Editorial
Nuevos mecanismos de fibrosis vascular: papel de la lisil oxidasa
New mechanisms of vascular fibrosis: Role of lysyl oxidase
José A. Páramo
Laboratorio de Aterotrombosis, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona, España
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A)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Actividad LOX evaluada en el sobrenadante de CMLV procedentes de ratones transgénicos para la LOX (Tg) y animales control (WT). Los resultados se expresan como media ±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SEM (*: p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 vs. WT). B)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los sobrenadantes de CMLV procedentes de ratones Tg y WT se adicionaron sobre geles de colágeno de tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y se incubaron a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Se muestra una imagen representativa de la visualización por microscopia confocal de reflexión de dichos geles. Las imágenes corresponden a la máxima proyección de una serie en z (18 secciones). Barra: 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm. C)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Imagen representativa de la tinción con rojo sirio visualizada bajo luz polarizada de arterias carótidas procedentes de dichos animales. Las puntas de flecha indican regiones refringentes en rojo correspondientes a fibras de colágeno gruesas y compactas (i.e., colágeno maduro).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Saray Varona, Ana B. García-Redondo, Jose Martínez-González, Mercedes Salaices, Ana M Briones, Cristina Rodríguez" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Saray" "apellidos" => "Varona" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ana B." 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La fibrosis ocurre cuando la síntesis de colágeno fibrilar (tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>), componente fundamental de la MEC, predomina sobre la degradación. En pacientes hipertensos, se ha descrito, más que un aumento en el contenido de colágeno, una alteración del ensamblaje o entrecruzamiento <span class="elsevierStyleItalic">(cross-linking)</span> de sus fibras, lo cual contribuiría a la rigidez miocárdica, cuya consecuencia final sería la insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La fibrosis es, asimismo, un determinante de la senescencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han identificado moléculas que intervienen en el procesamiento del colágeno. Entre ellas emerge la enzima lisil oxidasa (LOX) que es una aminooxidasa dependiente de cobre que participa en el ensamblaje covalente de las fibras de colágeno y elastina de la MEC. Además, la LOX controla la expresión de genes involucrados en la migración y diferenciación celular y también modula la actividad biológica de factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La LOX puede ser regulada a 3 niveles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>): síntesis del precursor por fibroblastos y miofibroblastos, conversión del precursor en la enzima madura y estimulación directa de la actividad de la enzima. Se ha observado que el aumento de especies reactivas de oxígeno relacionadas con el estrés oxidativo estimula la actividad de LOX en cultivos de fibroblastos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias clínicas y experimentales que muestran que la desregulación de LOX podría ser un factor importante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El ensamblaje del colágeno impacta en su calidad y afecta la función del tejido u órgano dañado. Una causa importante de insuficiencia cardiaca, proceso que conlleva una mortalidad del 50% a los 5 años, es el remodelado tisular adverso acompañado de fibrosis intersticial, no existiendo en la actualidad terapias eficaces capaces de frenar estos procesos. A nivel miocárdico, el grado de entrecruzamiento determina la rigidez, grosor y resistencia a la degradación, lo que tiene consecuencias sobre las propiedades funcionales del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se ha observado un aumento de la expresión de LOX en el miocardio fibrótico de pacientes con cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardiaca crónica, indicando que la sobreexpresión de LOX podría comprometer significativamente la función cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. También se ha demostrado correlación entre esta enzima y biomarcadores circulantes de fallo cardiaco. Finalmente, se ha relacionado la LOX con factores de riesgo vascular, con componentes del síndrome metabólico y con la hipertensión arterial pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el artículo de Varona et al. en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Clin Investig Arterioscler</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> se analiza el papel de la sobreexpresión de LOX sobre la estructura de la MEC y el estrés oxidativo vascular en un modelo murino. Para ello, los autores emplearon ratones transgénicos que sobreexpresan la LOX y realizaron análisis cuantitativo de la lámina elástica interna, estudios de inmunohistoquímica, determinación de NADPH oxidasa y H2O2 y cultivos con células musculares lisas. Los resultados mostraron que los ratones transgénicos presentan alteraciones en el ensamblaje del colágeno vascular y en la estructura de la elastina, así como un mayor estrés oxidativo detectado por el aumento de H2O2. Asimismo, la sobreexpresión vascular de LOX indujo la expresión de proteínas elastogénicas por las células musculares lisas. También se observó <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que la catalasa, un agente antioxidativo, atenuó la organización de las fibras de elastina. En conjunto, los resultados de este interesante estudio experimental demuestran que la LOX desempeña un papel fundamental en el remodelado vascular, en parte mediado por estrés oxidativo y por un efecto sobre las células musculares lisas. Sería interesante una aproximación preclínica ulterior analizando si la inhibición de LOX sobre ambos procesos fisiopatológicos, de gran repercusión sobre la homeostasis vascular, puede tener aplicabilidad en enfermedades cardiovasculares caracterizadas por aumento de esta enzima. En este sentido, un estudio reciente en un modelo murino demostró que la inhibición de LOX con anticuerpos o mediante manipulación genética redujo la fibrosis cardiaca inducida por estrés, previno la dilatación y mejoró las funciones sistólica y diastólica del corazón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A nivel clínico, la administración crónica de torasemida fue eficaz en la reducción de la expresión de LOX, del ensamblaje del colágeno y de la rigidez del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años, además de LOX, han emergido nuevos candidatos que contribuyen a la desregulación del colágeno en la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Entre ellos, la cardiotrofina-1, galectina-3, NADPH oxidasas (NOX2 y 4), lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos y microARN, son relevantes ya que su exceso o deficiencia pueden conducir a alteraciones en el colágeno fibrilar. Es de esperar que en los próximos años se desarrollen agentes que, modulando selectivamente la acción de estas moléculas, tengan un gran potencial antifibrótico para que puedan trasladarse a corto plazo al ámbito clínico.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1191 "Ancho" => 1395 "Tamanyo" => 83802 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Factores que regulan la sobreexpresión de LOX y el ensamblaje de colágeno. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 21 | 1 | 22 |
| 2024 Octubre | 187 | 9 | 196 |
| 2024 Septiembre | 171 | 7 | 178 |
| 2024 Agosto | 132 | 3 | 135 |
| 2024 Julio | 154 | 4 | 158 |
| 2024 Junio | 196 | 7 | 203 |
| 2024 Mayo | 290 | 12 | 302 |
| 2024 Abril | 150 | 9 | 159 |
| 2024 Marzo | 174 | 7 | 181 |
| 2024 Febrero | 122 | 6 | 128 |
| 2024 Enero | 158 | 9 | 167 |
| 2023 Diciembre | 136 | 4 | 140 |
| 2023 Noviembre | 236 | 3 | 239 |
| 2023 Octubre | 336 | 5 | 341 |
| 2023 Septiembre | 103 | 4 | 107 |
| 2023 Agosto | 95 | 14 | 109 |
| 2023 Julio | 103 | 5 | 108 |
| 2023 Junio | 96 | 7 | 103 |
| 2023 Mayo | 116 | 3 | 119 |
| 2023 Abril | 121 | 2 | 123 |
| 2023 Marzo | 74 | 4 | 78 |
| 2023 Febrero | 58 | 6 | 64 |
| 2023 Enero | 89 | 5 | 94 |
| 2022 Diciembre | 41 | 4 | 45 |
| 2022 Noviembre | 38 | 15 | 53 |
| 2022 Octubre | 41 | 6 | 47 |
| 2022 Septiembre | 35 | 30 | 65 |
| 2022 Agosto | 33 | 20 | 53 |
| 2022 Julio | 21 | 13 | 34 |
| 2022 Junio | 14 | 8 | 22 |
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| 2022 Abril | 10 | 8 | 18 |
| 2022 Marzo | 10 | 12 | 22 |
| 2022 Febrero | 7 | 7 | 14 |
| 2019 Febrero | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Abril | 36 | 1 | 37 |
| 2018 Marzo | 32 | 0 | 32 |
| 2018 Febrero | 14 | 1 | 15 |
| 2018 Enero | 31 | 3 | 34 |
| 2017 Diciembre | 24 | 1 | 25 |
| 2017 Noviembre | 27 | 4 | 31 |
| 2017 Octubre | 26 | 1 | 27 |
| 2017 Septiembre | 41 | 5 | 46 |
| 2017 Agosto | 50 | 14 | 64 |
| 2017 Julio | 36 | 9 | 45 |
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