resistencia a la insulina, principales factores responsables del desarrollo del síndrome metabólico. Este síndrome se caracteriza por la presencia de una dislipidemia que se inicia con la sobreproducción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que transportan triglicéridos, seguida de la aparición de partículas LDL más pequeñas y densas y de una reducción en los niveles de colesterol HDL e hiperlipidemia postprandial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. Todas estas alteraciones convierten la dislipidemia aterogénica en un factor de riesgo muy importante en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, razón por la cual es muy importante buscar nuevos tratamientos para reducir los niveles de triglicéridos plasmáticos.Entre los nuevos tratamientos farmacológicos para prevenir el aumento de los niveles de triglicéridos, los ligandos de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (peroxisome proliferator-activator receptor [PPAR]) β/δ han despertado un gran interés en los últimos años. Los PPAR son miembros de la superfamilia de los receptores nucleares hormonales que regulan la transcripción de genes implicados en diversos procesos biológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. La familia de los PPAR está formada por 3subtipos codificados por genes independientes, PPARα (NR1C1, según el sistema unificado de nomenclatura por la superfamilia de los receptores nucleares), PPARβ/δ (NR1C2) y PPARγ (NR1C3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. De los 3subtipos, PPARα fue el primero en ser identificado y es la diana molecular de los fibratos. Este subtipo se expresa principalmente en tejidos con alta capacidad catabólica como el hígado, el tejido adiposo marrón, el riñón, el corazón y el músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. El PPARγ tiene un patrón de distribución más restringido, expresándose principalmente en el tejido adiposo marrón y blanco, en el colon y los macrófagos, mientras que su expresión es limitada en el músculo esquelético y el corazón. Por otro lado, el PPARβ/δ se expresa de manera ubicua, incluyendo tejidos altamente metabólicos como el hígado, el músculo y el tejido adiposo, y su papel en el síndrome metabólico ha sido estudiado en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7-9</a>. Entre otros efectos, el tratamiento con el ligando de PPARβ/δ de alta afinidad GW501516 ha demostrado disminuir los niveles de triglicéridos plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. En estudios realizados en ratones deficientes en PPARβ/δ el efecto hipotrigliceridemiante de este subtipo de receptor nuclear se ha asociado con cambios en la producción hepática y la eliminación de las VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, pero se desconoce si otros mecanismos podrían estar implicados. Es interesante destacar que el principal factor que determina la secreción de triglicéridos hepática es la disponibilidad de ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. En el hígado, los ácidos grasos pueden ser incorporados en los triglicéridos u oxidados en el proceso de β-oxidación mitocondrial. Así, un aumento en la oxidación de los ácidos grasos en el hígado podría reducir la disponibilidad de estos ácidos grasos y, en consecuencia, reducir la secreción de triglicéridos hepáticos. Sin embargo, se desconoce si el efecto hipotrigliceridemiante causado por la activación del PPARβ/δ supone un aumento de la β-oxidación hepática y los mecanismos implicados.El paso limitante de la β-oxidación mitocondrial es el transporte de los ácidos grasos al interior de la mitocondria a través de la carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT1a). Este transportador de ácidos grasos se encuentra bajo control tanto de los PPAR como de la cinasa activada por adenosinmonofosfato (AMP) (AMP-activated protein kinase [AMPK]), que detecta niveles bajos de adenosintrifosfato (ATP) y, en respuesta, aumenta el metabolismo oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> reduciendo los niveles de malonil-CoA. Además, hay que destacar que la activación de PPARβ/δ puede aumentar la actividad de la AMPK y que el tratamiento en células de músculo esquelético humanas con GW501516 puede aumentar la oxidación de los ácidos grasos a través de PPARβ/δ y la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Recientemente se ha descrito el papel de una nueva proteína, la lipina1, que determina si los ácidos grasos son incorporados a los triglicéridos o son conducidos hacia la β-oxidación mitocondrial. La expresión y la localización de la lipina1 controlan la secreción de los triglicéridos hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Así, en el citoplasma, la lipina1 promueve la acumulación de triglicéridos y la síntesis de fosfolípidos actuando como una fosfatasa del ácido fosfatídico dependiente de Mg2+ (phosphatidic acid phosphatase-1 [PAP1]). Por otro lado, cuando la lipina1 se localiza en el núcleo actúa como un co-activador transcripcional ligado a la oxidación de los ácidos grasos que regula la inducción de genes diana del complejo PGC1α-PPARα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. La lipina1 induce la expresión de genes diana de PPARα y forma un complejo junto con PPARα y PGC1α, permitiendo la inducción de genes diana implicados en la oxidación de ácidos grasos, tales como Cpt1a y la deshidrogenasa de acil-CoA de cadena media (medium chain acyl-coA dehydrogenase [Mcad])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.El objetivo de este estudio ha sido evaluar los efectos del activador de PPARβ/δ GW501516 sobre la hipertrigliceridemia inducida por una dieta rica en grasa (high fat diet [HFD]) y sus efectos sobre la β-oxidación hepática.MétodosEl ligando de PPARβ/δ GW501516 se obtuvo de Alexis Biochemicals (Lausen, Suiza). [γ-32P]dATP (3000Ci/mmol) fue proporcionado por Amersham Biosciences (Pisacataway, NJ, EE.UU.). El resto de productos químicos se obtuvieron de Sigma-Aldrich.AnimalesRatones de 5 semanas de edad se mantuvieron bajo condiciones estándar de iluminación (ciclos de 12h luz/oscuridad) y de temperatura (21±1°C) y se alimentaron con dieta estándar (Harlan, Barcelona, España) durante 5días antes del inicio del estudio. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 3grupos experimentales (n=12 cada uno): uno alimentado con dieta estándar, otro alimentado con dieta rica en grasas tipo Western (HFD, 35% grasa por peso, 58% kcal en grasa, Harlan Ibérica S.A., Barcelona, España) más una dosis diaria por sonda oral de vehículo (0,5% w/v carboximetilcelulosa de viscosidad media), y animales alimentados con HFD más una dosis diaria por sonda oral de 3mg/kg/día del agonista de PPARβ/δ GW501516 disuelto en el vehículo. Antes del término del tratamiento se realizó un test de tolerancia a la glucosa a los ratones en ayunas durante 4h. Los animales recibieron 2g/kg por peso corporal de glucosa vía intraperitoneal y se recolectaron muestras de sangre a los 0, 20, 40 y 90min. El peso corporal de los ratones y el consumo de dieta fue comprobado regularmente durante el período de tratamiento. Tras 3semanas de tratamiento los animales fueron sacrificados utilizando isoflurano como anestesia. Tras la recolección de sangre, se analizaron los niveles plasmáticos de triglicéridos, glucosa (Bayer Iberia, Sant Joan Despí, España), colesterol, ácidos grasos libres (Wako, Japón), insulina (Amersham), adiponectina y leptina (Linco, St. Charles, MO, EE.UU.). Las muestras de hígado se congelaron en nitrógeno líquido y fueron guardadas a –80°C. Estos experimentos se realizaron conforme a la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH Publication No. 85-23, revisada en 1996). Todos los procedimientos fueron aprobados por la Comisión de Bioética de la Universidad de Barcelona, como indica la Ley 5/21 de julio de 1995 aprobada por la Generalitat de Cataluña.Análisis de los niveles de ARNmLos niveles de ARNm se estudiaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción reversa (RT-PCR) tal como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. El ARN total se aisló utilizando el reactivo Ultraspec (Biotecx, Houston, EE.UU.). El ARN total aislado mediante este método no está degradado y está libre de contaminaciones por ADN o proteínas. Las secuencias de los primers sentido y antisentido utilizados para la amplificación fueron: Lipina1, 5’-CTGCAGACAGGTTGACGCCAA-3’ y 5’-TCTGGTGGATGAGCAGTCCCC-3’; Pgc-1α, 5’-CCCGTGGATGAAGACGGATTG-3’ y 5’-GTGGGTGTGGTTTGCTGCATG-3’; Pparα, 5’-GGCTCGGAGGGCTCTGTCATC-3’ y 5’-ACATGCACTGGCAGCAGTGGA-3’; Cpt1a, 5’-TATGTGAGGATGCTGCTT-3’ y 5’-CTCGGAGAGCTAAGCTTG-3’, Mcad, 5’-TGGAAAGCGGCTCACAAGCAG-3’ y 5’-CACCGCAGCTTTCCGGAATGT-3’; Cte (cytosolic thioesterase) 5’-CAGCCACCCCGAGGTAAAAGG-3’ y 5’-CCTTGAGGCCATCCTTGGTCA-3’; Cept1(cholineethanolamine phosphotransferase) 5’-GCTAGGTGAGCCGCTCAGTGC-3’ y 5’-ATGGTGCCTCCTCCGTGACTG-3’; receptor de las Vldl (Vldl-r) 5’-GTTCAAGTGCAGAAGCGGGGA-3’ y 5’-CCGGGTTTTGGCATTCATCAA-3’; y Aprt (adenosyl phosphoribosyl transferase), 5’-AGCTTCCCGGACTTCCCCATC-3’ y 5’-GACCACTTTCTGCCCCGGTTC-3’. La amplificación de cada gen reveló una única banda de tamaño esperado: (lipina1: 225pb, Pgc-1α: 228pb, Pparα: 654pb, Cpt-1a: 629pb, Mcad: 216pb, Cte: 244pb, Cept1: 233pb, Vldl-r: 227pb, y Aprt: 329pb). Se llevaron a cabo experimentos preliminares para cada uno de los genes estudiados con varias cantidades de ADNc para determinar las condiciones no saturantes de la amplificación por PCR. Entonces, bajo estas condiciones, se evaluó la cuantificación relativa del ARNm por el método RT-PCR utilizado en este estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Las bandas radiactivas se cuantificaron por escáner vídeo-densitométrico (Vilbert Lourmat Imaging). Los resultados para la expresión de los ARNm específicos siempre se presentan en relación con la expresión del gen control (Aprt).Aislamiento de extractos nuclearesLos extractos nucleares se obtuvieron como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Ensayo de retardación de la movilidad electroforéticaEl ensayo de retardación de la movilidad electroforética (electrophoretic mobility shift assay [EMSA]) se realizó usando una doble cadena de oligonucleótidos para la unión consenso de PPAR (sonda PPRE; 5’CAAAACTAGGTCAAAGGTCA-3’, Sta. Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, EE.UU.), como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Western-blotPara la obtención de proteína total el hígado de los ratones fue homogeneizado en tampón de lisis frío (Tris-HCl 5mM pH 7,4, EDTA 1mM, fenilmetilsulfonil floruro 0,1mM, ortovanadato sódico 1mM, aprotinina 5,4μg/ml). El homogeneizado fue centrifugado a 16,700×g durante 30min a 4°C.La concentración de proteína fue medida por el método Bradford. Los extractos proteicos se separaron por SDS-PAGE en geles de 10% y se transfirieron a una membrana immobilon-poliviniliden-dioflurada (Millipore, Bedford, MA, EE.UU.). Los análisis de western-blot se realizaron usando los anticuerpos contra AMPK, AMPK fosforilada Th172, ERK1/2, ERK1/2 fosforilada (Cell Signaling, Danvers, MA, EE.UU.), lipina1, PPARα, laminaB (Santa Cruz Biotechnologies) y β-actina (Sigma). La detección de estos anticuerpos se realizó con el kit de quimioluminiscencia EZ-ECL (Amersham). El tamaño de las proteínas detectadas se estimó basándose en marcadores estándar de peso molecular (Invitrogen, Barcelona, España).Análisis de 1-palmitoil-2-oleil-fosfatidilcolina (16:0/18; 1-PC)Los lípidos totales de los homogeneizados de hígado se extrajeron por el método Bligh & Dyer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>, se evaporaron y se disolvieron en metanol/agua (9:1). La separación total de los lípidos, la identificación y la cuantificación se llevaron a cabo por cromatografía líquida asociada a espectrometría de masas usando una bomba binaria Hitachi LaChrom Elite L-2130 y un inyector automático Hitachi L-2200 (Merck) acoplado con un espectrómetro de masas Bruker Esquire6000 con trampa de iones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a>. El efluente se dividió introduciendo 0,2ml/min en el interfaz de eletropulverización del espectrómetro de masas. El nebulizador se estableció a 30psi, el gas de secado a 8l/min y la temperatura de secado a 350°C. La columna usada fue una Supelcosil LC-18 de 5μm de tamaño de partícula, 250×2,1mm (Sigma-Aldrich) protegida con un cartucho Supelguard LC-18 de 20×2,1mm (Sigma-Aldrich). La fase móvil usada fue un gradiente del solventeA (metanol/agua/hexano/hidróxido de amonio, 87,5:10,5:1,5:0,5 v/v/v/v), del solventeB (metanol/hexano/hidróxido de amonio, 87,5:12:0,5 v/v/v) y del solventeC (metanol/agua, 9:1 v/v). El gradiente empezó al 100% deA, disminuyó linealmente al 50% deA (50%B) en 17,5min, y al 0%A (100%B) en 12,5min, mantenido al 100% deB durante 5min y entonces modificado a 100% deC en 3min, mantenido 9min y modificado a 100%B en 3min. La velocidad de flujo fue 0,5ml/min y el volumen de inyección, 80μl. La adquisición de datos se llevó a cabo en el modo de exploración completa y positiva, detectando las especies de PC como iones [M+H]+ con la corriente del capilar a –4000V. La fosfatidilcolina (PC) (16:0/18:1) fue caracterizada por espectroscopia de masas en tándem en monitorización de reacción múltiple y en modo negativo, con una adición post-columna de ácido acético para la formación del aducto [M+CH3CO2] (100μl/h). Como estándar interno para la curva de calibración y para la cuantificación se utilizó 1,2-dinonadecanoil-sn-glycero-3-fosfocolina (m/z=818,6).Determinación de adenosintrifosfato, adenosindifosfato y adenosinmonofosfato por cromatografía líquida de alta eficaciaLos nucleótidos de adenina fueron separados por cromatografía líquida de alta eficacia usando una columna X-Bridge con un diámetro exterior de 3,5μm (100×4,6cm). La elución fue realizada con dihidrógeno fosfato de potasio 0,1mM, pH6, conteniendo hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio 4mM y el 15% (v/v) de metanol. Las condiciones fueron las siguientes: 20μl de inyección de muestra, columna a temperatura ambiente, velocidad de flujo a 0,6ml/min y UV a 260nm.Análisis estadísticoLos datos se presentan como media±desviación estándar de 5experimentos separados. Las diferencias significativas se establecieron por ANOVA de una vía, utilizando el programa GraphPad Instat (Software GraphPad V2.03) (GraphPad Software, CA, EE.UU.). Cuando se encontraron variaciones significativas se aplicó el test de comparación múltiple de Tukey-Kramer. Las diferencias se consideraron significativas con un valor de p<0,05.ResultadosEfectos del tratamiento con GW501516 sobre los niveles de triglicéridos plasmáticos, el contenido de triglicéridos hepático y el test de tolerancia a la glucosa en ratones alimentados con la dieta rica en grasaLa mayoría de estudios realizados con agonistas de PPARβ/δ están basados en tratamientos a largo plazo, permitiendo una importante reducción de peso y de grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>, efectos que repercuten sobre el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina. Para prevenir la interferencia que provoca la pérdida de peso en los parámetros analizados, en este estudio los ratones fueron tratados con el agonista de PPARβ/δ durante 3semanas. Tras este período, los ratones que recibieron la HFD o la HFD más el tratamiento con GW501516 no mostraron diferencias significativas en el peso corporal en comparación con los ratones control (control: 30,4±2,8g, HFD: 30,0±2,5g, y HFD+GW501516: 31,4±2,7g), y el consumo de comida fue similar en todos los grupos (resultados no mostrados). Además, los ratones alimentados con la HFD o la HFD más GW501516 no mostraron cambios significativos entre los niveles plasmáticos de colesterol total, glucosa, insulina, adiponectina, leptina o ácidos grasos no esterificados comparados con los ratones control (resultados no mostrados). Por el contrario, los ratones alimentados con HFD mostraron un aumento de los niveles de triglicéridos comparados con los animales control (55±2,5 vs. 123±29mg/dl, inducción de 2,2veces, p<0,05), mientras que este aumento fue evitado por el tratamiento con GW501516 (69±16mg/dl, p<0,01 vs. ratones HFD) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). La HFD también aumentó el contenido de triglicéridos en el hígado (inducción de 4,5 veces, p<0,05) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B). Por otro lado, el tratamiento con el fármaco no afectó este parámetro, coincidiendo con un estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Al realizar el test de tolerancia a la glucosa, que evalúa la capacidad de organismo de ajustar los niveles de glucosa tras una inyección aguda de glucosa, los niveles de glucosa de los animales control mostraron un pico a los 30min y volvieron a niveles basales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C). Como era esperado, los ratones alimentados con la HFD mostraron intolerancia a la glucosa, tal como se demuestra por el aumento significativo en el área bajo la curva (AUC). Por el contrario, los ratones alimentados con la HFD y tratados con GW501516 mostraron una mejor respuesta al cambio de la glucosa, y el AUC del test de tolerancia a la glucosa fue similar al de los ratones control.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El tratamiento con GW501516 restaura la expresión de PGC-1α y aumenta la lipina1 nuclear en el hígado de ratones alimentados con la dieta rica en grasaPara entender los efectos de la activación de PPARβ/δ sobre los ácidos grasos, si eran incorporados a los triglicéridos o por el contrario eran oxidados, se analizaron los niveles de lipina1, enzima que se encuentra bajo el control de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. La HFD disminuyó notablemente los niveles hepáticos de expresión génica de la lipina1 en comparación con los ratones alimentados con la dieta estándar, reducción que no se observó en los ratones tratados con el activador de PPARβ/δ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A). Los niveles proteicos de lipina1 citosólicos no se modificaron de manera significativa por la HFD o por el tratamiento con el fármaco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B). Por el contrario, GW501516 aumentó los niveles proteicos de lipina1 en el núcleo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>C), donde actúa como co-activador transcripcional ligado a la oxidación de los ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Además, la expresión hepática del co-activador Pgc-1α, implicado en la β-oxidación, disminuyó tras la alimentación con la HFD, pero esta reducción no se observó tras el tratamiento con GW501516 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>D).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>El tratamiento con GW501516 aumenta la expresión y la actividad de PPARα y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado de los ratones alimentados con la dieta rica en grasaSe ha descrito que la sobreexpresión de lipina1 puede aumentar la expresión génica de Pparα y de sus genes diana como Cpt1a y Mcad, por lo que estudiamos si el aumento de lipina1 nuclear causado por GW501516 era responsable de estos cambios. Así, GW501516 aumentó los niveles génicos y de proteína nuclear de PPARα (resultados no mostrados). Además, dado que se ha demostrado que la lipina1 activa la transcripción de PPARα en cooperación con PGC-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, realizamos un EMSA para examinar el efecto del tratamiento con GW501516 sobre la actividad de unión al ADN de PPARα. La sonda PPRE formó 2complejos principales (i y ii) con las proteínas nucleares hepáticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A). La especificidad de estos 2complejos se comprobó realizando un experimento de competición añadiendo un exceso de sonda PPRE no marcada. La actividad de unión al ADN de PPARα fue mayor en los ratones alimentados con la HFD más GW501516 que en los ratones control y los alimentados con la HFD. Además, el anticuerpo contra PPARα dio lugar a un retardo (supershift) de la migración del complejo ii, indicando así la presencia de PPARα. Por el contrario, no se observó ningún supershift cuando se adicionó un anticuerpo contra PPARβ/δ. En concordancia con el aumento de expresión de Pparα y de su actividad de unión al ADN, el tratamiento con GW501516 incrementó la expresión de los genes diana de PPAR Mcad, Cte y Cpt1a en comparación al control y a los ratones alimentados con la HFD (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>B-D). En concordancia con el aumento de expresión de los genes diana de PPAR implicados en la oxidación de los ácidos grasos, los niveles de β-hidroxibutirato, un producto de la cetogénesis usado como marcador de la oxidación de ácidos grasos hepática, aumentó significativamente en los ratones que recibieron la HFD más el tratamiento con GW501516 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>E). En conjunto, estos resultados indican que GW501516, al igual que la sobreexpresión de lipina1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, es capaz de amplificar la vía PPARα-PGC-1α en el hígado y así aumentar la oxidación hepática de ácidos grasos.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>El tratamiento con GW501516 aumenta los niveles hepáticos del ligando endógeno de PPARα 16:0/18:1-PC en los ratones alimentados con la dieta rica en grasaEl aumento de la vía PPARα por el tratamiento con GW501516 parecía ser mayor de lo esperado considerando el aumento observado en la lipina1, por lo que decidimos buscar un mecanismo adicional que contribuyera a los efectos causador por GW501516. Recientemente se ha identificado un nuevo ligando endógeno de PPARα, la 16:0/18:1-PC (fosfatidilcolina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. En estudios de células de hepatoma la sobreexpresión de Cept1, gen que codifica para la enzima responsable de la síntesis de este ligando, produce la activación de PPARα y de sus genes diana como la Cpt1a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. En primer lugar determinamos si el tratamiento con GW501516 había afectado la expresión de Cept1. Tanto la HFD como la HFD más GW501516 aumentaron la expresión de Cept1, pero el aumento atribuido a GW501516 fue mayor que el causado por la HFD sola (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Además, cuando se analizaron los niveles del ligando 16:0/18:1-PC solamente los ratones que recibieron GW501516 mostraron niveles aumentados de este ligando endógeno de PPARα (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>El tratamiento con GW501516 restaura los niveles de AMPK fosforilada e incrementa el ratio adenosinmonofosfato/adenosintrifosfato en el hígado de ratones alimentados con la dieta rica en grasaDado el importante papel regulador de la AMPK en la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y el hecho de que esta cinasa puede regular la expresión de lipina1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> y Pgc-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>, analizamos los niveles hepáticos de la AMPK fosforilada y total. De acuerdo con estudios anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, la HFD disminuyó los niveles de la AMPK fosforilada en el hígado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>A). Además, el tratamiento con GW501516 evitó esta reducción. Se ha descrito que existe una inhibición recíproca entre AMPK y ERK1/2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, y que la inhibición de AMPK aumenta la fosforilación de ERK1/2 en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, por lo que examinamos el estado de esta cinasa. La reducción de la AMPK fosforilada observada en los ratones alimentados con HFD iba acompañada por un aumento en los niveles de ERK1/2 fosforilada, pero este aumento fue atenuado por el tratamiento de GW501516 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>B). Dado que la AMPK puede ser regulada alostéricamente por AMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> y está descrito que PPARβ/δ puede interferir en la cadena respiratoria produciendo una reducción de ATP y, por tanto, un aumento de la relación AMP/ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, determinamos las concentraciones del nucleótido adenina por cromatografía líquida de alta eficacia para examinar la relación AMP/ATP y ATP/ADP (adenosindifosfato). El tratamiento con GW501516 aumentó la relación AMP/ATP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>C) en el hígado además de disminuir la relación ATP/ADP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>D) en comparación a los animales control y los alimentados con la HFD, indicando así que el mecanismo responsable del aumento de la fosforilación de la AMPK inducido por GW501516 se podría deber a un cambio en el estado energético del hepatocito.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>El tratamiento con GW501516 aumenta la expresión del receptor hepático de las lipoproteínas de muy baja densidad en ratones alimentados con la dieta rica en grasaEl aumento observado en la oxidación de los ácidos grasos causado por GW501516 muestra una aparente controversia con la acumulación de triglicéridos hepáticos causado por este fármaco. Aunque se ha descrito que esta acumulación podría ser el resultado de un aumento en el flujo de glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato y el aumento de la síntesis de ácidos grasos causado por GW501516<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, decidimos estudiar si había otros mecanismos adicionales involucrados. Recientemente se ha descrito que el receptor de las VLDL se encuentra regulado por PPARβ/δ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> y que su expresión puede aumentar por acción de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Este receptor se expresa de manera abundante en el corazón, el músculo esquelético y el tejido adiposo, pero solo en trazas en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Además, en estudios in vitro se ha demostrado que el receptor de las VLDL une e internaliza lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo las VLDL, en el tejido adiposo y en el músculo esquelético, reduciendo así los niveles de triglicéridos plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. En concordancia con estos datos, la expresión del receptor de VLDL era muy notable en el músculo esquelético (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>A) y ausente en el hígado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>B) de los animales control. Sorprendentemente, el tratamiento con GW501516 no afectó la expresión de este receptor en el músculo esquelético, pero sí en el hígado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Estos resultados contribuyen a explicar tanto la reducción de los triglicéridos plasmáticos como la falta de reducción en el contenido de triglicéridos hepáticos tras el tratamiento con GW501516, como resultado de un aumento en la captación de los triglicéridos del plasma.<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>DiscusiónEl consumo excesivo de grasas puede producir un desequilibrio en el metabolismo lipídico hepático provocando un incremento de la producción y liberación de lipoproteínas, alteración asociada al desarrollo de trastornos metabólicos como la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. La utilización del agonista de PPARβ/δ GW501516 ha demostrado en diversos estudios animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, e incluso en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, un efecto hipotrigliceridemiante de este fármaco, lo que sugería que podría ser útil para el tratamiento de estos trastornos. En este estudio se evaluó el efecto del activador de PPARβ/δ GW501516 sobre su capacidad de regular la oxidación de los ácidos grasos en el hígado de ratones alimentados con una dieta rica en grasas (HFD). Nuestros resultados demostraron que el tratamiento con GW501516 previene el desarrollo de hipertrigliceridemia causada por la HFD. Además, estos datos muestran que el tratamiento con este activador de PPARβ/δ previene la reducción hepática de los niveles de la AMPK fosforilada inducida por la HFD y aumenta la oxidación de los ácidos grasos en el hígado por amplificación de la actividad de la vía lipina1-PPARα-PGC-1α.A diferencia de la mayoría de los estudios donde la exposición a la HFD es a más largo plazo (14-18semanas), en nuestro estudio los ratones fueron alimentados con una HFD durante un período corto (3semanas) para observar mejor los cambios iniciales que producen el desequilibrio metabólico causado por esta dieta. La administración de la HFD provocó en los ratones hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa, pero no se observaron cambios significativos en los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, leptina o adiponectina, hecho que indicaba que en nuestras condiciones la HFD no indujo señales derivadas del tejido adiposo que interfirieran sobre el metabolismo hepático. En cambio, los resultados mostraron que el tratamiento con GW501516 era capaz de evitar el desarrollo de la hipertrigliceridemia causada por la HFD. Además, se observó una mejora en la sensibilidad a la insulina en los ratones tratados con el agonista de PPARβ/δ.Los ratones alimentados con la HFD mostraron una reducción de los niveles hepáticos de la AMPK fosforilada que se evitó por la administración de GW501516. El mantenimiento de la AMPK fosforilada fue acompañado por la recuperación de los niveles de expresión génica hepáticos de lipina1 y Pgc-1α y por el aumento de los niveles de ARNm del receptor de VLDL. Aunque no se puede descartar un efecto directo en la activación transcripcional de estos genes por PPARβ/δ, ya que se ha descrito que lipina1, el receptor de las VLDL y Pgc-1α son genes diana de PPARβ/δ, la mayoría de los efectos de GW501516 serían atribuibles al aumento de la fosforilación de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. De hecho, se ha descrito que esta cinasa puede regular la expresión de lipina1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, el receptor de las VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> y Pgc-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Por otro lado, se ha descrito una inhibición recíproca entre ERK1/2 y AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, por lo que el aumento en los niveles de la AMPK fosforilada podría ser el resultado de la inhibición de la fosforilación de ERK1/2 causada por GW501516, resultado que coincide con estudios previos donde GW501516 prevenía la fosforilación de ERK1/2 inducida por LPS en adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Es importante resaltar que un estudio anterior muestra que la presencia de obesidad permite el aumento de actividad en la ERK1/2 en el hígado y que la restricción calórica inhibe este aumento y mejora la sensibilidad a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. En nuestro estudio la mejoría en la tolerancia a la glucosa causada por GW501516 también iba acompañada de una reducción en los niveles de fosforilación de la ERK1/2.Asimismo, en este estudio mostramos que GW501516 aumenta la relación AMP/ATP en el hígado, indicando que, de acuerdo a un estudio anterior realizado en células de músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, el aumento de la fosforilación de la AMPK se debería a un cambio en el estado energético de la célula. Estudios previos sugieren que la reducción de los niveles de ATP causado por GW501516 podría deberse a una inhibición específica de uno o más complejos de la cadena respiratoria, un efecto sobre la síntesis de ATP o el desacoplamiento mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, cambios que reducirían los niveles de ATP generados por la mitocondria y permitirían la activación de la AMPK.Como se ha comentado anteriormente, la activación de la AMPK puede regular la expresión de lipina1 y Pgc-1α. Además, la lipina1 puede actuar como co-activador transcripcional interaccionando directamente con los receptores nucleares PPARα y PGC-1α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, activando así genes implicados en la fosforilación oxidativa mitocondrial y de los ácidos grasos. En nuestro estudio el tratamiento con GW501516, en consonancia con la recuperación de los niveles de la AMPK, evitó la reducción de PGC-1α y aumentó los niveles de lipina1 nuclear, permitiendo la amplificación de la vía PGC-1α-PPARα, hecho que se demuestra tanto por el aumento de la expresión génica como de la actividad de unión al ADN de PPARα. Además, el tratamiento con GW501516 aumentó la expresión de una serie de genes diana de PPARα implicados en la oxidación de los ácidos grasos, como son la Mcad, la Cte y la Cpt1a. Asimismo, el tratamiento farmacológico aumentó los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato, uno de los productos finales de la β-oxidación hepática. Por otro lado, la activación de PPARα también podría ser consecuencia de un aumento de los niveles de sus ligandos endógenos como es el 16:0/18:1-PC, el cual presentaba niveles nucleares aumentados en los animales tratados con GW501516. Finalmente, todos estos resultados muestran que el agonista de PPARβ/δ GW501516 previene la reducción de la AMPK, de PGC-1α y de la lipina1, amplifica la vía PPARα y aumenta la oxidación de los ácidos grasos, cambios que pueden contribuir a reducir la secreción hepática de triglicéridos y, en consecuencia, los niveles de triglicéridos plasmáticos.Sorprendentemente, en contradicción aparente con al aumento de la oxidación de los ácidos grasos, los animales tratados con GW501516 presentaban una acumulación hepática de triglicéridos similar a la observada en los animales que solo recibieron la HFD. Esta acumulación de lípidos se podría explicar por diversas razones. En primer lugar se ha demostrado que la sobreexpresión hepática de lipina1 reduce la secreción de triglicéridos secuestrándolos en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Por otro lado, como ya se ha comentado anteriormente, el tratamiento con GW501516 aumentó los niveles del receptor de las VLDL. Este aumento podría contribuir al efecto hipotrigliceridemiante del GW501516, ya que podría aumentar la captación de VLDL del plasma, retirándolas de la circulación sanguínea para su almacenaje u oxidación en el hígado. Finalmente, otro hecho que explicaría la acumulación de triglicéridos hepáticos podría ser la capacidad de GW501516 para inducir la síntesis de ácidos grasos a partir de glucosa en el hígado, tal y como ha sido demostrado por Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> A pesar de ello, según este mismo estudio, este efecto podría deberse a la duración del tratamiento, ya que no se observó hígado graso en un tratamiento de 6meses con GW501516. Así pues, se podría pensar que a largo plazo la oxidación de los ácidos grasos hepática activada por GW501516 sería capaz de reducir tanto los triglicéridos circulantes como los acumulados en el hígado. Además, recientemente se ha demostrado que la activación de PPARβ/δ en el hígado produce acumulación de lípidos mayoritariamente en forma de ácidos grasos monoinsaturados en detrimento de los ácidos grasos saturados mucho más lipotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Responsabilidades éticasDerecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Protección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.FinanciaciónEste estudio se financió parcialmente por el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2009-06939 y BFU2010-18826) y por el Centro de Investigación Biomédica en Red Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.AutoríaEmma Barroso y Manuel Vázquez-Carrera se encargaron del diseño de los experimentos, de la recogida de datos y de la interpretación de estos, así como de la redacción, la revisión y la aprobación del contenido del artículo. Alma Astudillo y Jesús Balsinde recogieron datos y contribuyeron a su interpretación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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En este estudio hemos analizado los efectos del activador de PPARβ/δ GW501516 sobre la hipertrigliceridemia inducida por una dieta rica en grasas. MetodologíaRatones macho fueron distribuidos aleatoriamente en 3grupos: control (dieta estándar), dieta grasa (high fat diet [HFD], 35% grasa en peso, 58% kcal procedentes de grasa) y dieta grasa más GW501516 (3mg/kg/día). La duración del tratamiento fue de 3semanas. ResultadosLa HFD causó hipertrigliceridemia acompañada de una reducción de los niveles hepáticos de la proteína AMPK fosforilada y de los niveles de ARNm Pgc-1α y lipina1. Estos efectos fueron revertidos por el tratamiento con GW501516. El mantenimiento de la AMPK fosforilada tras el tratamiento con GW501516 podría deberse al aumento de la relación AMP/ATP. GW501516 incrementó los niveles de proteína lipina1 nuclear acompañado por una amplificación de la vía PGC-1α-PPARα y un aumento de la actividad de unión al ADN de PPARα, así como el incremento en la expresión de los genes diana de PPARα implicados en la β-oxidación de ácidos grasos. GW501516 también aumentó los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato, producto final de la β-oxidación hepática. Finalmente, GW501516 incrementó los niveles del ligando endógeno de PPARα, 16:0/18:1-fosfatidilcolina, y aumentó la expresión del receptor de las VLDL en hígado. ConclusiónEl efecto hipotrigliceridemiante de GW501516 en ratones sometidos a HFD se acompaña de un aumento de los niveles de la AMPK fosforilada y de un aumento de la vía PGC-1α-lipina1-PPARα." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionExcessive consume of hypercaloric and high in saturated fat food causes an atherogenic dyslipidemia. In this study we analyzed the effects of PPARβ/δ activator GW501516 on the hypertriglyceridemia induced by a high-fat diet. MethodsMale mice were randomized in three groups: control (standard chow), high fat diet (HFD, 35% fat by weight, 58% Kcal from fat) and high fat diet plus GW501516 (3mg/Kg/day). Treatment duration was three weeks. ResultsHFD-induced hypertriglyceridemia was accompanied by a reduction in hepatic levels of phospho-AMPK and in PGC-1α and Lipin1 mRNA levels. All these effects were reversed by GW501516 treatment. The lack of changes in phospho-AMPK levels after GW501516 treatment in HFD-fed animals could be the result of an increase in the AMP/ATP ratio. GW501516 treatment also increased Lipin1 protein levels in the nucleus, led to the amplification of the PGC-1α-PPARα pathway and increased PPARα DNA-binding activity, as well as the expression of PPARα-target genes involved in fatty acid oxidation. GW501516 also increased β-hydroxibutirate plasmatic levels, a hepatic β-oxidation end product. Finally, GW501516 increased the hepatic levels of the PPARα endogenous ligand 16:0/18:1-PC and the expression of the VLDL receptor. ConclusionThese data indicate that the hypotriglyceridemic effect of GW501516 in mice subjected to HFD-fed mice is accompanied by an increase in phospho-AMPK levels and the amplification of the PGC-1α-Lipin1-PPARα pathway." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Una comunicación referente a esta línea de trabajo, titulada «La activación de PPARβ/δ previene la hipertrigliceridemia causada por una dieta rica en grasas. Implicación de la AMPK y de la vía PGC-1α-lipina 1-PPARα», fue presentada en el XXIV Congreso Nacional de la SEA (Sevilla 2011) y fue galardonada con una mención especial." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1909 "Ancho" => 2184 "Tamanyo" => 171383 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "El tratamiento con GW501516 previene la hipertrigliceridemia y la intolerancia a la glucosa en ratones alimentados con la HFD. Los ratones fueron alimentados con una dieta estándar o con la HFD con o sin GW501516 (3mg/kg/día) durante 3semanas. A) Niveles de triglicéridos plasmáticos. B) Contenido de triglicéridos hepáticos. C) Test de tolerancia a la glucosa y área bajo la curva (AUC). Los resultados se expresan como la media±DE (n=5). *p<0,05 vs ratones control; #p<0,05 vs ratones alimentados con la HFD." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1696 "Ancho" => 3035 "Tamanyo" => 284309 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "El tratamiento con GW501516 aumenta los niveles de lipina1 nuclear en el hígado de ratones alimentados con la HFD. A) Niveles de ARNm de lipina1. Autorradiografía representativa y cuantificación normalizada respecto a los niveles de ARNm del gen control Aprt. Los resultados se expresan como la media±DE (n=5). Niveles proteicos de lipina1 citosólica (B) y nuclear (C) en el hígado. Como control de carga se utilizó β-actina (extractos citosólicos) y laminaB (extractos nucleares). 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Efectos del GW501516 sobre los niveles de ARNm de la Mcad (B), la Cte (C) y la Cpt1a (D) y niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato (E). Los resultados se expresan como la media±DE (n=5). *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs ratones control; #p<0,05 vs ratones alimentados con la HFD." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1503 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 120010 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "El tratamiento con GW501516 aumenta los niveles del ligando endógeno de PPARα 16:0/18:1-PC en ratones alimentados con la HFD. A) Niveles de ARNm de la Cept-1. Autorradiografía representativa y cuantificación normalizada con niveles de ARNm del gen control Aprt. Los resultados se expresan como la media±DE (n=5). B) Cuantificación del ligando 16:0/18:1-PC en extractos nucleares de hígado. 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Original

La activación de PPARβ/δ previene la hipertrigliceridemia causada por una dieta rica en grasas. Implicación de la AMPK y de la vía PGC-1α-lipina1-PPAR

PPARβ/δ Activation prevents hypertriglyceridemia caused by a high fat diet. Involvement of AMPK and PGC-1α-Lipin1-PPARα pathway

Emma Barrosoa,b, Alma M. Astudillob,c, Jesús Balsindeb,c, Manuel Vázquez-Carreraa,b,

Autor para correspondencia

mvazquezcarrera@ub.edu

Autor para correspondencia.

a Unidad de Farmacología, Departamento de Farmacología y Química Terapéutica e Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, Barcelona, España

b CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM)-Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, España

c Instituto de Biología y Genética Molecular, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Valladolid, España

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Todas estas alteraciones convierten la dislipidemia aterog&#233;nica en un factor de riesgo muy importante en el desarrollo de la enfermedad ateroscler&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; raz&#243;n por la cual es muy importante buscar nuevos tratamientos para reducir los niveles de triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los nuevos tratamientos farmacol&#243;gicos para prevenir el aumento de los niveles de triglic&#233;ridos&#44; los ligandos de los receptores activados por proliferadores peroxis&#243;micos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">peroxisome proliferator-activator receptor</span> &#91;PPAR&#93;&#41; &#946;&#47;&#948; han despertado un gran inter&#233;s en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Los PPAR son miembros de la superfamilia de los receptores nucleares hormonales que regulan la transcripci&#243;n de genes implicados en diversos procesos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La familia de los PPAR est&#225; formada por 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subtipos codificados por genes independientes&#44; PPAR&#945; &#40;NR1C1&#44; seg&#250;n el sistema unificado de nomenclatura por la superfamilia de los receptores nucleares&#41;&#44; PPAR&#946;&#47;&#948; &#40;NR1C2&#41; y PPAR&#947; &#40;NR1C3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subtipos&#44; PPAR&#945; fue el primero en ser identificado y es la diana molecular de los fibratos&#46; Este subtipo se expresa principalmente en tejidos con alta capacidad catab&#243;lica como el h&#237;gado&#44; el tejido adiposo marr&#243;n&#44; el ri&#241;&#243;n&#44; el coraz&#243;n y el m&#250;sculo esquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El PPAR&#947; tiene un patr&#243;n de distribuci&#243;n m&#225;s restringido&#44; expres&#225;ndose principalmente en el tejido adiposo marr&#243;n y blanco&#44; en el colon y los macr&#243;fagos&#44; mientras que su expresi&#243;n es limitada en el m&#250;sculo esquel&#233;tico y el coraz&#243;n&#46; Por otro lado&#44; el PPAR&#946;&#47;&#948; se expresa de manera ubicua&#44; incluyendo tejidos altamente metab&#243;licos como el h&#237;gado&#44; el m&#250;sculo y el tejido adiposo&#44; y su papel en el s&#237;ndrome metab&#243;lico ha sido estudiado en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#46; Entre otros efectos&#44; el tratamiento con el ligando de PPAR&#946;&#47;&#948; de alta afinidad GW501516 ha demostrado disminuir los niveles de triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En estudios realizados en ratones deficientes en PPAR&#946;&#47;&#948; el efecto hipotrigliceridemiante de este subtipo de receptor nuclear se ha asociado con cambios en la producci&#243;n hep&#225;tica y la eliminaci&#243;n de las VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; pero se desconoce si otros mecanismos podr&#237;an estar implicados&#46; Es interesante destacar que el principal factor que determina la secreci&#243;n de triglic&#233;ridos hep&#225;tica es la disponibilidad de &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En el h&#237;gado&#44; los &#225;cidos grasos pueden ser incorporados en los triglic&#233;ridos u oxidados en el proceso de &#946;-oxidaci&#243;n mitocondrial&#46; As&#237;&#44; un aumento en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos en el h&#237;gado podr&#237;a reducir la disponibilidad de estos &#225;cidos grasos y&#44; en consecuencia&#44; reducir la secreci&#243;n de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos&#46; Sin embargo&#44; se desconoce si el efecto hipotrigliceridemiante causado por la activaci&#243;n del PPAR&#946;&#47;&#948; supone un aumento de la &#946;-oxidaci&#243;n hep&#225;tica y los mecanismos implicados&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paso limitante de la &#946;-oxidaci&#243;n mitocondrial es el transporte de los &#225;cidos grasos al interior de la mitocondria a trav&#233;s de la carnitina palmitoiltransferasa-1 &#40;CPT1a&#41;&#46; Este transportador de &#225;cidos grasos se encuentra bajo control tanto de los PPAR como de la cinasa activada por adenosinmonofosfato &#40;AMP&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">AMP-activated protein kinase</span> &#91;AMPK&#93;&#41;&#44; que detecta niveles bajos de adenosintrifosfato &#40;ATP&#41; y&#44; en respuesta&#44; aumenta el metabolismo oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> reduciendo los niveles de malonil-CoA&#46; Adem&#225;s&#44; hay que destacar que la activaci&#243;n de PPAR&#946;&#47;&#948; puede aumentar la actividad de la AMPK y que el tratamiento en c&#233;lulas de m&#250;sculo esquel&#233;tico humanas con GW501516 puede aumentar la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos a trav&#233;s de PPAR&#946;&#47;&#948; y la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha descrito el papel de una nueva prote&#237;na&#44; la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; que determina si los &#225;cidos grasos son incorporados a los triglic&#233;ridos o son conducidos hacia la &#946;-oxidaci&#243;n mitocondrial&#46; La expresi&#243;n y la localizaci&#243;n de la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 controlan la secreci&#243;n de los triglic&#233;ridos hep&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; As&#237;&#44; en el citoplasma&#44; la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 promueve la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos y la s&#237;ntesis de fosfol&#237;pidos actuando como una fosfatasa del &#225;cido fosfat&#237;dico dependiente de Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phosphatidic acid phosphatase-1</span> &#91;PAP1&#93;&#41;&#46; Por otro lado&#44; cuando la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 se localiza en el n&#250;cleo act&#250;a como un co-activador transcripcional ligado a la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos que regula la inducci&#243;n de genes diana del complejo PGC1&#945;-PPAR&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 induce la expresi&#243;n de genes diana de PPAR&#945; y forma un complejo junto con PPAR&#945; y PGC1&#945;&#44; permitiendo la inducci&#243;n de genes diana implicados en la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos&#44; tales como <span class="elsevierStyleItalic">Cpt1a</span> y la deshidrogenasa de acil-CoA de cadena media &#40;<span class="elsevierStyleItalic">medium chain acyl-coA dehydrogenase &#91;Mcad&#93;&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio ha sido evaluar los efectos del activador de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 sobre la hipertrigliceridemia inducida por una dieta rica en grasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">high fat diet</span> &#91;HFD&#93;&#41; y sus efectos sobre la &#946;-oxidaci&#243;n hep&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ligando de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 se obtuvo de Alexis Biochemicals &#40;Lausen&#44; Suiza&#41;&#46; &#91;&#947;-<span class="elsevierStyleSup">32</span>P&#93;dATP &#40;3000Ci&#47;mmol&#41; fue proporcionado por Amersham Biosciences &#40;Pisacataway&#44; NJ&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; El resto de productos qu&#237;micos se obtuvieron de Sigma-Aldrich&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Animales</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ratones de 5 semanas de edad se mantuvieron bajo condiciones est&#225;ndar de iluminaci&#243;n &#40;ciclos de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h luz&#47;oscuridad&#41; y de temperatura &#40;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; y se alimentaron con dieta est&#225;ndar &#40;Harlan&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41; durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as antes del inicio del estudio&#46; Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos experimentales &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 cada uno&#41;&#58; uno alimentado con dieta est&#225;ndar&#44; otro alimentado con dieta rica en grasas tipo Western &#40;HFD&#44; 35&#37; grasa por peso&#44; 58&#37; kcal en grasa&#44; Harlan Ib&#233;rica S&#46;A&#46;&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41; m&#225;s una dosis diaria por sonda oral de veh&#237;culo &#40;0&#44;5&#37; w&#47;v carboximetilcelulosa de viscosidad media&#41;&#44; y animales alimentados con HFD m&#225;s una dosis diaria por sonda oral de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a del agonista de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 disuelto en el veh&#237;culo&#46; Antes del t&#233;rmino del tratamiento se realiz&#243; un test de tolerancia a la glucosa a los ratones en ayunas durante 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Los animales recibieron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg por peso corporal de glucosa v&#237;a intraperitoneal y se recolectaron muestras de sangre a los 0&#44; 20&#44; 40 y 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; El peso corporal de los ratones y el consumo de dieta fue comprobado regularmente durante el per&#237;odo de tratamiento&#46; Tras 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento los animales fueron sacrificados utilizando isoflurano como anestesia&#46; Tras la recolecci&#243;n de sangre&#44; se analizaron los niveles plasm&#225;ticos de triglic&#233;ridos&#44; glucosa &#40;Bayer Iberia&#44; Sant Joan Desp&#237;&#44; Espa&#241;a&#41;&#44; colesterol&#44; &#225;cidos grasos libres &#40;Wako&#44; Jap&#243;n&#41;&#44; insulina &#40;Amersham&#41;&#44; adiponectina y leptina &#40;Linco&#44; St&#46; Charles&#44; MO&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Las muestras de h&#237;gado se congelaron en nitr&#243;geno l&#237;quido y fueron guardadas a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Estos experimentos se realizaron conforme a la <span class="elsevierStyleItalic">Gu&#237;a para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio</span> publicada por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos &#40;NIH Publication No&#46; 85-23&#44; revisada en 1996&#41;&#46; Todos los procedimientos fueron aprobados por la Comisi&#243;n de Bio&#233;tica de la Universidad de Barcelona&#44; como indica la Ley 5&#47;21 de julio de 1995 aprobada por la Generalitat de Catalu&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de los niveles de ARNm</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de ARNm se estudiaron mediante la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa de transcripci&#243;n reversa &#40;RT-PCR&#41; tal como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El ARN total se aisl&#243; utilizando el reactivo Ultraspec &#40;Biotecx&#44; Houston&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; El ARN total aislado mediante este m&#233;todo no est&#225; degradado y est&#225; libre de contaminaciones por ADN o prote&#237;nas&#46; Las secuencias de los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> sentido y antisentido utilizados para la amplificaci&#243;n fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span>&#44; 5&#8217;-<span class="elsevierStyleItalic">CTGCAGACAGGTTGACGCCAA-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-TCTGGTGGATGAGCAGTCCCC-3&#8217;&#59; Pgc-1&#945;&#44; 5&#8217;-CCCGTGGATGAAGACGGATTG-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-GTGGGTGTGGTTTGCTGCATG-3&#8217;&#59; Ppar&#945;&#44; 5&#8217;-GGCTCGGAGGGCTCTGTCATC-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-ACATGCACTGGCAGCAGTGGA-3&#8217;&#59; Cpt1a&#44; 5&#8217;-TATGTGAGGATGCTGCTT-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-CTCGGAGAGCTAAGCTTG-3&#8217;&#44; Mcad&#44; 5&#8217;-TGGAAAGCGGCTCACAAGCAG-3&#8217; y 5&#8217;-CACCGCAGCTTTCCGGAATGT-3&#8217;&#59; Cte &#40;cytosolic thioesterase&#41; 5&#8217;-CAGCCACCCCGAGGTAAAAGG-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-CCTTGAGGCCATCCTTGGTCA-3&#8217;&#59; Cept1&#40;cholineethanolamine phosphotransferase&#41; 5&#8217;-GCTAGGTGAGCCGCTCAGTGC-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-ATGGTGCCTCCTCCGTGACTG-3&#8217;&#59;</span> receptor de las Vldl <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Vldl-r&#41; 5&#8217;-GTTCAAGTGCAGAAGCGGGGA-3&#8217;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">5&#8217;-CCGGGTTTTGGCATTCATCAA-3&#8217;&#59;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Aprt &#40;adenosyl phosphoribosyl transferase&#41;&#44; 5&#8217;-AGCTTCCCGGACTTCCCCATC-3&#8217; y 5&#8217;-GACCACTTTCTGCCCCGGTTC-3&#8217;&#46;</span> La amplificaci&#243;n de cada gen revel&#243; una &#250;nica banda de tama&#241;o esperado&#58; &#40;lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58; 225<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Pgc-1&#945;&#58; 228<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Ppar&#945;&#58; 654<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Cpt-1a&#58; 629<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Mcad&#58; 216<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Cte&#58; 244<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Cept1&#58; 233<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; Vldl-r&#58; 227<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#44; y Aprt&#58; 329<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb&#41;&#46; Se llevaron a cabo experimentos preliminares para cada uno de los genes estudiados con varias cantidades de ADNc para determinar las condiciones no saturantes de la amplificaci&#243;n por PCR&#46; Entonces&#44; bajo estas condiciones&#44; se evalu&#243; la cuantificaci&#243;n relativa del ARNm por el m&#233;todo RT-PCR utilizado en este estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las bandas radiactivas se cuantificaron por esc&#225;ner v&#237;deo-densitom&#233;trico &#40;Vilbert Lourmat Imaging&#41;&#46; Los resultados para la expresi&#243;n de los ARNm espec&#237;ficos siempre se presentan en relaci&#243;n con la expresi&#243;n del gen control <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Aprt&#41;</span>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aislamiento de extractos nucleares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los extractos nucleares se obtuvieron como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo de retardaci&#243;n de la movilidad electrofor&#233;tica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo de retardaci&#243;n de la movilidad electrofor&#233;tica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">electrophoretic mobility shift assay</span> &#91;EMSA&#93;&#41; se realiz&#243; usando una doble cadena de oligonucle&#243;tidos para la uni&#243;n consenso de PPAR &#40;sonda PPRE&#59; 5&#8217;CAAAACTAGGTCAAAGGTCA-3&#8217;&#44; Sta&#46; Cruz Biotechnology&#44; Santa Cruz&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Western-blot</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la obtenci&#243;n de prote&#237;na total el h&#237;gado de los ratones fue homogeneizado en tamp&#243;n de lisis fr&#237;o &#40;Tris-HCl 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM pH 7&#44;4&#44; EDTA 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; fenilmetilsulfonil floruro 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; ortovanadato s&#243;dico 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; aprotinina 5&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;&#46; El homogeneizado fue centrifugado a 16&#44;700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">g</span> durante 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;La concentraci&#243;n de prote&#237;na fue medida por el m&#233;todo Bradford&#46; Los extractos proteicos se separaron por SDS-PAGE en geles de 10&#37; y se transfirieron a una membrana immobilon-poliviniliden-dioflurada &#40;Millipore&#44; Bedford&#44; MA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Los an&#225;lisis de western-blot se realizaron usando los anticuerpos contra AMPK&#44; AMPK fosforilada Th<span class="elsevierStyleSup">172</span>&#44; ERK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;2&#44; ERK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;2 fosforilada &#40;Cell Signaling&#44; Danvers&#44; MA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; PPAR&#945;&#44; lamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;Santa Cruz Biotechnologies&#41; y &#946;-actina &#40;Sigma&#41;&#46; La detecci&#243;n de estos anticuerpos se realiz&#243; con el kit de quimioluminiscencia EZ-ECL &#40;Amersham&#41;&#46; El tama&#241;o de las prote&#237;nas detectadas se estim&#243; bas&#225;ndose en marcadores est&#225;ndar de peso molecular &#40;Invitrogen&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de 1-palmitoil-2-oleil-fosfatidilcolina &#40;16&#58;0&#47;18&#59; 1-PC&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los l&#237;pidos totales de los homogeneizados de h&#237;gado se extrajeron por el m&#233;todo Bligh &#38; Dyer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; se evaporaron y se disolvieron en metanol&#47;agua &#40;9&#58;1&#41;&#46; La separaci&#243;n total de los l&#237;pidos&#44; la identificaci&#243;n y la cuantificaci&#243;n se llevaron a cabo por cromatograf&#237;a l&#237;quida asociada a espectrometr&#237;a de masas usando una bomba binaria Hitachi LaChrom Elite L-2130 y un inyector autom&#225;tico Hitachi L-2200 &#40;Merck&#41; acoplado con un espectr&#243;metro de masas Bruker Esquire6000 con trampa de iones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; El efluente se dividi&#243; introduciendo 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min en el interfaz de eletropulverizaci&#243;n del espectr&#243;metro de masas&#46; El nebulizador se estableci&#243; a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>psi&#44; el gas de secado a 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min y la temperatura de secado a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La columna usada fue una Supelcosil LC-18 de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de tama&#241;o de part&#237;cula&#44; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm &#40;Sigma-Aldrich&#41; protegida con un cartucho Supelguard LC-18 de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm &#40;Sigma-Aldrich&#41;&#46; La fase m&#243;vil usada fue un gradiente del solvente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;metanol&#47;agua&#47;hexano&#47;hidr&#243;xido de amonio&#44; 87&#44;5&#58;10&#44;5&#58;1&#44;5&#58;0&#44;5 v&#47;v&#47;v&#47;v&#41;&#44; del solvente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;metanol&#47;hexano&#47;hidr&#243;xido de amonio&#44; 87&#44;5&#58;12&#58;0&#44;5 v&#47;v&#47;v&#41; y del solvente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C &#40;metanol&#47;agua&#44; 9&#58;1 v&#47;v&#41;&#46; El gradiente empez&#243; al 100&#37; de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; disminuy&#243; linealmente al 50&#37; de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;50&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41; en 17&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; y al 0&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;100&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41; en 12&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; mantenido al 100&#37; de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y entonces modificado a 100&#37; de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; mantenido 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y modificado a 100&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; La velocidad de flujo fue 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min y el volumen de inyecci&#243;n&#44; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#46; La adquisici&#243;n de datos se llev&#243; a cabo en el modo de exploraci&#243;n completa y positiva&#44; detectando las especies de PC como iones &#91;M<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>H&#93;<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> con la corriente del capilar a &#8211;4000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#46; La fosfatidilcolina &#40;PC&#41; &#40;16&#58;0&#47;18&#58;1&#41; fue caracterizada por espectroscopia de masas en t&#225;ndem en monitorizaci&#243;n de reacci&#243;n m&#250;ltiple y en modo negativo&#44; con una adici&#243;n post-columna de &#225;cido ac&#233;tico para la formaci&#243;n del aducto &#91;M<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CH<span class="elsevierStyleInf">3</span>CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#93; &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#47;h&#41;&#46; Como est&#225;ndar interno para la curva de calibraci&#243;n y para la cuantificaci&#243;n se utiliz&#243; 1&#44;2-dinonadecanoil-sn-glycero-3-fosfocolina &#40;m&#47;z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>818&#44;6&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n de adenosintrifosfato&#44; adenosindifosfato y adenosinmonofosfato por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta eficacia</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nucle&#243;tidos de adenina fueron separados por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta eficacia usando una columna X-Bridge con un di&#225;metro exterior de 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#46; La eluci&#243;n fue realizada con dihidr&#243;geno fosfato de potasio 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; pH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44; conteniendo hidr&#243;geno sulfato de tetrabutilamonio 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM y el 15&#37; &#40;v&#47;v&#41; de metanol&#46; Las condiciones fueron las siguientes&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de inyecci&#243;n de muestra&#44; columna a temperatura ambiente&#44; velocidad de flujo a 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min y UV a 260<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se presentan como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>experimentos separados&#46; Las diferencias significativas se establecieron por ANOVA de una v&#237;a&#44; utilizando el programa GraphPad Instat &#40;Software GraphPad V2&#46;03&#41; &#40;GraphPad Software&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Cuando se encontraron variaciones significativas se aplic&#243; el test de comparaci&#243;n m&#250;ltiple de Tukey-Kramer&#46; Las diferencias se consideraron significativas con un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos del tratamiento con GW501516 sobre los niveles de triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos&#44; el contenido de triglic&#233;ridos hep&#225;tico y el test de tolerancia a la glucosa en ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de estudios realizados con agonistas de PPAR&#946;&#47;&#948; est&#225;n basados en tratamientos a largo plazo&#44; permitiendo una importante reducci&#243;n de peso y de grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#44; efectos que repercuten sobre el metabolismo lip&#237;dico y la sensibilidad a la insulina&#46; Para prevenir la interferencia que provoca la p&#233;rdida de peso en los par&#225;metros analizados&#44; en este estudio los ratones fueron tratados con el agonista de PPAR&#946;&#47;&#948; durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Tras este per&#237;odo&#44; los ratones que recibieron la HFD o la HFD m&#225;s el tratamiento con GW501516 no mostraron diferencias significativas en el peso corporal en comparaci&#243;n con los ratones control &#40;control&#58; 30&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; HFD&#58; 30&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; y HFD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GW501516&#58; 31&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#44; y el consumo de comida fue similar en todos los grupos &#40;resultados no mostrados&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los ratones alimentados con la HFD o la HFD m&#225;s GW501516 no mostraron cambios significativos entre los niveles plasm&#225;ticos de colesterol total&#44; glucosa&#44; insulina&#44; adiponectina&#44; leptina o &#225;cidos grasos no esterificados comparados con los ratones control &#40;resultados no mostrados&#41;&#46; Por el contrario&#44; los ratones alimentados con HFD mostraron un aumento de los niveles de triglic&#233;ridos comparados con los animales control &#40;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5 vs&#46; 123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; inducci&#243;n de 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; mientras que este aumento fue evitado por el tratamiento con GW501516 &#40;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 vs&#46; ratones HFD&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; La HFD tambi&#233;n aument&#243; el contenido de triglic&#233;ridos en el h&#237;gado &#40;inducci&#243;n de 4&#44;5 veces&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; Por otro lado&#44; el tratamiento con el f&#225;rmaco no afect&#243; este par&#225;metro&#44; coincidiendo con un estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Al realizar el test de tolerancia a la glucosa&#44; que eval&#250;a la capacidad de organismo de ajustar los niveles de glucosa tras una inyecci&#243;n aguda de glucosa&#44; los niveles de glucosa de los animales control mostraron un pico a los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y volvieron a niveles basales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#46; Como era esperado&#44; los ratones alimentados con la HFD mostraron intolerancia a la glucosa&#44; tal como se demuestra por el aumento significativo en el &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41;&#46; Por el contrario&#44; los ratones alimentados con la HFD y tratados con GW501516 mostraron una mejor respuesta al cambio de la glucosa&#44; y el AUC del test de tolerancia a la glucosa fue similar al de los ratones control&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El tratamiento con GW501516 restaura la expresi&#243;n de PGC-1&#945; y aumenta la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 nuclear en el h&#237;gado de ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender los efectos de la activaci&#243;n de PPAR&#946;&#47;&#948; sobre los &#225;cidos grasos&#44; si eran incorporados a los triglic&#233;ridos o por el contrario eran oxidados&#44; se analizaron los niveles de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; enzima que se encuentra bajo el control de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La HFD disminuy&#243; notablemente los niveles hep&#225;ticos de expresi&#243;n g&#233;nica de la <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span> en comparaci&#243;n con los ratones alimentados con la dieta est&#225;ndar&#44; reducci&#243;n que no se observ&#243; en los ratones tratados con el activador de PPAR&#946;&#47;&#948; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; Los niveles proteicos de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 citos&#243;licos no se modificaron de manera significativa por la HFD o por el tratamiento con el f&#225;rmaco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; Por el contrario&#44; GW501516 aument&#243; los niveles proteicos de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 en el n&#250;cleo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C&#41;&#44; donde act&#250;a como co-activador transcripcional ligado a la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n hep&#225;tica del co-activador <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span>&#44; implicado en la &#946;-oxidaci&#243;n&#44; disminuy&#243; tras la alimentaci&#243;n con la HFD&#44; pero esta reducci&#243;n no se observ&#243; tras el tratamiento con GW501516 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>D&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El tratamiento con GW501516 aumenta la expresi&#243;n y la actividad de PPAR&#945; y la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos en el h&#237;gado de los ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito que la sobreexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span> puede aumentar la expresi&#243;n g&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">Ppar&#945;</span> y de sus genes diana como <span class="elsevierStyleItalic">Cpt1a</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Mcad</span>&#44; por lo que estudiamos si el aumento de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 nuclear causado por GW501516 era responsable de estos cambios&#46; As&#237;&#44; GW501516 aument&#243; los niveles g&#233;nicos y de prote&#237;na nuclear de PPAR&#945; &#40;resultados no mostrados&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; dado que se ha demostrado que la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 activa la transcripci&#243;n de PPAR&#945; en cooperaci&#243;n con PGC-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; realizamos un EMSA para examinar el efecto del tratamiento con GW501516 sobre la actividad de uni&#243;n al ADN de PPAR&#945;&#46; La sonda PPRE form&#243; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>complejos principales &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; con las prote&#237;nas nucleares hep&#225;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; La especificidad de estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>complejos se comprob&#243; realizando un experimento de competici&#243;n a&#241;adiendo un exceso de sonda PPRE no marcada&#46; La actividad de uni&#243;n al ADN de PPAR&#945; fue mayor en los ratones alimentados con la HFD m&#225;s GW501516 que en los ratones control y los alimentados con la HFD&#46; Adem&#225;s&#44; el anticuerpo contra PPAR&#945; dio lugar a un retardo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;supershift&#41;</span> de la migraci&#243;n del complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; indicando as&#237; la presencia de PPAR&#945;&#46; Por el contrario&#44; no se observ&#243; ning&#250;n <span class="elsevierStyleItalic">supershift</span> cuando se adicion&#243; un anticuerpo contra PPAR&#946;&#47;&#948;&#46; En concordancia con el aumento de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Ppar&#945;</span> y de su actividad de uni&#243;n al ADN&#44; el tratamiento con GW501516 increment&#243; la expresi&#243;n de los genes diana de PPAR <span class="elsevierStyleItalic">Mcad</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Cte</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Cpt1a</span> en comparaci&#243;n al control y a los ratones alimentados con la HFD &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B-D&#41;&#46; En concordancia con el aumento de expresi&#243;n de los genes diana de PPAR implicados en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos&#44; los niveles de &#946;-hidroxibutirato&#44; un producto de la cetog&#233;nesis usado como marcador de la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos hep&#225;tica&#44; aument&#243; significativamente en los ratones que recibieron la HFD m&#225;s el tratamiento con GW501516 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>E&#41;&#46; En conjunto&#44; estos resultados indican que GW501516&#44; al igual que la sobreexpresi&#243;n de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; es capaz de amplificar la v&#237;a PPAR&#945;-PGC-1&#945; en el h&#237;gado y as&#237; aumentar la oxidaci&#243;n hep&#225;tica de &#225;cidos grasos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El tratamiento con GW501516 aumenta los niveles hep&#225;ticos del ligando end&#243;geno de PPAR&#945; 16&#58;0&#47;18&#58;1-PC en los ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la v&#237;a PPAR&#945; por el tratamiento con GW501516 parec&#237;a ser mayor de lo esperado considerando el aumento observado en la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; por lo que decidimos buscar un mecanismo adicional que contribuyera a los efectos causador por GW501516&#46; Recientemente se ha identificado un nuevo ligando end&#243;geno de PPAR&#945;&#44; la 16&#58;0&#47;18&#58;1-PC &#40;fosfatidilcolina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En estudios de c&#233;lulas de hepatoma la sobreexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Cept1</span>&#44; gen que codifica para la enzima responsable de la s&#237;ntesis de este ligando&#44; produce la activaci&#243;n de PPAR&#945; y de sus genes diana como la <span class="elsevierStyleItalic">Cpt1a</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En primer lugar determinamos si el tratamiento con GW501516 hab&#237;a afectado la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Cept1</span>&#46; Tanto la HFD como la HFD m&#225;s GW501516 aumentaron la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Cept1</span>&#44; pero el aumento atribuido a GW501516 fue mayor que el causado por la HFD sola &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; cuando se analizaron los niveles del ligando 16&#58;0&#47;18&#58;1-PC solamente los ratones que recibieron GW501516 mostraron niveles aumentados de este ligando end&#243;geno de PPAR&#945; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El tratamiento con GW501516 restaura los niveles de AMPK fosforilada e incrementa el ratio adenosinmonofosfato&#47;adenosintrifosfato en el h&#237;gado de ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el importante papel regulador de la AMPK en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos en el h&#237;gado y el hecho de que esta cinasa puede regular la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; analizamos los niveles hep&#225;ticos de la AMPK fosforilada y total&#46; De acuerdo con estudios anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; la HFD disminuy&#243; los niveles de la AMPK fosforilada en el h&#237;gado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>A&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento con GW501516 evit&#243; esta reducci&#243;n&#46; Se ha descrito que existe una inhibici&#243;n rec&#237;proca entre AMPK y ERK1&#47;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; y que la inhibici&#243;n de AMPK aumenta la fosforilaci&#243;n de ERK1&#47;2 en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; por lo que examinamos el estado de esta cinasa&#46; La reducci&#243;n de la AMPK fosforilada observada en los ratones alimentados con HFD iba acompa&#241;ada por un aumento en los niveles de ERK1&#47;2 fosforilada&#44; pero este aumento fue atenuado por el tratamiento de GW501516 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>B&#41;&#46; Dado que la AMPK puede ser regulada alost&#233;ricamente por AMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y est&#225; descrito que PPAR&#946;&#47;&#948; puede interferir en la cadena respiratoria produciendo una reducci&#243;n de ATP y&#44; por tanto&#44; un aumento de la relaci&#243;n AMP&#47;ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; determinamos las concentraciones del nucle&#243;tido adenina por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta eficacia para examinar la relaci&#243;n AMP&#47;ATP y ATP&#47;ADP &#40;adenosindifosfato&#41;&#46; El tratamiento con GW501516 aument&#243; la relaci&#243;n AMP&#47;ATP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>C&#41; en el h&#237;gado adem&#225;s de disminuir la relaci&#243;n ATP&#47;ADP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>D&#41; en comparaci&#243;n a los animales control y los alimentados con la HFD&#44; indicando as&#237; que el mecanismo responsable del aumento de la fosforilaci&#243;n de la AMPK inducido por GW501516 se podr&#237;a deber a un cambio en el estado energ&#233;tico del hepatocito&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El tratamiento con GW501516 aumenta la expresi&#243;n del receptor hep&#225;tico de las lipoprote&#237;nas de muy baja densidad en ratones alimentados con la dieta rica en grasa</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento observado en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos causado por GW501516 muestra una aparente controversia con la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos causado por este f&#225;rmaco&#46; Aunque se ha descrito que esta acumulaci&#243;n podr&#237;a ser el resultado de un aumento en el flujo de glucosa hacia la v&#237;a de las pentosas fosfato y el aumento de la s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos causado por GW501516<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; decidimos estudiar si hab&#237;a otros mecanismos adicionales involucrados&#46; Recientemente se ha descrito que el receptor de las VLDL se encuentra regulado por PPAR&#946;&#47;&#948;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y que su expresi&#243;n puede aumentar por acci&#243;n de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este receptor se expresa de manera abundante en el coraz&#243;n&#44; el m&#250;sculo esquel&#233;tico y el tejido adiposo&#44; pero solo en trazas en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se ha demostrado que el receptor de las VLDL une e internaliza lipoprote&#237;nas ricas en triglic&#233;ridos&#44; incluyendo las VLDL&#44; en el tejido adiposo y en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; reduciendo as&#237; los niveles de triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En concordancia con estos datos&#44; la expresi&#243;n del receptor de VLDL era muy notable en el m&#250;sculo esquel&#233;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>A&#41; y ausente en el h&#237;gado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>B&#41; de los animales control&#46; Sorprendentemente&#44; el tratamiento con GW501516 no afect&#243; la expresi&#243;n de este receptor en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; pero s&#237; en el h&#237;gado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Estos resultados contribuyen a explicar tanto la reducci&#243;n de los triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos como la falta de reducci&#243;n en el contenido de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos tras el tratamiento con GW501516&#44; como resultado de un aumento en la captaci&#243;n de los triglic&#233;ridos del plasma&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo excesivo de grasas puede producir un desequilibrio en el metabolismo lip&#237;dico hep&#225;tico provocando un incremento de la producci&#243;n y liberaci&#243;n de lipoprote&#237;nas&#44; alteraci&#243;n asociada al desarrollo de trastornos metab&#243;licos como la obesidad&#44; la resistencia a la insulina y el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; La utilizaci&#243;n del agonista de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 ha demostrado en diversos estudios animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; e incluso en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; un efecto hipotrigliceridemiante de este f&#225;rmaco&#44; lo que suger&#237;a que podr&#237;a ser &#250;til para el tratamiento de estos trastornos&#46; En este estudio se evalu&#243; el efecto del activador de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 sobre su capacidad de regular la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos en el h&#237;gado de ratones alimentados con una dieta rica en grasas &#40;HFD&#41;&#46; Nuestros resultados demostraron que el tratamiento con GW501516 previene el desarrollo de hipertrigliceridemia causada por la HFD&#46; Adem&#225;s&#44; estos datos muestran que el tratamiento con este activador de PPAR&#946;&#47;&#948; previene la reducci&#243;n hep&#225;tica de los niveles de la AMPK fosforilada inducida por la HFD y aumenta la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos en el h&#237;gado por amplificaci&#243;n de la actividad de la v&#237;a lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1-PPAR&#945;-PGC-1&#945;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de la mayor&#237;a de los estudios donde la exposici&#243;n a la HFD es a m&#225;s largo plazo &#40;14-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41;&#44; en nuestro estudio los ratones fueron alimentados con una HFD durante un per&#237;odo corto &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41; para observar mejor los cambios iniciales que producen el desequilibrio metab&#243;lico causado por esta dieta&#46; La administraci&#243;n de la HFD provoc&#243; en los ratones hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa&#44; pero no se observaron cambios significativos en los niveles plasm&#225;ticos de &#225;cidos grasos libres&#44; leptina o adiponectina&#44; hecho que indicaba que en nuestras condiciones la HFD no indujo se&#241;ales derivadas del tejido adiposo que interfirieran sobre el metabolismo hep&#225;tico&#46; En cambio&#44; los resultados mostraron que el tratamiento con GW501516 era capaz de evitar el desarrollo de la hipertrigliceridemia causada por la HFD&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una mejora en la sensibilidad a la insulina en los ratones tratados con el agonista de PPAR&#946;&#47;&#948;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones alimentados con la HFD mostraron una reducci&#243;n de los niveles hep&#225;ticos de la AMPK fosforilada que se evit&#243; por la administraci&#243;n de GW501516&#46; El mantenimiento de la AMPK fosforilada fue acompa&#241;ado por la recuperaci&#243;n de los niveles de expresi&#243;n g&#233;nica hep&#225;ticos de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span> y por el aumento de los niveles de ARNm del receptor de VLDL&#46; Aunque no se puede descartar un efecto directo en la activaci&#243;n transcripcional de estos genes por PPAR&#946;&#47;&#948;&#44; ya que se ha descrito que <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span>&#44; el receptor de las VLDL y <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span> son genes diana de PPAR&#946;&#47;&#948;&#44; la mayor&#237;a de los efectos de GW501516 ser&#237;an atribuibles al aumento de la fosforilaci&#243;n de la AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; De hecho&#44; se ha descrito que esta cinasa puede regular la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; el receptor de las VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito una inhibici&#243;n rec&#237;proca entre ERK1&#47;2 y AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; por lo que el aumento en los niveles de la AMPK fosforilada podr&#237;a ser el resultado de la inhibici&#243;n de la fosforilaci&#243;n de ERK1&#47;2 causada por GW501516&#44; resultado que coincide con estudios previos donde GW501516 preven&#237;a la fosforilaci&#243;n de ERK1&#47;2 inducida por LPS en adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Es importante resaltar que un estudio anterior muestra que la presencia de obesidad permite el aumento de actividad en la ERK1&#47;2 en el h&#237;gado y que la restricci&#243;n cal&#243;rica inhibe este aumento y mejora la sensibilidad a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En nuestro estudio la mejor&#237;a en la tolerancia a la glucosa causada por GW501516 tambi&#233;n iba acompa&#241;ada de una reducci&#243;n en los niveles de fosforilaci&#243;n de la ERK1&#47;2&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; en este estudio mostramos que GW501516 aumenta la relaci&#243;n AMP&#47;ATP en el h&#237;gado&#44; indicando que&#44; de acuerdo a un estudio anterior realizado en c&#233;lulas de m&#250;sculo esquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; el aumento de la fosforilaci&#243;n de la AMPK se deber&#237;a a un cambio en el estado energ&#233;tico de la c&#233;lula&#46; Estudios previos sugieren que la reducci&#243;n de los niveles de ATP causado por GW501516 podr&#237;a deberse a una inhibici&#243;n espec&#237;fica de uno o m&#225;s complejos de la cadena respiratoria&#44; un efecto sobre la s&#237;ntesis de ATP o el desacoplamiento mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; cambios que reducir&#237;an los niveles de ATP generados por la mitocondria y permitir&#237;an la activaci&#243;n de la AMPK&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado anteriormente&#44; la activaci&#243;n de la AMPK puede regular la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pgc-1&#945;</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 puede actuar como co-activador transcripcional interaccionando directamente con los receptores nucleares PPAR&#945; y PGC-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; activando as&#237; genes implicados en la fosforilaci&#243;n oxidativa mitocondrial y de los &#225;cidos grasos&#46; En nuestro estudio el tratamiento con GW501516&#44; en consonancia con la recuperaci&#243;n de los niveles de la AMPK&#44; evit&#243; la reducci&#243;n de PGC-1&#945; y aument&#243; los niveles de lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 nuclear&#44; permitiendo la amplificaci&#243;n de la v&#237;a PGC-1&#945;-PPAR&#945;&#44; hecho que se demuestra tanto por el aumento de la expresi&#243;n g&#233;nica como de la actividad de uni&#243;n al ADN de PPAR&#945;&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento con GW501516 aument&#243; la expresi&#243;n de una serie de genes diana de PPAR&#945; implicados en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos&#44; como son la <span class="elsevierStyleItalic">Mcad</span>&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Cte</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">Cpt1a</span>&#46; Asimismo&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico aument&#243; los niveles plasm&#225;ticos de &#946;-hidroxibutirato&#44; uno de los productos finales de la &#946;-oxidaci&#243;n hep&#225;tica&#46; Por otro lado&#44; la activaci&#243;n de PPAR&#945; tambi&#233;n podr&#237;a ser consecuencia de un aumento de los niveles de sus ligandos end&#243;genos como es el 16&#58;0&#47;18&#58;1-PC&#44; el cual presentaba niveles nucleares aumentados en los animales tratados con GW501516&#46; Finalmente&#44; todos estos resultados muestran que el agonista de PPAR&#946;&#47;&#948; GW501516 previene la reducci&#243;n de la AMPK&#44; de PGC-1&#945; y de la lipina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; amplifica la v&#237;a PPAR&#945; y aumenta la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos&#44; cambios que pueden contribuir a reducir la secreci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos y&#44; en consecuencia&#44; los niveles de triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sorprendentemente&#44; en contradicci&#243;n aparente con al aumento de la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos&#44; los animales tratados con GW501516 presentaban una acumulaci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos similar a la observada en los animales que solo recibieron la HFD&#46; Esta acumulaci&#243;n de l&#237;pidos se podr&#237;a explicar por diversas razones&#46; En primer lugar se ha demostrado que la sobreexpresi&#243;n hep&#225;tica de <span class="elsevierStyleItalic">lipina</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span> reduce la secreci&#243;n de triglic&#233;ridos secuestr&#225;ndolos en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por otro lado&#44; como ya se ha comentado anteriormente&#44; el tratamiento con GW501516 aument&#243; los niveles del receptor de las VLDL&#46; Este aumento podr&#237;a contribuir al efecto hipotrigliceridemiante del GW501516&#44; ya que podr&#237;a aumentar la captaci&#243;n de VLDL del plasma&#44; retir&#225;ndolas de la circulaci&#243;n sangu&#237;nea para su almacenaje u oxidaci&#243;n en el h&#237;gado&#46; Finalmente&#44; otro hecho que explicar&#237;a la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos hep&#225;ticos podr&#237;a ser la capacidad de GW501516 para inducir la s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos a partir de glucosa en el h&#237;gado&#44; tal y como ha sido demostrado por Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> A pesar de ello&#44; seg&#250;n este mismo estudio&#44; este efecto podr&#237;a deberse a la duraci&#243;n del tratamiento&#44; ya que no se observ&#243; h&#237;gado graso en un tratamiento de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses con GW501516&#46; As&#237; pues&#44; se podr&#237;a pensar que a largo plazo la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos hep&#225;tica activada por GW501516 ser&#237;a capaz de reducir tanto los triglic&#233;ridos circulantes como los acumulados en el h&#237;gado&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente se ha demostrado que la activaci&#243;n de PPAR&#946;&#47;&#948; en el h&#237;gado produce acumulaci&#243;n de l&#237;pidos mayoritariamente en forma de &#225;cidos grasos monoinsaturados en detrimento de los &#225;cidos grasos saturados mucho m&#225;s lipot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas &#233;ticas del comit&#233; de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio se financi&#243; parcialmente por el Ministerio de Econom&#237;a y Competitividad &#40;SAF2009-06939 y BFU2010-18826&#41; y por el Centro de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red Diabetes y Enfermedades Metab&#243;licas Asociadas &#40;CIBERDEM&#41;&#44; una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Autor&#237;a</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Emma Barroso y Manuel V&#225;zquez-Carrera se encargaron del dise&#241;o de los experimentos&#44; de la recogida de datos y de la interpretaci&#243;n de estos&#44; as&#237; como de la redacci&#243;n&#44; la revisi&#243;n y la aprobaci&#243;n del contenido del art&#237;culo&#46; Alma Astudillo y Jes&#250;s Balsinde recogieron datos y contribuyeron a su interpretaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2013.01.001

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2024 Octubre	47	15	62
2024 Septiembre	39	3	42
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2013 Diciembre	28	3	31
2013 Noviembre	28	9	37
2013 Octubre	35	18	53
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