Osteoporosis y calcificación vascular: un escenario compartido | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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CMVL: células musculares vasculares lisas." ] ] ] "textoCompleto" => "OsteoporosisLa osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por baja masa ósea y deterioro en la microarquitectura del tejido óseo, que origina fragilidad ósea aumentada, con el consecuente aumento en el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">1</a>. Supone un grave problema de salud pública, ya que afecta a más de 200 millones de personas. La incidencia anual de fractura de cadera es de 1,7 millones en todo el mundo. Esta patología comporta a su vez un incremento de la morbimortalidad en estos pacientes, de tal forma que las mujeres con fractura de cadera tienen una mortalidad de un 10 a un 20% superior a lo esperado para su edad. Para el año 2050 se estima que la incidencia anual de fractura de cadera aumentará, con un total de 6,3 millones de afectados, debido principalmente al envejecimiento de la población mundial y al aumento en la incidencia de caídas en estos individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">2</a>. El hueso es un tejido conectivo con alta actividad metabólica que se encuentra bajo un proceso constante de renovación. La osteoporosis se produce por un desequilibrio entre la formación y la reabsorción del hueso, responsabilidad de los osteoblastos y osteoclastos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">3</a>. Paradójicamente, los pacientes con osteoporosis muestran con frecuencia calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">4</a>.Calcificación vascularTipos y mecanismosLa calcificación vascular fue descrita por primera vez por el patólogo Rudolph Virchow en 1863, el cual la describió como un proceso parecido al de osificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">5</a>. De hecho, la calcificación vascular comparte una serie de características histopatológicas, composición mineral y de mecanismos de iniciación y desarrollo que caracterizan la formación del hueso. Se han descrito dos procesos capaces de inducir calcificación vascular, uno pasivo y otro activo. La calcificación pasiva es un proceso independiente de la actividad celular y resulta de la deposición de iones de calcio y fosfato sobre la elastina y las fibrillas de colágeno que componen el vaso debido a la afinidad de carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">6</a>. Concretamente, los iones de calcio tienen afinidad espontánea por los sitios de unión a la elastina y el colágeno. Estas estructuras, que inicialmente tienen una carga neutra, se cargan positivamente y atraen iones de fosfato y carbonato con carga negativa, lo que inicia el proceso de mineralización. Este fenómeno conduce a la formación de cristales de hidroxiapatita y la consiguiente calcificación de la matriz extracelular de manera amorfa. Por el contrario, la calcificación activa depende de la actividad celular, en donde la inflamación crónica juega un papel primordial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">7</a>. De hecho, la relación causal entre inflamación vascular y calcificación se ha demostrado clínicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">8</a>. Concretamente, se ha observado mediante tomografía por emisión de positrones, que la inflamación vascular precede a la calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">8</a>. La calcificación activa puede desencadenarse tanto en la capa íntima como en la media de la pared vascular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Mientras que la calcificación intimal está asociada al desarrollo de la aterosclerosis, la calcificación de la media está asociada a la edad, a la diabetes y a la enfermedad renal crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">6</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La calcificación intimal viene determinada en gran medida por la respuesta inflamatoria que gobierna el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica. Brevemente, el desarrollo del proceso aterogénico se inicia por la retención de las lipoproteínas de baja densidad (low density lipoproteins [LDL]) en la matriz extracelular subendotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">9</a>. Estas lipoproteínas retenidas experimentan modificaciones (mayoritariamente asociadas a la oxidación) y son capaces de activar al endotelio vascular induciendo la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas y factores de crecimiento que inician el reclutamiento de células proinflamatorias. Los monocitos atraídos se internalizan en la íntima vascular, donde se diferencian en macrófagos y son capaces de fagocitar y acumular el colesterol de las lipoproteínas oxidadas convirtiéndose en células espumosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">10</a>. Cuando la capacidad fagocítica de las células espumosas se ve superada por la cantidad de colesterol se desencadena su muerte celular, con la consiguiente liberación de cuerpos apoptóticos y restos necróticos, que sirven como centros de nucleación para la formación de cristales de fosfato de calcio.En cuanto a la calcificación en la capa media, se cree que viene determinada en gran medida por la presencia y la actividad de mediadores inflamatorios. Diversos estudios han establecido que las citoquinas inflamatorias —interleuquina (IL)-1β, IL-6, IL-8—, el factor de crecimiento insulínico tipo-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α son capaces de inducir in vitro la diferenciación osteogénica de células musculares lisas vasculares (vascular smooth muscle cells [VSMC]). De este modo, la presencia de un ambiente inflamatorio puede desencadenar una transformación osteogénica de las VSMC. De la misma manera, también se ha descrito que los ácidos grasos saturados proinflamatorios, como el ácido palmítico, son capaces de inducir directamente la transdiferenciación de las VSMC hacia un fenotipo osteoblástico. Al igual que sucede en la formación del hueso, tanto los macrófagos/células espumosas en estado apopótico presentes en la placa aterosclerótica como las células vasculares osteogénicas tienen la capacidad de liberar vesículas calcificantes y contribuyen así a las etapas iniciales de la calcificación intimal y medial, respectivamente. Específicamente, se ha sugerido que liberan vesículas que contienen lípidos (fosfocolina y fosfoetanolamina), proteínas (anexinas) y componentes iónicos (Ca2+ y fosfato inorgánico) necesarios para formar estructuras ancladas a la membrana que son el punto de partida para la formación de minerales de fosfato de calcio, un proceso conocido como nucleación (para más detalles, véase Krohn et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">11</a>).También se ha postulado que la calcificación vascular ocurre cuando existe una mayor actividad en los inductores de la calcificación —receptor activador de factor nuclear κB/ligando del receptor activador del factor nuclear κB/osteoprotegerina (RANK/RANKL/OPG), la proteína morfogenética ósea (BMP)2/4 y los factores de transcripción (factor de transcripción relacionado con runt [RUNX-2] y de la proteína homeobox [MSX2])—, así como alteraciones en sus inhibidores —proteína acida γ-carboxiglutámico (MGP), pirofosfato, fetuina-A, osteopontina (OPN), Klotho y osteoprotegerina—, los cuales se expresan de manera constitutiva tanto en el tejido como a nivel circulante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>; modificada de Nakahara et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">12</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Consecuencias clínicas a nivel cardiovascularImpacto de los factores de riesgo cardiovascular sobre la calcificación coronaria y riesgo de eventosEn 1964, un estudio pionero publicado en Lancet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">13</a> describió que la calcificación de la arteria coronaria aumenta con el envejecimiento en igual grado en hombres como en mujeres, y que su prevalencia está incrementada en presencia de enfermedad isquémica coronaria. Concretamente, el estudio evidenció que en personas mayores de 65años la presencia de calcificación en la arteria coronaria (coronary artery calcium [CAC]) se detectaba en el 60% de sujetos sanos y alrededor del 95% en pacientes con cardiopatía isquémica. Este estudio también destacó que la incidencia de calcificación por debajo de los 65años era menor en las mujeres que en los hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">13</a>.Hasta la fecha, muchos estudios han examinado la relación entre el CAC y los factores de riesgo cardiovasculares convencionales. Prácticamente todos los estudios coinciden con las observaciones publicadas en Lancet en 1964, donde la edad y el género masculino son factores predictivos clave. Así, las mujeres retrasan el desarrollo y la extensión del CAC en 10años. Sin embargo, los estudios no muestran un acuerdo consistente del impacto de los demás factores de riesgo cardiovascular sobre el desarrollo de calcificación coronaria. En este aspecto, Oei et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">14</a> reportaron que el 30% de los hombres y el 15% de las mujeres sin factores de riesgo cardiovascular presentaban una extensa calcificación coronaria, y por el contrario Silverman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a> observaron que alrededor del 35% de los sujetos con ≥3factores de riesgo tienen cero CAC. En conjunto, estas observaciones sugieren que la presencia de factores de riesgo cardiovascular en sí misma no es un indicador fiable de CAC, y viceversa. Sin embargo, los estudios sí han validado que la presencia de una alta carga de CAC, incluso entre individuos sin factores de riesgo cardiovascular, se asocia con una tasa de eventos clínicos elevada, mientras que la ausencia de CAC, incluso entre aquellos con muchos factores de riesgo cardiovascular, se asocia con una tasa de eventos baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">14</a>.Características del calcio (volumen y densidad) sobre el riesgo de eventos cardiovascularesEn 2008, el estudio Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) analizó de manera prospectiva, en 6.722 participantes con edades entre 45 y 84años y composición multiétnica (39% blancos no hispanos, 12% chinoamericanos 28% afroamericanos y 22% hispanoamericanos), la influencia del volumen del CAC en el riesgo cardiovascular. Todos los participantes estaban libres de enfermedad cardiovascular basalmente y fueron seguidos durante 10años. Los datos del estudio evidenciaron una relación directa entre el volumen de CAC y el riesgo de sufrir enfermedad coronaria, y consolidó el CAC como un fuerte predictor de futuros eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">16</a>. En línea con estas observaciones, una metaanálisis de 30 estudios prospectivos de cohorte demostró en 2009 que la presencia de calcificación vascular se asociaba con un mayor riesgo de muerte cardiovascular, eventos coronarios e infarto cerebral, así como de mortalidad por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">17</a>. Es más, un estudio reciente del MESA acaba de demostrar que el CAC también se asocia fuertemente y de manera gradual con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares asociados a enfermedad aterosclerótica, independientemente de los factores de riesgo estándar, y de manera similar por edad y género<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">18</a>. Sin embargo, es importante remarcar que un subestudio del ensayo MESA realizado en 3.398 sujetos detectó que, a diferencia del volumen, la densidad de CAC se asociaba de manera inversa y significativa con un mayor riesgo de enfermedad coronaria y cardiovascular independientemente del volumen del CAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">19</a>. Estos hallazgos apoyan el concepto de que las calcificaciones más grandes y densas pueden estabilizar las placas ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">20,21</a>, mientras que las calcificaciones más pequeñas y dispersas parecen contribuir a la desestabilización de la placa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">22,23</a>. De hecho, Krishnamoorthy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">24</a> describieron que la calcificación irregular detectada por tomografía computarizada está probablemente asociada con la rotura de la placa. Por todo ello, parece más preciso recalcar que la morfología de la calcificación es la que determina directamente el riesgo cardiovascular asociado.En cuanto al poder de la cuantificación del CAC en la estratificación del riesgo cardiovascular, las últimas recomendaciones clínicas de la ACC/AHA publicadas en 2013 para el uso de la cuantificación del CAC en pacientes asintomáticos se limita a los que presentan un riesgo estimado intermedio a fin de mejorar la evaluación del riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">25</a>. Sin embargo, lo califican con un nivel de recomendación relativamente bajo (IIb). Por otro lado, el estudio MESA publicado en 2016 concluyó que si en un paciente detectamos ausencia de calcio coronario (score calcio=0 en una tomografía computarizada coronaria) esto permite descartar la enfermedad coronaria con una probabilidad muy alta y reclasificar su riesgo cardiovascular a niveles más bajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">26</a>.Osteoporosis y calcificación vascularDurante muchos años la coincidencia temporal entre la desmineralización del tejido óseo, característica de la osteoporosis, y la calcificación arterial que acompaña a la aterosclerosis se consideró casual al tratarse de dos enfermedades crónicas que aumentaban notablemente con la edad. Sin embargo, estudios epidemiológicos más recientes han evidenciado que existe una estrecha relación entre la pérdida de masa ósea y la calcificación vascular, que es independiente de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">27</a>. Diversos estudios en la década de 1990 pusieron de manifiesto una asociación entre la osteoporosis y la calificación vascular, particularmente entre las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">4</a>. El estudio de Framingham mostró que las mujeres con mayor magnitud de pérdida ósea presentaban una progresión más grave de calcificación aórtica abdominal tras corregir por edad y otros factores etiopatológicos comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">28</a>. Esta asociación no fue tan manifiesta en hombres, lo que evidenció el papel crucial de los estrógenos en la fisiopatología subyacente. Posteriormente se ha observado que esta asociación entre osteoporosis y calcificación vascular también se detecta a nivel coronario, carotídeo y periférico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">29,30</a>. De hecho, estas dos condiciones comparten, además del envejecimiento, una multitud de factores de riesgo tales como la dislipidemia, la hipertensión, la diabetes tipo2, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la actividad física y la menopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">4</a>. Si bien el sobrepeso es considerado un factor de riesgo cardiovascular, en la osteoporosis los individuos con bajo peso presentan un mayor riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">31</a>. Cabe destacar que esta paradoja también se ha atribuido a una respuesta específica del tejido a los procesos de inflamación crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">32</a>. Concretamente, como se ha comentado en las secciones anteriores, mientras que una respuesta inflamatoria permanente promueve la formación de hueso a nivel vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">33</a>, por el contrario induce la descalcificación en los tejidos duros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a>.Además de compartir factores de riesgo, más recientemente se han sugerido mecanismos fisiopatológicos en común en ambas entidades, entre los que destacaríamos el sistema intercelular proteico RANK/RANKL/OPG, así como la vía de señalización Wnt.Sistema RANK/RANKL/OPGEl sistema RANK/RANKL/OPG es el encargado de la activación y diferenciación de las células óseas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">35</a>. Todos sus componentes pertenecen a la familia de los TNF. El RANK es una proteína transmembrana que se expresa en la membrana de los osteoclastos, pero también en la superficie de linfocitosB yT, fibroblastos y células dendríticas. El RANKL es una proteína transmembrana expresada por osteoblastos y células mesenquimales. La unión del RANKL a su receptor natural RANK promueve la activación de la vía de señalización intracelular NF-κB y, como resultado, genera la diferenciación de los preosteoclastos en osteoclastos maduros, facilitando la reabsorción de hueso. La OPG, proteína secretada por los osteoblastos y las células estromales de la médula ósea, se considera con actividad protectora del tejido óseo al impedir la unión RANK/RANKL e inhibir la diferenciación de preosteoclastos a osteoclastos maduros (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Numerosas evidencias científicas relacionan el sistema RANK/RANKL/OPG con las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">36</a>. En las primeras etapas del proceso de calcificación vascular las células del músculo liso vascular (CMLV) sufren un cambio de su fenotipo y empiezan a expresar marcadores osteogénicos que permitirían la mineralización de la matriz extracelular. Se ha observado que tanto la OPG como las proteínas RANKL y RANK están presentes en las placas ateroscleróticas y en la enfermedad valvular, y que su nivel de expresión varía en función del estadio de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">36,37</a>. La OPG parece ser protectora contra la calcificación vascular. Estudios realizados en ratones knockout para osteoprotegerina (OPG−/−) han demostrado que desarrollaban calcificación arterial espontánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">38,39</a>. En otros estudios también se ha observado que el RANKL aumenta la calcificación de las CMLV al unirse al RANK. En definitiva, se sugiere que la unión RANK/RANKL puede ser importante para promover la calcificación vascular, mientras que la OPG la inhibe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">40</a>.Vía de señalización Wnt-β-cateninaLas vías de señalización Wnt juegan un papel importante en el desarrollo y el mantenimiento de muchos órganos y tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">41</a>, incluido el hueso. Sin embargo, el rol de las vías de señalización Wnt en la pared del vaso es aún poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">42</a>.Se trata de un grupo de vías de transducción de señales formadas por proteínas que transfieren las señales del exterior de una célula a través de la superficie receptora de dicha célula hasta su interior. Las proteínas Wnt señalizan mediante varias vías para regular el crecimiento, la diferenciación, la función y la muerte celular. En particular, la ruta Wnt-β-catenina o canónica parece ser importante para la biología ósea, por ser crucial en la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">43</a>. La actividad de la vía de señalización Wnt-β-catenina dependerá de la concentración citoplasmática de β-catenina y del funcionamiento adecuado del complejo co-receptor formado por una proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP5/6) y un receptor frizzled (Fz), que implica la activación de mecanismos de transcripción génica en el núcleo mediados por β-catenina, y que a su vez regulará la expresión de genes relacionados con la diferenciación o la función del osteoblasto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 4</a>). La esclerostina y la proteína Dkk1 (Dickkopf-1) son los principales antagonistas de la vía Wnt al unirse a los receptores de membrana (fundamentalmente LRP-5 y -6) e inhibir la activación de dicha vía y, en consecuencia, la actividad osteoblástica.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>A nivel vascular se ha observado en mujeres de edad avanzada que los niveles plasmáticos de Dkk1, inhibidor de la vía Wnt, se asocian inversamente con la presencia de calcificaciones arteriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">44</a>. Estos datos apoyan el concepto de que la señalización Wnt-β-catenina es un importante regulador del metabolismo mineral vascular. Debido a las similitudes entre la formación ósea y la calcificación, se considera que la inactivación de la vía de Wnt podría atenuar el proceso de la calcificación vascular.Influencia del tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular en el metabolismo óseoHipolipemiantesArtículos publicados recientemente sugieren que el uso de estatinas se asocia con un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y una reducción del riesgo de fractura, incluso tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">45</a>. Este efecto protector mejora de forma paralela con las dosis acumuladas de estatinas o con el tiempo de exposición y depende de la potencia de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">46</a>. Las estatinas de alta potencia (atorvastatina y rosuvastatina) y de potencia moderada (simvastatina) son más efectivas para disminuir el nuevo desarrollo de osteoporosis; sin embargo, no se ha observado asociación entre la osteoporosis de inicio reciente y las estatinas de baja potencia (lovastatina, pravastatina y fluvastatina). Este efecto positivo de las estatinas sobre el hueso se atribuye en parte a su capacidad de inhibir la osteoclastogénesis, debido a que incrementan la expresión del ARNm de la OPG, que impide la unión RANK/RANKL, y así la diferenciación de preosteoclastos a osteoclastos maduros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">47</a>. Los datos sobre los efectos óseos de los agonistas del receptor peroxisoma-proliferador-activadoα (peroxisome proliferator-activated receptor [PPARα]), incluido el fenofibrato, son muy limitados y contradictorios. En modelos animales se ha observado que disminuyen la expresión de osteocalcina en los osteoblastos, lo que afecta negativamente a la estructura y a la resistencia ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">48</a>; pero también se ha sugerido que pueden prevenir la pérdida ósea, al disminuir la formación de osteoclastos en cultivos derivados de la médula de ratón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">49</a>. En la actualidad no hay datos disponibles en la literatura respecto al efecto que ejercen los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type9 [PSCK9]) sobre el hueso.HipoglucemiantesLos pacientes con diabetes tienen mayor riesgo de fracturas, no solo por disminuir la DMO, sino también por alterar la calidad del hueso, especialmente en diabetes mellitus tipo2 (DM2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">50</a>. Tanto la deficiencia de insulina como la hiperglucemia deterioran el hueso. Por tanto, sería de esperar que los fármacos que mejoran el control de la diabetes pudiesen prevenir los cambios en el tejido óseo, aunque esto no parece ser así con todos los fármacos.Respecto a los antidiabéticos orales, se ha observado en algunos estudios un potencial efecto positivo de la metformina sobre el hueso, mostrando una reducción de hasta un 20% el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">51</a>, a diferencia del estudio A Diabetes Outcome Progresion Trial (ADOPT), en el que no se demostró un efecto beneficioso de la metformina sobre el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">52</a>. Sin embargo, los modelos in vitro sugieren que la metformina puede tener un efecto osteogénico directo al promover la diferenciación del linaje de osteoblastos de las células estromales multipotenciales derivadas de tejido adiposo, lo que favorece la formación de hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">53</a>. El uso de sulfonilureas se considera neutral o mínimo para el hueso humano, al no haberse observado una clara correlación entre el uso de estos agentes y la incidencia de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">54</a>. Se debe prestar especial atención al tratamiento de la diabetes con tiazolidinedionas o glitazonas, agonistas del PPARγ, particularmente en mujeres mayores, debido a que se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados un aumento del riesgo de fractura con esta clase de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">55,56</a>. Se considera que es un efecto de clase, y los factores de riesgo relacionados con el aumento de las fracturas en los usuarios de glitazonas son el sexo femenino, el aumento de la edad, las condiciones preexistentes (comorbilidades, el uso de glucocorticoides, el tabaquismo y el historial de fracturas previas) y la duración del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">57</a>. Los agonistas PPARγ favorecen la diferenciación de la célula madre mesenquimal hacia el adipocito en detrimento de la osteoblastogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">49</a>. Además, se ha descrito que estimulan la producción de RANKL, hecho que favorece la osteoclastogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">58</a>. En relación con las incretinas y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (dipeptidyl peptidase-4 [DPP-4]), en un metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados se observó que las incretinas no modificaban el riesgo de fractura ósea en pacientes con DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">59</a>, mientras que los DPP-4 se cree que podrían tener un efecto positivo sobre el metabolismo óseo y podrían reducir el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">60</a>, aunque estos resultados no se han confirmado en otro metaanálisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">61</a>. Si bien modelos in vitro y en animales han mostrado que inhiben la reabsorción ósea, a la vez que promueven la formación y la calidad del hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">57</a>, se necesitan ensayos clínicos para aclarar si existen efectos similares y clínicamente relevantes en humanos. Respecto a los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa tipo2 (type 2 sodium-glucose cotransporter [SGTL2]), también conocidos como gliflozinas, los datos disponibles son controvertidos. Según un metaanálisis que incluía 38 ensayos clínicos aleatorizados, no se observaron diferencias en el riesgo de fracturas entre los pacientes tratados con SGTL2 (dapagliflozina, canagliflozina o empagliflozina) y los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">62</a>. Sin embargo, en el estudio CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) se observó un aumento del riesgo de fracturas con el tratamiento con canagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">63</a>. El uso de insulina se ha asociado a un incremento de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">54,64</a>, en parte atribuido a una mayor propensión a presentar episodios de hipoglucemia, y en consecuencia a un incremento en el riesgo de caídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">65</a>. También se ha observado en modelos animales que la alteración del flujo sanguíneo óseo estimulado por la insulina se asocia con cambios perjudiciales en la microarquitectura trabecular ósea y propiedades biomecánicas corticales en DM2. Esto sugiere que la disfunción vascular podría jugar un papel causal en la fragilidad ósea diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>.AntihipertensivosExisten datos en la literatura que confirman que los diuréticos tiazídicos tienen un efecto positivo en la densidad de la masa ósea y en la reducción del riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">67</a>. Tradicionalmente estos efectos se han atribuido al aumento de la reabsorción renal de calcio que se produce como consecuencia de la inhibición del co-transportador de cloruro de sodio sensible a la tiazida en el túbulo distal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">68</a>. Posteriormente se ha observado en modelos animales que estimulan la producción de los marcadores de diferenciación de osteoblastos relacionados con el Runx2 y la OPN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">69</a>. Los diuréticos de asa se han asociado con un efecto negativo sobre el tejido óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">70</a>, mientras que la espironolactona parece tener el potencial de preservar la DMO en el contexto de hiperaldosteronismo primario o secundario. Respecto a los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los fármacos bloqueadores de receptores de angiotensinaII (ARA-II), se considera que ejercen un efecto beneficioso sobre el hueso, al observarse una discreta disminución en el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">71</a>, sobre todo con los ARA-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">72</a>. Aun así, los estudios realizados hasta el momento son escasos y tienen limitaciones, por lo que no hay un consenso concluyente al respecto. Existen pocos estudios que evalúen el efecto de los betabloqueantes en el hueso. En modelos animales se ha demostrado que inhiben la reabsorción ósea al inhibir la osteoclastogénesis mediada por el RANKL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">73</a>. Un reciente metaanálisis mostró una reducción del riesgo de fractura del 15% en los pacientes tratados con betabloqueantes, y los agentes cardioselectivos fueron los más efectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">74</a>. Respecto a los bloqueadores de los canales de calcio, los datos disponibles hasta la actualidad no han mostrado ningún efecto considerable de estos fármacos sobre el metabolismo óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">75</a>. No se dispone de datos respecto al efecto de los α-bloqueantes en el hueso, probablemente por ser los antihipertensivos menos utilizados. Sin embargo, se considera que indirectamente pueden aumentar el riesgo de fractura de fémur, debido a su efecto vasodilatador, que induce hipotensión arterial y, en consecuencia, aumenta el riesgo de caídas y fracturas.Influencia de los tratamientos para la osteoporosis en las calcificaciones vasculares o riesgo cardiovascularSuplementos de calcioExiste controversia sobre el papel de los suplementos de calcio en las calcificaciones vasculares y en los procesos ateroscleróticos. Según datos obtenidos de la cohorte Framingham, la ingesta de calcio basal en la dieta y suplementos no parece aumentar ni disminuir la calcificación vascular después de 4años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">76</a>. Sin embargo, en un estudio de cohorte longitudinal que incluía 61.433 mujeres con un seguimiento de 19años se observó una relación en forma de U con la ingesta total de calcio, de forma que la ingesta de calcio >1.400mg/día se asoció con una mayor mortalidad en general, incluida la de causa cardiovascular. Cabe subrayar que esta relación era más pronunciada con el uso de suplementos que con el calcio de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">77</a>. La relación del consumo de calcio y el riesgo cardiovascular es complejo y parece depender de la dosis y de la fuente de ingesta de calcio. Aun así, por la evidencia disponible se considera que la dosis recomendada de 1.000-1.200mg/día no parece perjudicial a nivel cardiovascular, especialmente si el aporte procede de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>.Moduladores selectivos de los receptores estrogénicosEl papel de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (selective estrogen receptor modulator [SERM]) sobre las calcificaciones vasculares es desconocido. En modelos in vitro se ha observado que el estradiol y el raloxifeno afectan la secreción de OPG de las células endoteliales, lo que puede sugerir un papel modificador en la patogénesis de la calcificación vascular en mujeres posmenopáusicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">20,21,79</a>.Fármacos antirresortivosLos bifosfonatos parecen tener el potencial de reducir la progresión de las calcificaciones vasculares, dependiendo del tipo, la potencia, la dosificación y la vía de administración. Este efecto es más modesto con los bifosfonatos nitrogenados o aminados administrados por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">80</a>. El denosumab, anticuerpo monoclonal que actúa como un inhibidor del ligando RANK (RANKL), no ha demostrado tener efecto sobre la progresión de la calcificación aórtica ni en la incidencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">81</a>.Fármacos osteoformadoresApenas existen datos en la literatura en relación a la teriparatida (análogo de la hormona paratiroidea humana) y las calcificaciones vasculares. En modelos animales se ha observado que la teriparatida no afectó al contenido de calcio de los depósitos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">82</a>.ConclusionesLas evidencias disponibles señalan la interacción entre la pérdida de masa ósea y las calcificaciones vasculares. La naturaleza de esta relación es muy compleja y su importancia clínica aún no está clara. Ambos procesos comparten muchos de los factores de riesgo conocidos para la enfermedad cardiovascular, y se han sugerido mecanismos fisiopatológicos implicados en ambas entidades, entre los que destacaríamos el sistema RANKL/RANK/OPG y la vía de señalización de Wnt. De acuerdo con esta visión holística, los pacientes con osteoporosis podrían beneficiarse de una evaluación de su riesgo cardiovascular, así como los pacientes con enfermedad cardiovascular de una evaluación de su riesgo de fractura ósea. Los mecanismos vinculados en ambas entidades deben considerarse en las decisiones clínicas, dado que los tratamientos para la osteoporosis pueden tener efectos imprevistos en la calcificación arterial, y a la inversa. En particular se considera que las estatinas y las tiazidas pueden tener un efecto beneficioso sobre el hueso, así como los bifosfonatos sobre las calcificaciones arteriales. Por el contrario, se desaconseja el uso de los agonistas PPARγ (tiazolidinedionas o glitazonas), al demostrar en ensayos clínicos aleatorizados un aumento del riesgo de fractura, especialmente en mujeres de edad avanzada.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en nuestra población, y las fracturas resultantes de la osteoporosis son cada vez más comunes. Por otro lado, la calcificación vascular es un factor de riesgo reconocido de morbimortalidad cardiovascular, que históricamente era considerada como un proceso pasivo y degenerativo. Sin embargo, en la actualidad se reconoce como un proceso activo que tiene características histopatológicas, de composición mineral y de mecanismos de iniciación y desarrollo propias de la formación del hueso. Paradójicamente, los pacientes con osteoporosis muestran con frecuencia calcificaciones vasculares. Tradicionalmente se han considerado como procesos independientes relacionados con la edad, aunque estudios epidemiológicos recientes han evidenciado que existe una estrecha relación entre la pérdida de masa ósea y la calcificación vascular, independiente de la edad. De hecho, ambas entidades comparten factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos. Entre ellos destacan la relación entre proteínas de origen óseo, como la osteopontina y la osteoprotegerina, con la patología vascular, y el sistema intercelular proteico RANK/RANKL/OPG y la vía de señalización Wnt. Los mecanismos vinculados en ambas patologías deben considerarse en las decisiones clínicas, dado que los tratamientos para la osteoporosis podrían tener efectos imprevistos en la calcificación vascular, y a la inversa. En definitiva, una mejor comprensión de la relación entre ambas entidades puede contribuir a plantear estrategias para disminuir la prevalencia creciente de calcificación vascular y osteoporosis en la población que envejece." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Osteoporosis is a systemic skeletal disease, characterised by low bone mass and deterioration in the micro-architecture of bone tissue, which causes increased bone fragility and consequently greater susceptibility to fractures. 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These include the relationship between proteins of bone origin, such as osteopontin and osteoprotegerin (OPG), with vascular pathology, and the intercellular protein system RANK/RANKL/OPG and the Wnt signalling pathway. The mechanisms linked in both pathologies should be considered in clinical decisions, given that treatments for osteoporosis could have unforeseen effects on vascular calcification, and vice versa. 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Osteoporosis y calcificación vascular: un escenario compartido

Osteoporosis and vascular calcification: A shared scenario

María Carmen García-Gómeza,

Autor para correspondencia

ggcarme@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Gemma Vilahurb,c,

Autor para correspondencia

gvilahur@santpau.cat

Autor para correspondencia.

a Servicio de Reumatología, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España

b Programa ICCC-Institut de Recerca Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, IIB-Sant Pau, Barcelona, España

c CIBERCV Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

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superior a lo esperado para su edad&#46; Para el a&#241;o 2050 se estima que la incidencia anual de fractura de cadera aumentar&#225;&#44; con un total de 6&#44;3 millones de afectados&#44; debido principalmente al envejecimiento de la poblaci&#243;n mundial y al aumento en la incidencia de ca&#237;das en estos individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El hueso es un tejido conectivo con alta actividad metab&#243;lica que se encuentra bajo un proceso constante de renovaci&#243;n&#46; La osteoporosis se produce por un desequilibrio entre la formaci&#243;n y la reabsorci&#243;n del hueso&#44; responsabilidad de los osteoblastos y osteoclastos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Parad&#243;jicamente&#44; los pacientes con osteoporosis muestran con frecuencia calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Calcificaci&#243;n vascular</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tipos y mecanismos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcificaci&#243;n vascular fue descrita por primera vez por el pat&#243;logo Rudolph Virchow en 1863&#44; el cual la describi&#243; como un proceso parecido al de osificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De hecho&#44; la calcificaci&#243;n vascular comparte una serie de caracter&#237;sticas histopatol&#243;gicas&#44; composici&#243;n mineral y de mecanismos de iniciaci&#243;n y desarrollo que caracterizan la formaci&#243;n del hueso&#46; Se han descrito dos procesos capaces de inducir calcificaci&#243;n vascular&#44; uno pasivo y otro activo&#46; La calcificaci&#243;n pasiva es un proceso independiente de la actividad celular y resulta de la deposici&#243;n de iones de calcio y fosfato sobre la elastina y las fibrillas de col&#225;geno que componen el vaso debido a la afinidad de carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Concretamente&#44; los iones de calcio tienen afinidad espont&#225;nea por los sitios de uni&#243;n a la elastina y el col&#225;geno&#46; Estas estructuras&#44; que inicialmente tienen una carga neutra&#44; se cargan positivamente y atraen iones de fosfato y carbonato con carga negativa&#44; lo que inicia el proceso de mineralizaci&#243;n&#46; Este fen&#243;meno conduce a la formaci&#243;n de cristales de hidroxiapatita y la consiguiente calcificaci&#243;n de la matriz extracelular de manera amorfa&#46; Por el contrario&#44; la calcificaci&#243;n activa depende de la actividad celular&#44; en donde la inflamaci&#243;n cr&#243;nica juega un papel primordial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De hecho&#44; la relaci&#243;n causal entre inflamaci&#243;n vascular y calcificaci&#243;n se ha demostrado cl&#237;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Concretamente&#44; se ha observado mediante tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#44; que la inflamaci&#243;n vascular precede a la calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La calcificaci&#243;n activa puede desencadenarse tanto en la capa &#237;ntima como en la media de la pared vascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Mientras que la calcificaci&#243;n intimal est&#225; asociada al desarrollo de la aterosclerosis&#44; la calcificaci&#243;n de la media est&#225; asociada a la edad&#44; a la diabetes y a la enfermedad renal cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcificaci&#243;n intimal viene determinada en gran medida por la respuesta inflamatoria que gobierna el desarrollo de la enfermedad ateroscler&#243;tica&#46; Brevemente&#44; el desarrollo del proceso aterog&#233;nico se inicia por la retenci&#243;n de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">low density lipoproteins</span> &#91;LDL&#93;&#41; en la matriz extracelular subendotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estas lipoprote&#237;nas retenidas experimentan modificaciones &#40;mayoritariamente asociadas a la oxidaci&#243;n&#41; y son capaces de activar al endotelio vascular induciendo la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; citoquinas y factores de crecimiento que inician el reclutamiento de c&#233;lulas proinflamatorias&#46; Los monocitos atra&#237;dos se internalizan en la &#237;ntima vascular&#44; donde se diferencian en macr&#243;fagos y son capaces de fagocitar y acumular el colesterol de las lipoprote&#237;nas oxidadas convirti&#233;ndose en c&#233;lulas espumosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cuando la capacidad fagoc&#237;tica de las c&#233;lulas espumosas se ve superada por la cantidad de colesterol se desencadena su muerte celular&#44; con la consiguiente liberaci&#243;n de cuerpos apopt&#243;ticos y restos necr&#243;ticos&#44; que sirven como centros de nucleaci&#243;n para la formaci&#243;n de cristales de fosfato de calcio&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la calcificaci&#243;n en la capa media&#44; se cree que viene determinada en gran medida por la presencia y la actividad de mediadores inflamatorios&#46; Diversos estudios han establecido que las citoquinas inflamatorias &#8212;interleuquina &#40;IL&#41;-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-8&#8212;&#44; el factor de crecimiento insul&#237;nico tipo-1 y el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#945; son capaces de inducir <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica de c&#233;lulas musculares lisas vasculares &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vascular smooth muscle cells</span> &#91;VSMC&#93;&#41;&#46; De este modo&#44; la presencia de un ambiente inflamatorio puede desencadenar una transformaci&#243;n osteog&#233;nica de las VSMC&#46; De la misma manera&#44; tambi&#233;n se ha descrito que los &#225;cidos grasos saturados proinflamatorios&#44; como el &#225;cido palm&#237;tico&#44; son capaces de inducir directamente la transdiferenciaci&#243;n de las VSMC hacia un fenotipo osteobl&#225;stico&#46; Al igual que sucede en la formaci&#243;n del hueso&#44; tanto los macr&#243;fagos&#47;c&#233;lulas espumosas en estado apop&#243;tico presentes en la placa ateroscler&#243;tica como las c&#233;lulas vasculares osteog&#233;nicas tienen la capacidad de liberar ves&#237;culas calcificantes y contribuyen as&#237; a las etapas iniciales de la calcificaci&#243;n intimal y medial&#44; respectivamente&#46; Espec&#237;ficamente&#44; se ha sugerido que liberan ves&#237;culas que contienen l&#237;pidos &#40;fosfocolina y fosfoetanolamina&#41;&#44; prote&#237;nas &#40;anexinas&#41; y componentes i&#243;nicos &#40;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y fosfato inorg&#225;nico&#41; necesarios para formar estructuras ancladas a la membrana que son el punto de partida para la formaci&#243;n de minerales de fosfato de calcio&#44; un proceso conocido como nucleaci&#243;n &#40;para m&#225;s detalles&#44; v&#233;ase Krohn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha postulado que la calcificaci&#243;n vascular ocurre cuando existe una mayor actividad en los inductores de la calcificaci&#243;n &#8212;receptor activador de factor nuclear &#954;B&#47;ligando del receptor activador del factor nuclear &#954;B&#47;osteoprotegerina &#40;RANK&#47;RANKL&#47;OPG&#41;&#44; la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea &#40;BMP&#41;2&#47;4 y los factores de transcripci&#243;n &#40;factor de transcripci&#243;n relacionado con runt &#91;RUNX-2&#93; y de la prote&#237;na homeobox &#91;MSX2&#93;&#41;&#8212;&#44; as&#237; como alteraciones en sus inhibidores &#8212;prote&#237;na acida &#947;-carboxiglut&#225;mico &#40;MGP&#41;&#44; pirofosfato&#44; fetuina-A&#44; osteopontina &#40;OPN&#41;&#44; Klotho y osteoprotegerina&#8212;&#44; los cuales se expresan de manera constitutiva tanto en el tejido como a nivel circulante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#59; modificada de Nakahara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Consecuencias cl&#237;nicas a nivel cardiovascular</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Impacto de los factores de riesgo cardiovascular sobre la calcificaci&#243;n coronaria y riesgo de eventos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1964&#44; un estudio pionero publicado en <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> describi&#243; que la calcificaci&#243;n de la arteria coronaria aumenta con el envejecimiento en igual grado en hombres como en mujeres&#44; y que su prevalencia est&#225; incrementada en presencia de enfermedad isqu&#233;mica coronaria&#46; Concretamente&#44; el estudio evidenci&#243; que en personas mayores de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os la presencia de calcificaci&#243;n en la arteria coronaria &#40;<span class="elsevierStyleItalic">coronary artery calcium</span> &#91;CAC&#93;&#41; se detectaba en el 60&#37; de sujetos sanos y alrededor del 95&#37; en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Este estudio tambi&#233;n destac&#243; que la incidencia de calcificaci&#243;n por debajo de los 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os era menor en las mujeres que en los hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; muchos estudios han examinado la relaci&#243;n entre el CAC y los factores de riesgo cardiovasculares convencionales&#46; Pr&#225;cticamente todos los estudios coinciden con las observaciones publicadas en <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> en 1964&#44; donde la edad y el g&#233;nero masculino son factores predictivos clave&#46; As&#237;&#44; las mujeres retrasan el desarrollo y la extensi&#243;n del CAC en 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; los estudios no muestran un acuerdo consistente del impacto de los dem&#225;s factores de riesgo cardiovascular sobre el desarrollo de calcificaci&#243;n coronaria&#46; En este aspecto&#44; Oei et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> reportaron que el 30&#37; de los hombres y el 15&#37; de las mujeres sin factores de riesgo cardiovascular presentaban una extensa calcificaci&#243;n coronaria&#44; y por el contrario Silverman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> observaron que alrededor del 35&#37; de los sujetos con &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>factores de riesgo tienen cero CAC&#46; En conjunto&#44; estas observaciones sugieren que la presencia de factores de riesgo cardiovascular en s&#237; misma no es un indicador fiable de CAC&#44; y viceversa&#46; Sin embargo&#44; los estudios s&#237; han validado que la presencia de una alta carga de CAC&#44; incluso entre individuos sin factores de riesgo cardiovascular&#44; se asocia con una tasa de eventos cl&#237;nicos elevada&#44; mientras que la ausencia de CAC&#44; incluso entre aquellos con muchos factores de riesgo cardiovascular&#44; se asocia con una tasa de eventos baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Caracter&#237;sticas del calcio &#40;volumen y densidad&#41; sobre el riesgo de eventos cardiovasculares</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2008&#44; el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis</span> &#40;MESA&#41; analiz&#243; de manera prospectiva&#44; en 6&#46;722 participantes con edades entre 45 y 84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y composici&#243;n multi&#233;tnica &#40;39&#37; blancos no hispanos&#44; 12&#37; chinoamericanos 28&#37; afroamericanos y 22&#37; hispanoamericanos&#41;&#44; la influencia del volumen del CAC en el riesgo cardiovascular&#46; Todos los participantes estaban libres de enfermedad cardiovascular basalmente y fueron seguidos durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Los datos del estudio evidenciaron una relaci&#243;n directa entre el volumen de CAC y el riesgo de sufrir enfermedad coronaria&#44; y consolid&#243; el CAC como un fuerte predictor de futuros eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En l&#237;nea con estas observaciones&#44; una metaan&#225;lisis de 30 estudios prospectivos de cohorte demostr&#243; en 2009 que la presencia de calcificaci&#243;n vascular se asociaba con un mayor riesgo de muerte cardiovascular&#44; eventos coronarios e infarto cerebral&#44; as&#237; como de mortalidad por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; un estudio reciente del MESA acaba de demostrar que el CAC tambi&#233;n se asocia fuertemente y de manera gradual con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares asociados a enfermedad ateroscler&#243;tica&#44; independientemente de los factores de riesgo est&#225;ndar&#44; y de manera similar por edad y g&#233;nero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es importante remarcar que un subestudio del ensayo MESA realizado en 3&#46;398 sujetos detect&#243; que&#44; a diferencia del volumen&#44; la densidad de CAC se asociaba de manera inversa y significativa con un mayor riesgo de enfermedad coronaria y cardiovascular independientemente del volumen del CAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estos hallazgos apoyan el concepto de que las calcificaciones m&#225;s grandes y densas pueden estabilizar las placas ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#44; mientras que las calcificaciones m&#225;s peque&#241;as y dispersas parecen contribuir a la desestabilizaci&#243;n de la placa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; De hecho&#44; Krishnamoorthy et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> describieron que la calcificaci&#243;n irregular detectada por tomograf&#237;a computarizada est&#225; probablemente asociada con la rotura de la placa&#46; Por todo ello&#44; parece m&#225;s preciso recalcar que la morfolog&#237;a de la calcificaci&#243;n es la que determina directamente el riesgo cardiovascular asociado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al poder de la cuantificaci&#243;n del CAC en la estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular&#44; las &#250;ltimas recomendaciones cl&#237;nicas de la ACC&#47;AHA publicadas en 2013 para el uso de la cuantificaci&#243;n del CAC en pacientes asintom&#225;ticos se limita a los que presentan un riesgo estimado intermedio a fin de mejorar la evaluaci&#243;n del riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; lo califican con un nivel de recomendaci&#243;n relativamente bajo &#40;IIb&#41;&#46; Por otro lado&#44; el estudio MESA publicado en 2016 concluy&#243; que si en un paciente detectamos ausencia de calcio coronario &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> calcio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0 en una tomograf&#237;a computarizada coronaria&#41; esto permite descartar la enfermedad coronaria con una probabilidad muy alta y reclasificar su riesgo cardiovascular a niveles m&#225;s bajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Osteoporosis y calcificaci&#243;n vascular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante muchos a&#241;os la coincidencia temporal entre la desmineralizaci&#243;n del tejido &#243;seo&#44; caracter&#237;stica de la osteoporosis&#44; y la calcificaci&#243;n arterial que acompa&#241;a a la aterosclerosis se consider&#243; casual al tratarse de dos enfermedades cr&#243;nicas que aumentaban notablemente con la edad&#46; Sin embargo&#44; estudios epidemiol&#243;gicos m&#225;s recientes han evidenciado que existe una estrecha relaci&#243;n entre la p&#233;rdida de masa &#243;sea y la calcificaci&#243;n vascular&#44; que es independiente de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Diversos estudios en la d&#233;cada de 1990 pusieron de manifiesto una asociaci&#243;n entre la osteoporosis y la calificaci&#243;n vascular&#44; particularmente entre las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El estudio de Framingham mostr&#243; que las mujeres con mayor magnitud de p&#233;rdida &#243;sea presentaban una progresi&#243;n m&#225;s grave de calcificaci&#243;n a&#243;rtica abdominal tras corregir por edad y otros factores etiopatol&#243;gicos comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Esta asociaci&#243;n no fue tan manifiesta en hombres&#44; lo que evidenci&#243; el papel crucial de los estr&#243;genos en la fisiopatolog&#237;a subyacente&#46; Posteriormente se ha observado que esta asociaci&#243;n entre osteoporosis y calcificaci&#243;n vascular tambi&#233;n se detecta a nivel coronario&#44; carot&#237;deo y perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; De hecho&#44; estas dos condiciones comparten&#44; adem&#225;s del envejecimiento&#44; una multitud de factores de riesgo tales como la dislipidemia&#44; la hipertensi&#243;n&#44; la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; el tabaquismo&#44; el consumo de alcohol&#44; la actividad f&#237;sica y la menopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Si bien el sobrepeso es considerado un factor de riesgo cardiovascular&#44; en la osteoporosis los individuos con bajo peso presentan un mayor riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Cabe destacar que esta paradoja tambi&#233;n se ha atribuido a una respuesta espec&#237;fica del tejido a los procesos de inflamaci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Concretamente&#44; como se ha comentado en las secciones anteriores&#44; mientras que una respuesta inflamatoria permanente promueve la formaci&#243;n de hueso a nivel vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; por el contrario induce la descalcificaci&#243;n en los tejidos duros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de compartir factores de riesgo&#44; m&#225;s recientemente se han sugerido mecanismos fisiopatol&#243;gicos en com&#250;n en ambas entidades&#44; entre los que destacar&#237;amos el sistema intercelular proteico RANK&#47;RANKL&#47;OPG&#44; as&#237; como la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sistema RANK&#47;RANKL&#47;OPG</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema RANK&#47;RANKL&#47;OPG es el encargado de la activaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Todos sus componentes pertenecen a la familia de los TNF&#46; El RANK es una prote&#237;na transmembrana que se expresa en la membrana de los osteoclastos&#44; pero tambi&#233;n en la superficie de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; fibroblastos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; El RANKL es una prote&#237;na transmembrana expresada por osteoblastos y c&#233;lulas mesenquimales&#46; La uni&#243;n del RANKL a su receptor natural RANK promueve la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular NF-&#954;B y&#44; como resultado&#44; genera la diferenciaci&#243;n de los preosteoclastos en osteoclastos maduros&#44; facilitando la reabsorci&#243;n de hueso&#46; La OPG&#44; prote&#237;na secretada por los osteoblastos y las c&#233;lulas estromales de la m&#233;dula &#243;sea&#44; se considera con actividad protectora del tejido &#243;seo al impedir la uni&#243;n RANK&#47;RANKL e inhibir la diferenciaci&#243;n de preosteoclastos a osteoclastos maduros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosas evidencias cient&#237;ficas relacionan el sistema RANK&#47;RANKL&#47;OPG con las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En las primeras etapas del proceso de calcificaci&#243;n vascular las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular &#40;CMLV&#41; sufren un cambio de su fenotipo y empiezan a expresar marcadores osteog&#233;nicos que permitir&#237;an la mineralizaci&#243;n de la matriz extracelular&#46; Se ha observado que tanto la OPG como las prote&#237;nas RANKL y RANK est&#225;n presentes en las placas ateroscler&#243;ticas y en la enfermedad valvular&#44; y que su nivel de expresi&#243;n var&#237;a en funci&#243;n del estadio de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La OPG parece ser protectora contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; Estudios realizados en ratones knockout para osteoprotegerina &#40;OPG<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span>&#41; han demostrado que desarrollaban calcificaci&#243;n arterial espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En otros estudios tambi&#233;n se ha observado que el RANKL aumenta la calcificaci&#243;n de las CMLV al unirse al RANK&#46; En definitiva&#44; se sugiere que la uni&#243;n RANK&#47;RANKL puede ser importante para promover la calcificaci&#243;n vascular&#44; mientras que la OPG la inhibe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt-&#946;-catenina</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n Wnt juegan un papel importante en el desarrollo y el mantenimiento de muchos &#243;rganos y tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; incluido el hueso&#46; Sin embargo&#44; el rol de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n Wnt en la pared del vaso es a&#250;n poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un grupo de v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales formadas por prote&#237;nas que transfieren las se&#241;ales del exterior de una c&#233;lula a trav&#233;s de la superficie receptora de dicha c&#233;lula hasta su interior&#46; Las prote&#237;nas Wnt se&#241;alizan mediante varias v&#237;as para regular el crecimiento&#44; la diferenciaci&#243;n&#44; la funci&#243;n y la muerte celular&#46; En particular&#44; la ruta Wnt-&#946;-catenina o can&#243;nica parece ser importante para la biolog&#237;a &#243;sea&#44; por ser crucial en la diferenciaci&#243;n de osteoblastos y la formaci&#243;n de hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La actividad de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt-&#946;-catenina depender&#225; de la concentraci&#243;n citoplasm&#225;tica de &#946;-catenina y del funcionamiento adecuado del complejo co-receptor formado por una prote&#237;na relacionada con el receptor de LDL &#40;LRP5&#47;6&#41; y un receptor <span class="elsevierStyleItalic">frizzled</span> &#40;Fz&#41;&#44; que implica la activaci&#243;n de mecanismos de transcripci&#243;n g&#233;nica en el n&#250;cleo mediados por &#946;-catenina&#44; y que a su vez regular&#225; la expresi&#243;n de genes relacionados con la diferenciaci&#243;n o la funci&#243;n del osteoblasto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La esclerostina y la prote&#237;na Dkk1 &#40;Dickkopf-1&#41; son los principales antagonistas de la v&#237;a Wnt al unirse a los receptores de membrana &#40;fundamentalmente LRP-5 y -6&#41; e inhibir la activaci&#243;n de dicha v&#237;a y&#44; en consecuencia&#44; la actividad osteobl&#225;stica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel vascular se ha observado en mujeres de edad avanzada que los niveles plasm&#225;ticos de Dkk1&#44; inhibidor de la v&#237;a Wnt&#44; se asocian inversamente con la presencia de calcificaciones arteriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Estos datos apoyan el concepto de que la se&#241;alizaci&#243;n Wnt-&#946;-catenina es un importante regulador del metabolismo mineral vascular&#46; Debido a las similitudes entre la formaci&#243;n &#243;sea y la calcificaci&#243;n&#44; se considera que la inactivaci&#243;n de la v&#237;a de Wnt podr&#237;a atenuar el proceso de la calcificaci&#243;n vascular&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Influencia del tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular en el metabolismo &#243;seo</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Hipolipemiantes</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Art&#237;culos publicados recientemente sugieren que el uso de estatinas se asocia con un aumento de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; y una reducci&#243;n del riesgo de fractura&#44; incluso tras ajustar por edad&#44; sexo y comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Este efecto protector mejora de forma paralela con las dosis acumuladas de estatinas o con el tiempo de exposici&#243;n y depende de la potencia de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Las estatinas de alta potencia &#40;atorvastatina y rosuvastatina&#41; y de potencia moderada &#40;simvastatina&#41; son m&#225;s efectivas para disminuir el nuevo desarrollo de osteoporosis&#59; sin embargo&#44; no se ha observado asociaci&#243;n entre la osteoporosis de inicio reciente y las estatinas de baja potencia &#40;lovastatina&#44; pravastatina y fluvastatina&#41;&#46; Este efecto positivo de las estatinas sobre el hueso se atribuye en parte a su capacidad de inhibir la osteoclastog&#233;nesis&#44; debido a que incrementan la expresi&#243;n del ARNm de la OPG&#44; que impide la uni&#243;n RANK&#47;RANKL&#44; y as&#237; la diferenciaci&#243;n de preosteoclastos a osteoclastos maduros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Los datos sobre los efectos &#243;seos de los agonistas del receptor peroxisoma-proliferador-activado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#945; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">peroxisome proliferator-activated receptor</span> &#91;PPAR&#945;&#93;&#41;&#44; incluido el fenofibrato&#44; son muy limitados y contradictorios&#46; En modelos animales se ha observado que disminuyen la expresi&#243;n de osteocalcina en los osteoblastos&#44; lo que afecta negativamente a la estructura y a la resistencia &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#59; pero tambi&#233;n se ha sugerido que pueden prevenir la p&#233;rdida &#243;sea&#44; al disminuir la formaci&#243;n de osteoclastos en cultivos derivados de la m&#233;dula de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En la actualidad no hay datos disponibles en la literatura respecto al efecto que ejercen los inhibidores de la proprote&#237;na convertasa subtilisina&#47;kexina tipo 9 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">proprotein convertase subtilisin&#47;kexin type</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">9</span> &#91;PSCK9&#93;&#41; sobre el hueso&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hipoglucemiantes</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con diabetes tienen mayor riesgo de fracturas&#44; no solo por disminuir la DMO&#44; sino tambi&#233;n por alterar la calidad del hueso&#44; especialmente en diabetes mellitus tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;DM2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Tanto la deficiencia de insulina como la hiperglucemia deterioran el hueso&#46; Por tanto&#44; ser&#237;a de esperar que los f&#225;rmacos que mejoran el control de la diabetes pudiesen prevenir los cambios en el tejido &#243;seo&#44; aunque esto no parece ser as&#237; con todos los f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los antidiab&#233;ticos orales&#44; se ha observado en algunos estudios un potencial efecto positivo de la metformina sobre el hueso&#44; mostrando una reducci&#243;n de hasta un 20&#37; el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; a diferencia del estudio <span class="elsevierStyleItalic">A Diabetes Outcome Progresion Trial</span> &#40;ADOPT&#41;&#44; en el que no se demostr&#243; un efecto beneficioso de la metformina sobre el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que la metformina puede tener un efecto osteog&#233;nico directo al promover la diferenciaci&#243;n del linaje de osteoblastos de las c&#233;lulas estromales multipotenciales derivadas de tejido adiposo&#44; lo que favorece la formaci&#243;n de hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; El uso de sulfonilureas se considera neutral o m&#237;nimo para el hueso humano&#44; al no haberse observado una clara correlaci&#243;n entre el uso de estos agentes y la incidencia de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Se debe prestar especial atenci&#243;n al tratamiento de la diabetes con tiazolidinedionas o glitazonas&#44; agonistas del PPAR&#947;&#44; particularmente en mujeres mayores&#44; debido a que se ha demostrado en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados un aumento del riesgo de fractura con esta clase de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; Se considera que es un efecto de clase&#44; y los factores de riesgo relacionados con el aumento de las fracturas en los usuarios de glitazonas son el sexo femenino&#44; el aumento de la edad&#44; las condiciones preexistentes &#40;comorbilidades&#44; el uso de glucocorticoides&#44; el tabaquismo y el historial de fracturas previas&#41; y la duraci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Los agonistas PPAR&#947; favorecen la diferenciaci&#243;n de la c&#233;lula madre mesenquimal hacia el adipocito en detrimento de la osteoblastog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito que estimulan la producci&#243;n de RANKL&#44; hecho que favorece la osteoclastog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En relaci&#243;n con las incretinas y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dipeptidyl peptidase-4</span> &#91;DPP-4&#93;&#41;&#44; en un metaan&#225;lisis sobre ensayos cl&#237;nicos aleatorizados se observ&#243; que las incretinas no modificaban el riesgo de fractura &#243;sea en pacientes con DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; mientras que los DPP-4 se cree que podr&#237;an tener un efecto positivo sobre el metabolismo &#243;seo y podr&#237;an reducir el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; aunque estos resultados no se han confirmado en otro metaan&#225;lisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Si bien modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en animales han mostrado que inhiben la reabsorci&#243;n &#243;sea&#44; a la vez que promueven la formaci&#243;n y la calidad del hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; se necesitan ensayos cl&#237;nicos para aclarar si existen efectos similares y cl&#237;nicamente relevantes en humanos&#46; Respecto a los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">type 2 sodium-glucose cotransporter</span> &#91;SGTL2&#93;&#41;&#44; tambi&#233;n conocidos como gliflozinas&#44; los datos disponibles son controvertidos&#46; Seg&#250;n un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a 38 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; no se observaron diferencias en el riesgo de fracturas entre los pacientes tratados con SGTL2 &#40;dapagliflozina&#44; canagliflozina o empagliflozina&#41; y los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">CANagliflozin cardioVascular Assessment Study</span> &#40;CANVAS&#41; se observ&#243; un aumento del riesgo de fracturas con el tratamiento con canagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El uso de insulina se ha asociado a un incremento de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;64</span></a>&#44; en parte atribuido a una mayor propensi&#243;n a presentar episodios de hipoglucemia&#44; y en consecuencia a un incremento en el riesgo de ca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado en modelos animales que la alteraci&#243;n del flujo sangu&#237;neo &#243;seo estimulado por la insulina se asocia con cambios perjudiciales en la microarquitectura trabecular &#243;sea y propiedades biomec&#225;nicas corticales en DM2&#46; Esto sugiere que la disfunci&#243;n vascular podr&#237;a jugar un papel causal en la fragilidad &#243;sea diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Antihipertensivos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos en la literatura que confirman que los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos tienen un efecto positivo en la densidad de la masa &#243;sea y en la reducci&#243;n del riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Tradicionalmente estos efectos se han atribuido al aumento de la reabsorci&#243;n renal de calcio que se produce como consecuencia de la inhibici&#243;n del co-transportador de cloruro de sodio sensible a la tiazida en el t&#250;bulo distal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Posteriormente se ha observado en modelos animales que estimulan la producci&#243;n de los marcadores de diferenciaci&#243;n de osteoblastos relacionados con el Runx2 y la OPN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Los diur&#233;ticos de asa se han asociado con un efecto negativo sobre el tejido &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; mientras que la espironolactona parece tener el potencial de preservar la DMO en el contexto de hiperaldosteronismo primario o secundario&#46; Respecto a los f&#225;rmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina&#44; los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;IECA&#41; y los f&#225;rmacos bloqueadores de receptores de angiotensina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II &#40;ARA-II&#41;&#44; se considera que ejercen un efecto beneficioso sobre el hueso&#44; al observarse una discreta disminuci&#243;n en el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; sobre todo con los ARA-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; los estudios realizados hasta el momento son escasos y tienen limitaciones&#44; por lo que no hay un consenso concluyente al respecto&#46; Existen pocos estudios que eval&#250;en el efecto de los betabloqueantes en el hueso&#46; En modelos animales se ha demostrado que inhiben la reabsorci&#243;n &#243;sea al inhibir la osteoclastog&#233;nesis mediada por el RANKL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Un reciente metaan&#225;lisis mostr&#243; una reducci&#243;n del riesgo de fractura del 15&#37; en los pacientes tratados con betabloqueantes&#44; y los agentes cardioselectivos fueron los m&#225;s efectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Respecto a los bloqueadores de los canales de calcio&#44; los datos disponibles hasta la actualidad no han mostrado ning&#250;n efecto considerable de estos f&#225;rmacos sobre el metabolismo &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; No se dispone de datos respecto al efecto de los &#945;-bloqueantes en el hueso&#44; probablemente por ser los antihipertensivos menos utilizados&#46; Sin embargo&#44; se considera que indirectamente pueden aumentar el riesgo de fractura de f&#233;mur&#44; debido a su efecto vasodilatador&#44; que induce hipotensi&#243;n arterial y&#44; en consecuencia&#44; aumenta el riesgo de ca&#237;das y fracturas&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Influencia de los tratamientos para la osteoporosis en las calcificaciones vasculares o riesgo cardiovascular</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Suplementos de calcio</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe controversia sobre el papel de los suplementos de calcio en las calcificaciones vasculares y en los procesos ateroscler&#243;ticos&#46; Seg&#250;n datos obtenidos de la cohorte Framingham&#44; la ingesta de calcio basal en la dieta y suplementos no parece aumentar ni disminuir la calcificaci&#243;n vascular despu&#233;s de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio de cohorte longitudinal que inclu&#237;a 61&#46;433 mujeres con un seguimiento de 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os se observ&#243; una relaci&#243;n en forma de U con la ingesta total de calcio&#44; de forma que la ingesta de calcio &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a se asoci&#243; con una mayor mortalidad en general&#44; incluida la de causa cardiovascular&#46; Cabe subrayar que esta relaci&#243;n era m&#225;s pronunciada con el uso de suplementos que con el calcio de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La relaci&#243;n del consumo de calcio y el riesgo cardiovascular es complejo y parece depender de la dosis y de la fuente de ingesta de calcio&#46; Aun as&#237;&#44; por la evidencia disponible se considera que la dosis recomendada de 1&#46;000-1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a no parece perjudicial a nivel cardiovascular&#44; especialmente si el aporte procede de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Moduladores selectivos de los receptores estrog&#233;nicos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de los moduladores selectivos de los receptores estrog&#233;nicos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">selective estrogen receptor modulator</span> &#91;SERM&#93;&#41; sobre las calcificaciones vasculares es desconocido&#46; En modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se ha observado que el estradiol y el raloxifeno afectan la secreci&#243;n de OPG de las c&#233;lulas endoteliales&#44; lo que puede sugerir un papel modificador en la patog&#233;nesis de la calcificaci&#243;n vascular en mujeres posmenop&#225;usicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21&#44;79</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">F&#225;rmacos antirresortivos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bifosfonatos parecen tener el potencial de reducir la progresi&#243;n de las calcificaciones vasculares&#44; dependiendo del tipo&#44; la potencia&#44; la dosificaci&#243;n y la v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Este efecto es m&#225;s modesto con los bifosfonatos nitrogenados o aminados administrados por v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El denosumab&#44; anticuerpo monoclonal que act&#250;a como un inhibidor del ligando RANK &#40;RANKL&#41;&#44; no ha demostrado tener efecto sobre la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n a&#243;rtica ni en la incidencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">F&#225;rmacos osteoformadores</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apenas existen datos en la literatura en relaci&#243;n a la teriparatida &#40;an&#225;logo de la hormona paratiroidea humana&#41; y las calcificaciones vasculares&#46; En modelos animales se ha observado que la teriparatida no afect&#243; al contenido de calcio de los dep&#243;sitos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las evidencias disponibles se&#241;alan la interacci&#243;n entre la p&#233;rdida de masa &#243;sea y las calcificaciones vasculares&#46; 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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2019.03.008

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2023 Septiembre	223	7	230
2023 Agosto	249	6	255
2023 Julio	290	11	301
2023 Junio	228	15	243
2023 Mayo	241	9	250
2023 Abril	191	20	211
2023 Marzo	233	23	256
2023 Febrero	132	4	136
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2022 Septiembre	105	19	124
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2022 Julio	90	5	95
2022 Junio	78	7	85
2022 Mayo	81	6	87
2022 Abril	98	14	112
2022 Marzo	129	12	141
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