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ORIGINAL
Colesterol LDL y aterosclerosis: evidencias
LDL cholesterol and atherosclerosis: The evidence
Carlos Guijarroa,b,
Autor para correspondencia
cguijarro@fhalcorcon.es

Autor para correspondencia.
, Juan Cosín-Salesc,d
a Unidad de Medicina Interna, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid, España
b Departamento de Especialidades Médicas y Salud Pública, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, España
d Departamento de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad CEU-Cardenal Herrena, Moncada, Valencia, España
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Afortunadamente&#44; el papel crucial del colesterol&#44; y en particular el colesterol vehiculado por lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;c-LDL&#41; como agente causal de la arteriosclerosis se sustenta en un s&#243;lido edificio con pilares epidemiol&#243;gicos&#44; gen&#233;ticos&#44; experimentales y de estudios de intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Si bien los modelos experimentales han sido muy relevantes en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la arteriosclerosis y sus complicaciones&#44; en este art&#237;culo nos limitaremos a realizar un repaso de la evidencia cient&#237;fica centrada en los estudios realizados en la especie humana&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El colesterol es un componente esencial de las membranas celulares y un precursor de los &#225;cidos biliares y las hormonas esteroides&#44; por lo que desempe&#241;a un papel metab&#243;lico esencial&#46; De hecho todas las c&#233;lulas del organismo humano son capaces de sintetizar colesterol para las funciones fisiol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El transporte intercelular de colesterol se realiza sustancialmente a trav&#233;s de las lipoprote&#237;nas que contienen apoprote&#237;na B &#40;apo B&#41; en plasma&#44; tal como se describe en el art&#237;culo correspondiente en este mismo n&#250;mero de Cl&#237;nica e investigaci&#243;n en arteriosclerosis&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de las personas&#44; el colesterol vehiculado por las LDL constituye el 90&#37; del colesterol circulante&#44; por lo que existe una alta correlaci&#243;n entre los niveles de colesterol total y c-LDL&#58; en la pr&#225;ctica habitual&#44; los niveles de colesterol LDL no se miden directamente&#44; sino que se estiman mediante la ecuaci&#243;n de Friedewald en la que el colesterol LDL es una funci&#243;n lineal del colesterol total&#46; Por este motivo&#44; en muchos estudios epidemiol&#243;gicos los resultados obtenidos mediante el uso del colesterol total o colesterol LDL calculado son pr&#225;cticamente equivalentes&#46; Estudios recientes han demostrado que la determinaci&#243;n del n&#250;mero de part&#237;culas que contienen apo B puede ser un mejor marcador de carga aterog&#233;nica que los niveles de colesterol total o LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De hecho&#44; la medici&#243;n de apo B incluye la aportaci&#243;n de otras lipoprote&#237;nas aterog&#233;nicas como las de muy baja densidad &#40;VLDL&#41; y sus residuos&#44; lipoprote&#237;nas de densidad intermedia &#40;IDL&#41; y lipoprote&#237;na &#40;a&#41;&#46; Sin embargo&#44; la mayor parte de los estudios epidemiol&#243;gicos y de intervenci&#243;n se han dirigido a evaluar el colesterol total y colesterol LDL&#44; que ser&#225; el objeto principal de comentario en esta breve revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estudios epidemiol&#243;gicos prospectivos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los 7 pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> plant&#243; la semilla de una larga serie de estudios epidemiol&#243;gicos observacionales que&#44; agrupados en metaan&#225;lisis&#44; muestran de modo concluyente la asociaci&#243;n entre los niveles de colesterol y el desarrollo de arteriosclerosis&#46; La Colaboraci&#243;n de Estudios Prospectivos &#40;Prospective Studies Collaboration&#41; ha publicado un impresionante metaan&#225;lisis a partir de datos de participantes individuales con cerca de 900&#46;000 personas sin enfermedad cardiovascular al comienzo de 61 estudios prospectivos de cohortes con un total de seguimiento de m&#225;s de 12 millones de personas-a&#241;o y 55&#46;000 muertes de causa cardiovascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La relaci&#243;n log-lineal entre los niveles de colesterol total y el riesgo de mortalidad por cardiopat&#237;a isqu&#233;mica fue similar para todos los niveles de colesterol estudiados y para todos los rangos de edad&#46; Aunque no se dispuso de los niveles de colesterol LDL de todos los participantes&#44; en una submuestra de 153 798 individuos para los que se dispon&#237;a de mediciones de c-HDL&#44; el efecto del colesterol no HDL sobre el riesgo de mortalidad por cardiopat&#237;a isqu&#233;mica fue casi id&#233;ntico al efecto del colesterol total por mililimol por litro&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad&#44; la &#171;Colaboraci&#243;n en Factores de Riesgo Emergentes&#187; &#40;Emerging Risk Factors Collaboration&#41; profundiz&#243; en la asociaci&#243;n de distintas fracciones lip&#237;dicas y la mortalidad por cardiopat&#237;a isqu&#233;mica en un extenso metaan&#225;lisis con datos m&#225;s de 300&#46;000 sujetos sin enfermedad cardiovascular&#44; provenientes de 68 estudios prospectivos con un seguimiento de 2&#44;78 millones de personas-a&#241;o y m&#225;s de 9&#46;000 eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En este estudio&#44; la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de c-LDL&#44; calculado seg&#250;n la ecuaci&#243;n de Friedewald se asoci&#243; de forma log-lineal con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio o muerte por cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Los autores ratificaron este hecho en una submuestra de 8 estudios en los que participaron 44&#46;234 individuos&#44; en los que los niveles de c-LDL fueron medidos de modo directo&#46; La adici&#243;n de otros marcadores lip&#237;dicos como apoprote&#237;na A1&#44; apoprote&#237;na B y lipoprote&#237;na &#40;a&#41; a las ecuaciones de riesgo apenas modific&#243; la capacidad predictora de las categor&#237;as de riesgo vascular &#40;&#60;1&#37; de &#237;ndice neto de reclasificaci&#243;n&#41;&#44; subrayando por tanto el papel determinante del colesterol LDL en la determinaci&#243;n del riesgo vascular&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la asociaci&#243;n entre el c-LDL es potente&#44; dosis-dependiente y reproducible&#44; los estudios epidemiol&#243;gicos observacionales no son aleatorizados y no pueden demostrar causalidad&#58; est&#225;n sujetos a factores de confusi&#243;n no identificados&#44; entre otros posibles sesgos&#46; Recientemente se ha prestado una gran atenci&#243;n a otro tipo de estudios observacionales denominados &#171;estudios de <span class="elsevierStyleItalic">aleatorizaci&#243;n mendeliana</span>&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La distribuci&#243;n aleatoria de los genes de ambos progenitores en el proceso de la meiosis para dotar de 23 cromosomas a las c&#233;lulas germinales emula en cierto modo al proceso de &#171;asignaci&#243;n aleatoria&#187; de las intervenciones en los ensayos cl&#237;nicos&#46; Se han descrito numerosas variantes de diversos genes que se asocian con cambios en los niveles de c-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; De este modo es posible evaluar si un genotipo que condiciona un fenotipo con un aumento del c-LDL se traduce en un aumento de la incidencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Rec&#237;procamente&#44; un gen cuyo fenotipo implica una reducci&#243;n del c-LDL deber&#237;a asociarse con un descenso del riesgo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la variante gen&#233;tica evaluada se asocia &#250;nicamente con un descenso en los niveles de c-LDL-C y no con otros efectos lip&#237;dicos o no lip&#237;dicos&#44; y si la asignaci&#243;n es realmente aleatoria&#44; entonces comparar el riesgo de enfermedad aterosclerosa entre las personas con y sin tal variante debe proporcionar una estimaci&#243;n del efecto causal de la variaci&#243;n de los niveles de c-LDL en el riesgo de ASCVD de una manera an&#225;loga a un ensayo aleatorizado a largo plazo&#46; Adicionalmente&#44; dado que las variantes gen&#233;ticas act&#250;an desde la concepci&#243;n&#44; si se eval&#250;a a sujetos en edades medias o avanzadas de la vida es posible determinar los efectos de las mismas durante varias d&#233;cadas&#44; a diferencia de la duraci&#243;n m&#225;s limitada de los ensayos cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito variantes en m&#225;s de 50 genes asociados con cambios en los niveles de colesterol LDL en ausencia de efectos conocidos en otros predictores o factores de riesgo de arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana han demostrado de modo consistente que la reducci&#243;n de niveles de c-LDL asociada a estas variantes gen&#233;ticas se asocian con una reducci&#243;n del riesgo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es interesante destacar que el efecto de las variaciones gen&#233;ticas sobre la incidencia de enfermedad coronaria tiene una relaci&#243;n log-lineal con los cambios en los niveles de c-LDL de modo independiente del gen concreto involucrado y del mecanismo fisiopatol&#243;gico por la que esta se ha producido&#46; En otras palabras&#44; cuando se &#171;normaliza&#187; para el cambio en colesterol LDL de cada variante&#44; los efectos de los genes sobre la incidencia de enfermedad coronaria es id&#233;ntico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es interesante destacar c&#243;mo las variantes gen&#233;ticas han ratificado &#171;a posteriori&#187; en los estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana la aproximaci&#243;n farmacol&#243;gica de diversos tratamientos hipolipemiantes&#46; As&#237;&#44; las variantes gen&#233;ticas que modifican los niveles de colesterol en relaci&#243;n con la absorci&#243;n &#40;NCP1-L1&#41;&#44; s&#237;ntesis de colesterol &#40;HMG-CoA reductasa&#41; o reciclado del receptor LDL &#40;PCSK-9&#41; dan soporte a los tratamientos con ezetimibe&#44; estatinas e inhibidores de PCSK9 &#40;ver estudios de intervenci&#243;n m&#225;s adelante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta aproximaci&#243;n sustenta&#44; por otro lado&#44; la b&#250;squeda de f&#225;rmacos cuya diana sean los productos de las variantes gen&#233;ticas relevantes detectadas en estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana muestran que un descenso en la actividad de la la ATP citrato liasa&#44; una enzima situada en la v&#237;a biosint&#233;tica del colesterol previa a la HMG-Coa reductasa&#44; se asocia con un descenso en los niveles de colesterol y en la incidencia de enfermedad aterosclerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En el momento actual se est&#225; evaluando si la reducci&#243;n de los niveles de colesterol con &#225;cido bempedoico&#44; un inhibidor de la ATP citrato liasa se traducen en la reducci&#243;n esperable de complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones gen&#233;ticas del metabolismo lip&#237;dico y enfermedad cardiovascular</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipercolesterolemia familiar es el trastorno metab&#243;lico cong&#233;nito m&#225;s frecuente &#40;en torno a 1&#47;200-300 casos en la poblaci&#243;n general&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Se trata de un trastorno autos&#243;mico codominante resultado de una mutaci&#243;n con p&#233;rdida de funci&#243;n del gen del receptor LDL &#40;LDLR&#41;&#46; Menos a menudo&#44; se asocia a una variante en el gen de la apo B&#44; que conlleva un defecto en el reconocimiento de las LDL por su receptor&#46; Por &#250;ltimo&#44; el fenotipo de hipercolesterolemia familiar se puede producir por una ganancia de funci&#243;n en el gen de PCSK9 con una reducci&#243;n secundaria de los receptores LDL funcionantes por una degradaci&#243;n acelerada de los mismos&#46; En todos los casos&#44; la hipercolesterolemia familiar se caracteriza por niveles marcadamente elevados de c-LDL &#40;&#8776;200-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; y aterosclerosis prematura&#44; afectando especialmente a las arterias coronarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma homozigota de la hipercolesterolemia familiar es mucho m&#225;s infrecuente y exhibe un fenotipo extremo caracterizado por niveles plasm&#225;ticos de c-LDL extremadamente elevados &#40;&#62;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; y produce arteriosclerosis en las dos primeras d&#233;cadas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Aunque el fenotipo de la HF es variable&#44; el riesgo de enfermedad coronaria se relaciona con la magnitud absoluta de los niveles elevados de c-LDL y la duraci&#243;n de la exposici&#243;n a los mismos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La imagen especular de la hipercolesterolemia familar es la presencia de variantes con p&#233;rdida de funci&#243;n de proprote&#237;na-convertasa subtiliina-kexina 9 &#40;PCSK9&#41;&#46; Estos sujetos presentan una actividad aumentada de los receptores LDL&#59; niveles de c-LDL marcadamente descendidos y una reducci&#243;n del riesgo del desarrollo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras alteraciones gen&#233;ticas cuya expresi&#243;n fenot&#237;pica es menos acentuada que los trastornos mencionados muestran tambi&#233;n consistentemente que los cambios de c-LDL asociados a variantes gen&#233;ticas se relacionan con el riesgo de desarrollo de aterosclerosis en estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estudios de intervenci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para confirmar la relaci&#243;n de causalidad entre el c-LDL y la aterosclerosis son importantes todas las evidencias comentadas previamente&#44; pero la demostraci&#243;n de que la reducci&#243;n de los niveles de c-LDL se asocian con una regresi&#243;n del tama&#241;o de las placas de aterosclerosis o la reducci&#243;n de eventos cardiovasculares resulta de gran trascendencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En este sentido&#44; es importante resaltar la evidencia obtenida tanto en estudios de prevenci&#243;n primaria como secundaria demostrando que una mayor reducci&#243;n en los niveles de c-LDL lograda con estatinas y con otros tratamientos no estat&#237;nicos&#44; se asocia a una mayor disminuci&#243;n en las tasas de eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor evidencia en esta &#225;rea procede de la inhibici&#243;n de la HMG-CoA reductasa con estatinas&#46; La mayor&#237;a de estos estudios vienen recogidos en uno de los metaan&#225;lisis de los Cholesterol Treatment Trialists &#40;CTT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> que inclu&#237;a datos de 170 000 participantes individuales de 26 ensayos cl&#237;nicos&#46; Demostr&#243; que por cada mmol&#47;l &#40;sobre 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; de reducci&#243;n en las cifras de c-LDL&#44; el riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores disminuye un 22-23&#37; con el tratamiento con estatinas&#44; durante una mediana de 5 a&#241;os&#46; Este efecto fue independiente del nivel basal de c-LDL y se increment&#243; a lo largo de los a&#241;os de tratamiento&#44; siendo este beneficio menor durante el primer a&#241;o de seguimiento&#46; Adem&#225;s&#44; estudios con ultrasonido intravascular de la placa de ateroma coronaria han demostrado claramente que el tratamiento con estatinas de alta intensidad estabiliza la progresi&#243;n o incluso regresa el volumen de la placa ateroscler&#243;tica cuando se alcanzan niveles de c-LDL de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Y esto no solo tiene lugar con la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica y las coronarias&#44; si no que diversos estudios han demostrado c&#243;mo el tratamiento intensivo con estatinas reduce el riesgo de ictus isqu&#233;mico y la progresi&#243;n de la arterioesclerosis a nivel de las car&#243;tidas&#44; correlacion&#225;ndose tambi&#233;n con la intensidad de la reducci&#243;n del c-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero estos efectos beneficiosos por la reducci&#243;n de los nievles de c-LDL no son atribuibles exclusivamente a las estatinas&#46; Otros tratamientos que tambi&#233;n reducen el c-LDL pero sin inhibir la HMG-CoA reductasa tambi&#233;n han demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares&#46; Las primeras evidencias fueron con colestiramina&#44; un secuestrador de &#225;cidos biliares&#44; que en el ensayo &#171;Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> demostr&#243; que una reducci&#243;n del c-LDL en 0&#44;7 mmol&#47;L se acompa&#241;aba de una reducci&#243;n del 19&#37; en el riesgo relativo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio&#46; De manera similar&#44; la reducci&#243;n de 1&#44;85 mmol&#47;L de c-LDL mediante cirug&#237;a de derivaci&#243;n ileal en el &#171;Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias &#40;POSCH&#41;&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; demostr&#243; la reducci&#243;n en un 35&#37; del riesgo relativo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio&#46; En estos 2 ensayos&#44; la reducci&#243;n del riesgo en relaci&#243;n con la reducci&#243;n del c-LDL observada fue muy similar a la que se demostraba en el metaan&#225;lisis de los CTT con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; reforzando la teor&#237;a lip&#237;dica de la aterosclerosis&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; el estudio IMPROVE-IT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; con ezetimiba un inhibidor de la absorci&#243;n intestinal de colesterol al unirse a la prote&#237;na transportadora NPC1L1&#44; tambi&#233;n confirm&#243; que la reducci&#243;n del c-LDL se asociaba a una reducci&#243;n de eventos cardiovasculares&#46; Ezetimiba m&#225;s simvastatina 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente a simvastatina 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en monoterapia redujo los niveles de c-LDL en 0&#44;40 mmol&#47;L &#40;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; adicionales&#44; lo que llev&#243; a una reducci&#243;n del 6&#44;5&#37; en los eventos cardiovasculares mayores&#46; Tambi&#233;n con ezetimibe&#44; unos a&#241;os antes&#44; el ensayo SHARP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; demostr&#243; que el tratamiento combinado de simvastatina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ezetimibe consegu&#237;a una reducci&#243;n adicional de los niveles de c-LDL en 33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#47; dL&#44; lo que se acompa&#241;aba de una reducci&#243;n del 17&#37; de eventos cardiovasculares mayores en comparaci&#243;n con el placebo&#46; Al igual que con otros tratamientos para reducir el c-LDL&#44; como con las estatinas&#44; la magnitud del beneficio cl&#237;nico del ezetimibe se relacionaba con la reducci&#243;n absoluta del c-LDL&#44; lo que sugiere que las estatinas y ezetimibe tienen efectos beneficiosos similares y relacionados con la intensidad en la reducci&#243;n del c-LDL&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; esta teor&#237;a se ha ratificado con los datos de los estudios cl&#237;nicos llevados a cabo con inhibidores de la PCSK9 que&#44; a&#241;adidos a las estatinas o solos en caso de pacientes con intolerancia a estas&#44; consiguen una reducci&#243;n del 50- 60&#37;&#44; de forma r&#225;pida y sostenida de los niveles de c-LDL&#46; Los principales estudios realizados con estos f&#225;rmacos en pacientes con enfermedad CV estable &#40;estudio FOURIER&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; o despu&#233;s de un s&#237;ndrome coronario agudo &#40;estudio ODYSSEY Outcomes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; han confirmado que esta importante reducci&#243;n de los niveles de c-LDL se asocia a una disminuci&#243;n adicional en las tasas de eventos CV&#44; en torno al 15&#37; de reducci&#243;n del riesgo relativo en el objetivo primario combinado&#46; Adem&#225;s&#44; cuando se analizaron los beneficios por cada a&#241;o de tratamiento&#44; los iPCSK9 en sus respectivos estudios&#44; consegu&#237;an efectos protectores cardiovasculares similares a los descritos para las estatinas en el metaan&#225;lisis de los CTT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> para una reducci&#243;n equivalente de c-LDL&#46; Y a&#250;n m&#225;s&#44; el ensayo GLAGOV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> demostr&#243; que la adici&#243;n de evolocumab en pacientes tratados con estatinas de intensidad moderada o alta&#44; consigui&#243; una reducci&#243;n importante de los niveles de c-LDL&#44; lo que produjo una regresi&#243;n de la aterosclerosis coronaria medida con ecograf&#237;a intracoronaria &#40;ultrasonido intravascular&#41;&#44; en tan solo 18 meses de tratamiento&#46; En comparaci&#243;n con el valor inicial de volumen de placa&#44; los pacientes del grupo de tratamiento con placebo no presentaron cambios de la carga de ateroma &#40;0&#44;05&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;78&#41;&#44; mientras que los pacientes del grupo de evolocumab mostraron una reducci&#243;n significativa &#40;&#8722;0&#44;95&#37;&#44; P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; para una diferencia entre grupos de -1&#44;01&#37; &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la inhibici&#243;n de PCSK9 produce beneficios incrementales sobre la progresi&#243;n&#47;regresi&#243;n de la enfermedad coronaria en pacientes tratados con estatinas&#44; ya que producen una reducci&#243;n adicional de los niveles de c-LDL&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los estudios mencionados que apuntan a que la reducci&#243;n farmacol&#243;gica de</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">c-LDL se relaciona con reducci&#243;n de eventos cardiovasculares&#44; tal como se muestra en un metaan&#225;lisis que incluy&#243; a 312 175 participantes tratados con 9 tipos diferentes de tratamientos para reducir el c-LDL&#58; en coherencia con los hallazgos previos del metaan&#225;lisis de los CTT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; los eventos cardiovasculares se reducen un 20-25&#37; por cada milimol&#47;litro de reducci&#243;n en el c-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; independientemente del tratamiento que se emplee para reducir el c-LDL&#46; Estos hallazgos est&#225;n en l&#237;nea con los de los estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana y demuestran que el beneficio cl&#237;nico de reducir el C-LDL es independiente del mecanismo por el cual se reduce el c-LDL&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusi&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c-LDL desempe&#241;a un papel causal o etiol&#243;gico en el desarrollo de la aterosclerosis&#46; Las dianas identificadas desde el punto de vista gen&#233;tico con estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana &#40;HMG-coA reductasa&#44; NPC1L1&#44; PCSK9&#41; se han confirmado en estudios de intervenci&#243;n&#44; en los que se demuestra que la reducci&#243;n de los niveles de c-LDL mediante procedimientos o tratamientos farmacol&#243;gicos&#44; se acompa&#241;an de una regresi&#243;n de las placas de ateroma y una reducci&#243;n de eventos cardiovasculares relacionados con la aterosclerosis&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que la preparaci&#243;n de este art&#237;culo ha sido financiado con una ayuda sin restricciones de Daiichi-Sankyo&#46; El patrocinador no ha intervenido en la elaboraci&#243;n ni el contenido del mismo&#44; que s&#243;lo expresa la opini&#243;n de los autores&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Carlos Guijarro declara que ha recibido ayudas externas relacionadas con la realizaci&#243;n del trabajo en forma de financiaci&#243;n directa de Daichii Sankyo y que ha recibido aportaciones de Amgen&#44; Daiichi Sankyo&#44; Ferrer&#44; MSD&#44; Rubi&#243;&#44; Sanofi&#44; en concepto de asesor&#237;a&#47;ponencias&#44; no relacionadas con la realizaci&#243;n del trabajo&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Juan Cos&#237;n declara que ha recibido ayudas externas relacionadas con la realizaci&#243;n del trabajo en forma de financiaci&#243;n directa de Daichii Sankyo y que ha recibido aportaciones de Daiichi Sankyo&#44; Sanofi&#44; Amgen Almirall&#44; Mylan&#44; en concepto de asesor&#237;a&#47;ponencias&#44; no relacionadas con la realizaci&#243;n del trabajo&#46;</p></span><span id="sec9040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect9060">Nota al suplemento</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento &#171;L&#237;pidos y nuevos tratamientos en dislipemias&#187;&#44; que cuenta con el patrocinio de Daiichi-Sankyo&#46;</p></span></span>"
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ISSN: 02149168
Idioma original: Español
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