Anexinas: implicación en la homeostasis del colesterol, la respuesta inflamatoria y la aterosclerosis | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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Aunque la tasa de mortalidad debida a causas cardiovasculares ha disminuido considerablemente en las últimas dos décadas, 17,3 millones de personas fallecen anualmente por ECV y se estima un crecimiento hasta los 23,6 millones de personas para el año 2030<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">1</a>. El término ECV se usa para describir diferentes patologías que afectan al corazón y al sistema circulatorio, incluyendo fallo cardiaco, enfermedad de las arterias coronarias, ictus, hipertensión y aterosclerosis, entre otras. En particular, la aterosclerosis se refiere al desarrollo de placas ateromatosas en el revestimiento interno de las arterias. Las células endoteliales del vaso, que generalmente son resistentes a la unión de leucocitos, expresan moléculas de adhesión que permiten el anclaje de los glóbulos blancos en la superficie celular cuando están en presencia de estímulos que las activan, como pueden ser la dislipemia, la hipertensión o las moléculas proinflamatorias. Los cambios que ocurren en paralelo en la permeabilidad endotelial y en la composición de la matriz extracelular promueven la entrada y la retención de lípidos, en particular lipoproteínas de baja densidad (LDL), en la pared arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>. La retención de las LDL en el interior de la pared va a favorecer su oxidación, provocando un aumento de la expresión de moléculas de adhesión y proteínas proinflamatorias que estimula la migración de los leucocitos hacia la capa interna de la arteria denominada túnica íntima. Una vez en la pared arterial, los monocitos se diferencian a macrófagos, donde captarán las LDL-ox y se diferenciarán a células espumosas cargadas de lípidos. La formación de la placa de ateroma también implica la actuación de las células de músculo liso vascular (CML) de la túnica media, las cuales migrarán hacia la túnica íntima. En el caso de las arterias humanas, la capa íntima también contiene CML residentes que proliferarán y, junto con las CML que han migrado desde la media, producen proteínas de matriz extracelular como colágeno intersticial y elastina, que favorecen la formación de la capa fibrosa que recubre la placa. Esta capa normalmente se superpone a las células espumosas, las cuales pueden morir y liberar lípidos que se acumulan extracelularmente. La eliminación ineficaz de las células muertas, un proceso conocido como eferocitosis, puede dar lugar a la acumulación de desechos celulares y lípidos extracelulares formando el núcleo necrótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a>.La placa aterosclerótica generalmente causa manifestaciones clínicas derivadas de la estenosis que produce en la luz del vaso, limitando el flujo y dando lugar a isquemia tisular, o al provocar trombos que pueden interrumpir el flujo sanguíneo localmente. Los trombos surgen a menudo después de la rotura física de la capa fibrosa que expone el material procoagulante del núcleo de la placa a las proteínas de coagulación de la sangre, lo que desencadena la trombosis. Las placas más vulnerables a la rotura suelen ser más delgadas, pobres en colágeno y con pocas CML pero abundantes en macrófagos. Las células inflamatorias pueden acelerar la rotura, ya que sintetizan enzimas colagenolíticas que dan lugar a la degradación del colágeno. Además, estas células son capaces de sintetizar mediadores que inducen la muerte celular de las CML, la mayor fuente de colágeno arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a>. Los macrófagos de la placa también producen el factor tisular procoagulante que hace que el núcleo necrótico sea trombogénico. Cuando la placa de ateroma se rompe y se forma el trombo puede causar un infarto agudo de miocardio, ictus, angina inestable o muerte súbita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">5</a>.En esta revisión discutiremos el papel que puede jugar una familia de proteínas, las anexinas, en la homeostasis del colesterol, así como en el remodelado vascular patológico asociado al desarrollo y a la progresión de la lesión aterosclerótica.Anexinas. Estructura y función.La familia de las anexinas representa una familia multigénica de proteínas de unión a fosfolípidos dependientes de Ca2+. Se han descrito aproximadamente 100 anexinas distintas en varias especies animales. De ellas, la familia de las anexinas se compone de 12 miembros en humanos y vertebrados referidas como AnxA1-AnxA13 (AnxA12 no está asignado en la actualidad)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6-7</a>. El análisis cristalográfico de estas proteínas identificó que todas las anexinas cuentan con dos dominios estructurales: un dominio C-terminal bastante conservado con 4 repeticiones de 70-80 aminoácidos (8 en el caso de la AnxA6) y un dominio N-terminal variable (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Cada una de las repeticiones del dominio C-terminal codifica para un sitio de unión a Ca2+, permitiendo que las anexinas se transloquen rápidamente a la membrana plasmática o a membranas intracelulares uniéndose a fosfolípidos cargados negativamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6,8,9</a>. El extremo N-terminal difiere en longitud y secuencia entre las diferentes anexinas y es el responsable de la regulación de la interacción con diferentes ligandos y de la asociación de las anexinas a las membranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">8</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Diferentes estudios in vitro con anexinas purificadas han podido analizar sus propiedades bioquímicas, su plegamiento y su estructura tridimensional, así como sus características de unión a membrana. De esta manera también se han podido determinar sus afinidades por los diferentes fosfolípidos de membrana y con otras proteínas, particularmente de la familia de las proteínas S100<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">10</a>. Las funciones biológicas que desempeñan las anexinas son variadas. La mayoría se desempeñan en el citoplasma celular y su función está íntimamente relacionada con su capacidad de unión a la membrana. Estas proteínas son responsables de los eventos endocíticos y exocíticos regulados por Ca2+ junto con su capacidad para favorecer la estabilización de las membranas de orgánulos y la membrana plasmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">11</a>. Uno de las funciones principales de las anexinas es actuar como proteínas de andamiaje a través de la unión regulada por calcio a los fosfolípidos de las membranas. Esto permite que el citoplasma y el lado citoplasmático de la membrana celular interactúen de manera ordenada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">12</a>. La movilización del calcio intracelular provoca que las anexinas sean reclutadas por las membranas celulares. Sin embargo, algunas anexinas pueden unirse a las membranas en ausencia también de calcio, como las anexinas A9 y A10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">8</a>. Algunos miembros de las anexinas pueden interactuar específicamente con ciertos sitios de ensamblaje de actina en las membranas celulares. Por ejemplo, la organización de microdominios de las membranas celulares de CML está regulada por las anexinas A2 y A6 a través de interacciones con el citoesqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">13</a>.Aunque la mayoría de las acciones de las anexinas tienen lugar en el citoplasma celular, bajo determinadas circunstancias algunas anexinas (AnxA2 y AnxA11) también pueden interactuar con el núcleo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">14</a>. En particular, la AnxA11 juega un papel determinante en la fase final de la citocinesis, proceso por el cual se produce la separación física del citoplasma en dos células hijas durante la división celular. Sin este proceso las células no pueden formar el cuerpo medio y entran en apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">15</a>. Por otro lado, algunas anexinas han demostrado tener capacidad para estar presentes en la superficie celular. Así, en células incubadas en presencia de glucocorticoides la AnxA1 se transloca del citoplasma a la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">16</a>. También, como veremos posteriormente, la AnxA2 es un correceptor para el plasminógeno en diferentes estirpes celulares, incluidos los macrófagos y las células endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">17</a>. Algunas anexinas también se secretan al exterior celular. Así, se ha demostrado que la AnxA5 tiene capacidad anticoagulante y la AnxA1 tiene propiedades antiinflamatorias sobre leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">18</a>. Esta última, la AnxA1, se encuentra en el suero humano, y su concentración aumenta principalmente en procesos inflamatorios como la colitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">19</a>. Diferentes estudios han demostrado que la AnxA1 inhibe la migración transendotelial de leucocitos, disminuyendo la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">20</a>.La importancia y la participación de las diferentes anexinas en diferentes patologías ha quedado de manifiesto desde el principio de los años 2000, donde se han ido generando animales deficientes en diferentes anexinas como la AnxA1, A2, A4, A5, A6, A7 y A8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">21</a>. Todos los animales deficientes en las diferentes anexinas son viables a excepción de la AnxA7, de la cual se han descrito dos fenotipos diferentes: primero uno letal debido a hemorragia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">22</a> y posteriormente otro normal y viable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">23</a>. El hecho de que la mayoría de los ratones deficientes en anexinas sean normales y viables sugiere una redundancia en la función de las anexinas. Sin embargo, al analizar las diferentes cepas de animales deficientes y bajo condiciones patológicas revelan resultados distintos identificando mecanismos específicos para cada una de las anexinas. Así, diferencias sutiles observadas en su localización espaciotemporal, diferencias en cuanto a su cinética de unión a fosfolípidos cargados negativamente, diversidad en su interacción por el dominio N-terminal, afinidad por otros lípidos incluidos fosfatidilinositol-4,5-bisfofato, colesterol y ceramidas, modificaciones postraslacionales y, más relevante aún, patrones de expresión diferencial, hacen que haya más oportunidades para describir una diversidad funcional en la familia de las anexinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a>.Anexinas y homeostasis del colesterolUna de las principales funciones de las diferentes anexinas es el control de la homeostasis del colesterol intracelular. El colesterol es un esterol indispensable para la vida que desempeña funciones estructurales y metabólicas. Se encuentra principalmente anclado a las membranas, donde modula su función<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">24</a>. El colesterol es esencial para el crecimiento tisular así como para la síntesis de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitaminaD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">25</a>. Por lo tanto, la regulación de la homeostasis del colesterol es esencial para la función celular. Como es conocido, aunque el colesterol puede ser sintetizado por las células, la mayor parte del colesterol celular es adquirido a través de la endocitosis de las LDL. Después de la internalización, el colesterol LDL esterificado llega a las endosomas tardíos (ET), donde se hidroliza para ser distribuido en el interior celular a través de proteínas Niemann-Pick C1 y C2 (NPC1/2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">26-27</a>. Hasta el 30% del colesterolLDL pasa al retículo endoplásmico (RE) para regular el control de la biosíntesis del colesterol por la propia célula en forma de retroalimentación negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">27-28</a>. Desde el RE, el colesterol puede ser enviado a otros orgánulos, como la membrana plasmática o las mitocondrias. Alternativamente, el exceso de colesterol puede esterificarse mediante acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) para su almacenamiento en gotas lipídicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">29</a>. El procesamiento del colesterol tiene lugar en diferentes localizaciones subcelulares, transfiriéndose entre las distintas membranas subcelulares por transporte vesicular y por mecanismos no vesiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a>. Por lo tanto, la homeostasis del colesterol debe ser estrictamente regulada para que se mantengan los niveles de colesterol en rangos adecuados y efectúe correctamente sus funciones biológicas.Recientemente se ha descrito que las anexinas pueden interaccionar directamente con el colesterol regulando su homeostasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">30</a>. Por ejemplo, la AnxA1 tiene la capacidad de establecer contactos entre el RE y los cuerpos multivesiculares (CMV) dando lugar a una disminución de la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico y favoreciendo la transferencia del colesterol desde el RE a los CMV. Esta es una ruta poco usual de transporte de colesterol, ya que las células obtienen colesterol principalmente mediante la endocitosis de LDL y, como se ha comentado, el colesterol derivado de las LDL pasa al RE, regulando a la baja la síntesis de novo de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">26-27</a>. Sin embargo, cuando los niveles de colesterol son bajos en los CMV, la ruta se invierte pasando el colesterol del RE a los ET para asegurar la presencia de colesterol para la formación de vesículas en el interior celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">31</a>.En el caso de la AnxA2 se ha observado una asociación de esta anexina con los ET ricos en colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">32</a> que podría estar relacionada con el transporte de moléculas desde endosomas tempranos a ET. Cuando hay una disminución de la expresión de AnxA2, aumenta el transporte de moléculas hacia los ET, sugiriendo un papel de la AnxA2 dependiente de los niveles de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">32</a>.Una de las anexinas más importantes en el control de la distribución de colesterol en los distintos compartimentos intracelulares parece ser la AnxA6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">28</a>. La sobreexpresión de AnxA6 se ha relacionado con un aumento de esta anexina en ET que se asocia a un aumento de colesterol dentro de los endosomas y a una disminución de los niveles de colesterol en la membrana plasmática, en el aparato de Golgi y en los endosomas de reciclaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">26,33</a>. Los cambios producidos por la AnxA6 en la distribución celular del colesterol interfieren con el tráfico de proteínas SNARE dependientes de colesterol e integrinas, comprometiendo funciones celulares críticas como la adhesión y la migración celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">34</a>. Las proteínas SNARE son proteínas sensibles a los niveles de colesterol presentes en membranas de fusión y vesículas de transporte. Los niveles de colesterol en los compartimentos endocíticos regulan la función y la localización de estas proteínas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">26,35</a>. Además, el colesterol interacciona directamente con algunas proteínas SNARE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">36-37</a>. Por lo tanto, las anexinas, en concreto AnxA2 y AnxA6, además de regular la fusión de membranas vesiculares mediado por proteínas SNARE y el destino específico de la carga de estas vesículas, también regulan el transporte de colesterol entre diferentes compartimentos celulares.Los mecanismos moleculares por los que la unión de AnxA6 a los ET altera el transporte de colesterol no están analizados completamente. Aunque las proteínas NPC1/2 son fundamentales para la salida del colesterol de los ET, otras proteínas pueden estar implicadas en el paso de colesterol desde ET a RE. En los ET, proteínas de membrana como NCP1, ORPL1, StARD3 y StARD3NL parecen fundamentales para el paso de colesterol al RE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">38</a>. Además, la activación de Rab7, una proteínaG pequeña, promueve la movilidad y el reposicionamiento de los ET para la correcta transferencia del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">39</a>. En esta movilidad también hay que tener en cuenta la unión de la AnxA6 a las membranas, lo que provoca la activación del reordenamiento de los microdominios ricos en colesterol, como ocurre en la membrana plasmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">40</a>. Estos cambios estructurales inducidos por la AnxA6 pueden ocurrir también el los ET, modulando la distribución de colesterol y, en consecuencia, otros lípidos de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">41</a>. Estos dominios altamente ordenados y ricos en colesterol influyen en el transporte activo del colesterol hacia el RE.Finalmente, además de la AnxA6, la AnxA8 también controla la homeostasis de colesterol asociada a ET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">42</a>. Opuesto al papel que desempeña el aumento de la expresión de la AnxA6 en la acumulación de colesterol en ET, la disminución en la expresión de AnxA8 causa el bloqueo de la salida de colesterol de los ET, sugiriendo un equilibrio en la expresión de estas dos anexinas en el control de la carga de colesterol en el interior de los ET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">42</a>. Por lo tanto, diferentes anexinas parecen jugar un papel importante en el transporte de colesterol a lo largo de la vía endocítica, y cambios en su expresión pueden dar lugar a cambios en la cantidad de colesterol intracelular. Además, el aumento de las concentraciones circulantes de colesterol —y por lo tanto la mayor entrada y acumulación de colesterol en el interior celular— podría ser regulado, al menos en parte, mediante la regulación de la expresión de diferentes anexinas.Anexinas y remodelado vascularEn los últimos años se ha puesto de manifiesto el papel de diferentes anexinas en la respuesta inflamatoria y en el remodelado vascular subyacente que tiene lugar durante el desarrollo y progresión de la lesión aterosclerótica. Entre las más destacadas se encuentran la anexina A1, A2, A3, A5 y A7. El papel que podrían desempeñar otras anexinas se desconoce en la actualidad.Anexina A1La AnxA1, también reconocida como lipocortina1, se describió por primera vez cuando se estaban identificando los factores que mediaban acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">43-44</a>. Se expresa en la mayoría de tipos celulares y de tejidos, aunque es particularmente abundante en macrófagos, neutrófilos, sistema nervioso y endocrino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6,21,45</a>. Como muchas otras anexinas, la AnxA1 se encuentra en diferentes localizaciones celulares, incluyendo membrana plasmática, aparato endosomal, vesículas secretoras, citoesqueleto y núcleo. En estas localizaciones la AnxA1 participa en procesos celulares como transporte de membrana (endo/exocitosis), traducción de señales, dinámica de actina y regulación de enzimas metabólicas relacionadas con proliferación, diferenciación, migración y apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6,8,9,45-47</a>. AnxA1 también desempeña una función extracelular importante, actuando como molécula antiinflamatoria a través de su regulación por glucocorticoides y mediante su unión al receptor de membrana acoplado a proteínasG conocido como receptor2 de péptido N-formílico (formyl peptide receptor 2 [FPR2])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">48</a>.El desarrollo del ratón deficiente en AnxA1 puso de manifiesto el papel antiinflamatorio de esta proteína y cómo su ausencia provocaba una respuesta inflamatoria exacerbada y prolongada con un incremento en migración leucocitaria y una resistencia al efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">49</a>. De hecho, se ha observado un aumento en los niveles de proteínas proinflamatorias como la ciclooxigenasa2 o la fosfolipasaA2 en estos ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">49</a>. Además, ratones deficientes en su receptor FPR2 mostraron que AnxA1 ejerce su función mediante la activación de la respuesta inmune innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">50</a>. Los mecanismos moleculares que subyacen a la activación de FPR2 por AnxA1 se han relacionado con la activación de quinasas activadas por mitógeno (MAPK), como Erk1/2, p38MAPK, Akt,o c-Jun<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">51-52</a>. La activación de estas cascadas de señalización se traduce en una disminución de la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">49</a>, incremento de la apoptosis de neutrófilos por vías apoptóticas constitutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">53</a> o por disminución de señales de supervivencia inducida por otros mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">54</a> e inducción de reclutamiento de monocitos y su posterior polarización hacia un fenotipo antiinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">55</a>. Todas estas funciones descritas para la AnxA1 son muy importantes en el desarrollo de la lesión aterosclerótica. Por ello, diferentes estudios han puesto de manifiesto su potencial terapéutico y su capacidad para limitar la formación de la lesión aterosclerótica y las complicaciones cardiovasculares derivadas de ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">56</a>. En este sentido, en ratones deficientes en el receptor de LDL (LDLR) alimentados con dieta grasa se observó que la administración intraperitoneal de AnxA1 humana recombinante reducía significativamente la adhesión y el rodamiento de neutrófilos dependiente de FPR2 sobre células endoteliales, atenuando por tanto la progresión de la placa aterosclerótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">57</a>. Asimismo, en animales deficientes para AnxA1 o FPR2 en fondo genético ApoE−/− se ha observado un aumento en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas asociado a un incremento en la adhesión de células mieloides en las paredes arteriales dañadas, así como aumento en la proliferación de macrófagos dentro de la lesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820">56,58</a>.Terapéuticamente, la administración in vivo del péptido Ac2-26 (derivado del dominio N-terminal de la proteína de AnxA1) redujo el reclutamiento de células mieloides dependiente de FPR2, disminuyendo el tamaño de la lesión y la acumulación de macrófagos en las lesiones ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">51</a>. En este sentido, el eje AnxA1/FPR2 inhibe la expresión de quimiocinas dependientes de integrinas necesarias para el reclutamiento leucocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">51</a>. Además, en un modelo de aterosclerosis avanzada en ratones deficientes para ApoE tratados con nanopartículas dirigidas específicamente a colágenoIV (ColIV) que contenían Ac2-26 (ColIV-Ac2-26 NP), se observó un aumento del espesor de la cápsula fibrosa, una reducción de la producción de colagenasa y, en consecuencia, una mayor estabilidad de la lesiones ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">59</a>. Estos datos indican que la administración de péptidos derivados de AnxA1 podría ofrecer formas farmacológicas alternativas y eficaces para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas contrarrestando el reclutamiento continuo de leucocitos y la actividad de macrófagos durante la progresión aterosclerótica.La importancia de la regulación de la expresión de la AnxA1 viene dada por los diferentes estudios realizados en muestras humanas. Así, AnxA1 se expresa en placas ateroscleróticas de arterias coronarias humanas, colocalizando con macrófagos y células endoteliales y en placas de pacientes con estenosis carotídea sometidos a endarterectomía carotídea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840">60-62</a>. La expresión de AnxA1 fue mayor en placas carotídeas de pacientes asintomáticos comparado con pacientes con sintomatología neurológica, lo que indica un papel protector de AnxA1 en la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">60</a>. Además, AnxA1 se expresa principalmente en áreas con alto contenido de células apoptóticas, lo que refleja su importancia en la eliminación de este tipo de células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">61</a>.Anexina A2La AnxA2 se expresa en una amplia variedad de tipos celulares, siendo diferente dependiendo del tejido analizado. Así, su expresión es elevada en pulmón y riñón y, sin embargo, reducida en hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">63</a>. AnxA2 se encuentra de forma predominante en la membrana plasmática, en el aparato endosomal y en vesículas secretoras, y solo en algunos casos la encontramos en el núcleo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860">64-65</a>. Como otras anexinas, la AnxA2 regula el tráfico y la organización de membranas a través de procesos de endo/exocitosis, formación de microdominios o reparación de la membrana plasmática. Asimismo, su interacción con los filamentos de actina del citoesqueleto celular ha implicado a la AnxA2 en diferentes funciones celulares como crecimiento celular, diferenciación, apoptosis y migración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6,9,46,47,65</a>.La mayoría de AnxA2 se encuentra formando heterotetrámeros con la proteína p11 (S100A10), un miembro de las familia de las proteínas S100. La interacción de AnxA2/p11 actúa como receptor para plasminógeno y activador tisular del plasminógeno (tPA) en células endoteliales, ambas moléculas responsables de promover la fibrinólisis vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860">64,66,67</a>. Además, se ha demostrado que la señalización de plasmina/plasminógeno en monocitos humanos utiliza el heterotetrámero de AnxA2 como receptor y desencadena la señalización a través de JAK/STAT, activación de NF-κB dependiente de Akt, así como ERK1/2 y p38 MAPK, lo que conduce a la inducción de genes proinflamatorios y al reclutamiento de células inflamatorias en el contexto de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">68</a>.El desarrollo del ratón deficiente en AnxA2 demostró que estos animales son viables y fértiles, pero muestran una importante deposición de fibrina en algunos tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">69</a>. En un modelo de trombosis aguda en la arteria carótida en animales deficientes para AnxA2 o para p11 se observó que estos animales mostraban un aumento en la trombosis, lo que demostró que la unión de AnxA2/p11 está implicada en la fibrinólisis vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">70</a>.El papel que desempeña AnxA2/p11 y sus consecuencias en la homeostasis vascular se han puesto de manifiesto en diferentes modelos experimentales. Por un lado, se ha observado que la inducción de hiperhomocisteinemia mediante la administración de dieta provoca una acumulación de fibrina y alteraciones en la neoangiogénesis en ratones deficientes en AnxA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">71</a>. Además, en la enfermedad cerebral isquémica la administración de AnxA2 recombinante debe servir como adyuvante para amplificar la trombólisis mediada por tPA y prevenir el ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">72</a>. Sin embargo, la deficiencia de AnxA2 no tuvo ningún efecto en el tamaño de la lesión aterosclerótica en ratones deficientes para ApoE, aunque previamente se hubiera demostrado que la inhibición terapéutica de la generación de plasminógeno es beneficiosa para la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">64</a>. En este sentido, la administración de AnxA2 recombinante disminuyó la formación de trombos en un modelo de trombosis en la arteria carótida de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">73</a>. Estos resultados sugieren que la mejora de la actividad fibrinolítica inducida por la AnxA2 podría modular el estado de hipercoagulabilidad en la aterosclerosis.Como hemos comentado, una de las principales funciones de la AnxA2 está relacionada con la trombosis. Sin embargo, se ha demostrado la implicación de esta proteína en otras respuestas celulares. Así, en ratones deficientes para ApoE alimentados con una dieta rica en colesterol se observó que la expresión de la AnxA2 estaba significativamente aumentada en macrófagos presentes en las lesiones ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">74</a>. Esto provocaba un aumento en la migración de macrófagos a través de la señalización por Akt/NF-κB y ERK dependiente de AnxA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">74</a>. Asimismo, la interacción de la AnxA2 con la integrina α5 a través de la proteína tirosina fosfatasa 1B participa en la respuesta inflamatoria asociada al desarrollo de aterosclerosis en ratones deficientes para ApoE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">75</a>. Además, AnxA2 se ha implicado en procesos de migración de CML. En este sentido, ensayos de migración in vitro de CML de rata han demostrado que la sobreexpresión o inhibición de AnxA2 aumenta o disminuye, respectivamente, la migración de estas células ante factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">76</a>. En consonancia, la expresión de AnxA2 está aumentada durante la formación de la neoíntima en la carótida después de daño por balón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">76</a>.Otra de las características importantes de la AnxA2 es su capacidad de interaccionar con la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo NF-κB9 (PCSK9), un potente inductor de la degradación del receptor de LDL hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855">63,77</a>. AnxA2 o AnxA2/p11 inhibe la disminución del receptor de LDL mediada por PCSK9 en células HuH7 o HepG2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">77</a>. Además, ratones deficientes en AnxA2 tienen niveles elevados de LDL y de PCSK9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">63</a>. Por lo tanto, la modulación de los niveles de AnxA2 se podría considerar como un inhibidor endógeno de PCSK9, hecho relevante ya que el tratamiento de la hipercolesterolemia se ha beneficiado del uso de anticuerpos monoclonales frente a PCSK9. En los últimos años también se han identificado variantes en el gen de AnxA2 mediante análisis de polimorfismos de un solo nucleótido o SNP que influyen directamente en los niveles circulantes de LDL indicando, de nuevo, a la AnxA2 como una potencial diana terapéutica para la reducción de las concentraciones de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">78</a>.La AnxA2 también está relacionada con el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos. En este sentido, se ha demostrado que la AnxA2 es la responsable de la translocación de GLUT4 inducible por insulina, el principal transportador de glucosa desde los compartimentos intracelulares hasta la superficie celular en adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">79</a>. Además, en las células endoteliales y adipocitos del tejido adiposo blanco AnxA2 es fundamental para la captación celular de ácidos grasos a través de su unión al transportador de ácidos grasos CD36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">79</a>. En estudios in vivo se observó que los animales deficientes en AnxA2 mostraban un claro retraso en el aclarado de ácidos grasos, lo que indica que la falta de AnxA2 comprometía la eliminación mediada por CD36 de ácidos grasos del torrente sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">80</a>. Sin embargo, este mismo estudio demostró que los ratones deficientes en AnxA2 presentaban niveles estables de glucosa así como una tolerancia normal, indicando que AnxA2 no está implicada en la translocación de GLUT4 in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">80</a>.Anexina A3Como otros miembros de la familia, la AnxA3 se expresa en una amplia variedad de tejidos, como corazón, pulmón, riñón, cerebro, hígado y, en mayor medida, en tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">81</a>. Esta proteína está relacionada con diferentes funciones celulares, como la diferenciación y migración celular, la regulación inmune y la formación ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a>. A nivel experimental se ha demostrado que la AnxA3 está implicada en la migración de células endoteliales y en la formación de tubos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">82</a>. Además, se ha demostrado que el VEGF aumenta la expresión de AnxA3 en células HUVEC, incrementando su migración en ensayos de reparación de herida y la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">83</a>.Aunque el ratón deficiente para AnxA3 es viable, la falta de modelos animales usando ratones deficientes para esta proteína no ha permitido hasta el momento analizar el papel que juega en el desarrollo de la lesión aterosclerótica. Sin embargo, la inhibición in vivo de su expresión mediante el uso de un sh-RNA (short hairpain RNA) en un modelo de infarto de miocardio en ratas provocó una disminución en la respuesta inflamatoria, el tamaño del infarto, la expresión de colágenoI yII, favoreciendo la reparación del tejido miocárdico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">84</a>. Además, mediante la inhibición condicional en el endotelio vascular de ratón (AnxA3f/f;Tie2-Cre) se ha demostrado que la pérdida de AnxA3 no causa defectos en el desarrollo de la vasculatura pero sí es necesaria para el alineamiento paralelo de arterias y venas, imprescindible para un flujo sanguíneo y una función adecuada de los vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">85</a>.Anexina A5La AnxA5 es el miembro más abundante y más estudiado de la familia de las anexinas. Se expresa en la mayoría de las células y tejidos a excepción de neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">6,86</a>. Esta anexina ha sido asociada al tráfico de membranas, a la regulación de las canales iónicos y entrada de Ca2+ y, más importante aún, a la regulación del ciclo celular y la apoptosis. Es por eso que la AnxA5 se ha convertido, durante mucho tiempo, en una herramienta de diagnóstico para detectar muerte celular, ya que se une a la fosfatidilserina en la parte externa de la membrana plasmática en células apoptóticas. Además, la AnxA5 tiene otras funciones extracelulares relacionadas con la coagulación, la fagocitosis, la infección viral o los procesos de reparación de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">86-88</a>.En cuanto a su relación con la vasculatura, la AnxA5 tiene propiedades antitrombóticas, antiapoptóticas y antiinflamatorias a través de la unión a la fosfatidilserina expresada en la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">89-90</a>. Además, está asociada al síndrome antifosfolípido durante la gestación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">18,91</a>. Estudios en ratones deficientes en AnxA5 demuestran que las hembras gestantes son más propensas a la pérdida de embriones y, por lo tanto, a camadas más pequeñas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">92</a>. La administración de anticoagulantes, como la heparina, previene la formación de trombos y, por tanto, la pérdida de embriones durante la gestación en estos ratones.Asimismo, existen evidencias del papel que desempeña la AnxA5 durante procesos de remodelado vascular. El tratamiento con AnxA5 recombinante redujo la adhesión y la infiltración de leucocitos en placas ateroscleróticas presentes en ratones deficientes para ApoE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">89</a>. También, en un modelo de daño femoral en ratones ApoE−/− se observó que el tratamiento con AnxA5 disminuía de forma dosis-dependiente la adhesión temprana de leucocitos y macrófagos, y a largo plazo disminuía el desarrollo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">93</a>. Estudios posteriores centrados en los efectos de la administración de AnxA5 exógena demostraron que el tratamiento con esta proteína reduce la inflamación en la aterosclerosis avanzada y contribuye a la estabilización de las placas ateroscleróticas en ratones deficientes para ApoE, sin modificar el tamaño de las lesiones, el contenido de colágeno o de CML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">90</a>. Sin embargo, el pretratamiento con AnxA5 en un modelo de aterosclerosis temprana en ApoE−/− sí fue capaz de reducir la formación y el tamaño de las placas, disminuyendo la tasa de apoptosis y regulando la infiltración y la activación de macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">94</a>. Estos resultados podrían indicar que la AnxA5 juega un papel importante en las etapas iniciales del desarrollo de la lesión aterosclerótica, siendo su papel menos relevante en estadios avanzados. Estudios in vitro refuerzan la idea del papel de la AnxA5 sobre el reclutamiento de células inflamatorias. Así, la AnxA5 exhibió efectos antiinflamatorios en macrófagos reduciendo significativamente el rodamiento, la adhesión y la transmigración de células mononucleares sobre células endoteliales activadas por TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">90</a>. Asimismo, la AnxA5 inhibe los efectos proaterogénicos y proinflamatorios de la lisofosfatidilcolina (LPC) en macrófagos in vitro, interfiriendo en la unión y la captación de LDL oxidadas así como en los propios efectos proinflamatorios de la LPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">95</a>.La AnxA5 también se ha propuesto como biomarcador de aterosclerosis en diferentes estudios. Se ha descrito como biomarcador diagnóstico de aterosclerosis subclínica en pacientes con lupus eritematoso sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">96</a>. Los niveles circulantes de AnxA5 también se han asociado inversamente a la severidad de la estenosis coronaria e incluso se ha observado que la relación oxLDL/AnxA5 es un mejor marcador de la severidad de la estenosis coronaria que la concentración de LDL por sí sola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">97</a>. En este mismo sentido, varios SNP en el gen de AnxA5 se asocian al riesgo de sufrir reestenosis en pacientes sometidos a angioplastia coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">93</a>. Finalmente, la AnxA5 se ha usado como biomarcador en estudios de imagen para visualizar inflamación y estrés celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">98</a>.Anexina A7Dentro de la familia de las anexinas, la AnxA7 es la única que presenta dos isoformas: una de 47KDa, que se expresa básicamente en todos los tejidos a excepción del músculo esquelético, y otra isoforma, más grande, de 51KDa, que se encuentra en tejido cardiaco, cerebro y miotúbulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035">99</a>. Sus funciones se relacionan con la homeostasis de Ca2+, tiene actividad GTPasa, e interviene en la producción de prostaglandinas, en procesos de remodelado cardiaco y en miopatías inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">100</a>. Se han descrito dos fenotipos diferentes para los ratones deficientes en AnxA7. Primero se describió un fenotipo letal debido a hemorragia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">22</a> y posteriormente se demostró que el ratón deficiente para AnxA7 era normal y viable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">23</a>. El aislamiento y el posterior análisis de sus cardiomiocitos adultos identificaron que estos presentaban frecuencias disminuidas en la contracción celular, lo que indicaba una alteración en la homeostasis del Ca2+ o en el funcionamiento de la maquinaria responsable de la contracción. La AnxA7 interactúa con dos proteínas (sorcina y RyR) responsables del acoplamiento de los canales de Ca2+ a la maquinaria contráctil del músculo cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">23,101</a>. Asimismo, se ha demostrado que los ratones deficientes en AnxA7 presentan elevada susceptibilidad a la fibrilación auricular, taquicardia ventricular, arritmia y afectación de la remodelación cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">100</a>. En un modelo de constricción aórtica transversal en estos ratones se observó un aumento pronunciado del tamaño de los corazones asociado a un aumento de la expresión de varios genes de hipertrofia, posiblemente inducidos por el factor nuclear cardiaco regulado por Ca2+ de célulasT activadas (NFAT) de una manera dependiente de AnxA7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">100</a>. Además, la AnxA7 es un regulador endógeno de gen Homeobox1 (HMBOX1) esencial para la supervivencia de las células endoteliales. Así, niveles disminuidos de AnxA7 debido al tratamiento con su inhibidor 6-amino-2,3-dihidro-3-hidroximetil-1,4-benzoxazina elevaban los niveles de HMBOX1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">102</a>. En cuanto al remodelado vascular asociado a la formación de la lesión aterosclerótica, se ha demostrado que el tratamiento de ratones deficientes para ApoE con un inhibidor de AnxA7 reduce el área de la placa aterosclerótica, el depósito de lípidos y macrófagos proinflamatorios, así como un aumento de macrófagos antiinflamatorios, contenido de colágeno y CML en las lesiones ateroscleróticas, aumentado la estabilidad de las placas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">103</a>.Otras anexinasEn la actualidad se conoce discretamente o se desconoce el papel que juegan otras anexinas sobre el remodelado vascular patológico. En este sentido, únicamente la AnxA10 se ha relacionado con la formación de la lesión aterosclerótica, asociando su expresión con la presencia de placas más estables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">104</a>, posiblemente relacionada con la actividad anticoagulante, antiinflamatoria o antiapoptótica observada para otras anexinas. Además, la AnxA8 regula el transporte de proteínas por el endosoma tardío en células endoteliales que contribuye al control de la exposición de CD63 hacia el exterior de la membrana plasmática para el correcto reclutamiento de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065">105-106</a>. En este sentido, ratones deficientes en AnxA8 presentan menor adhesión y rodamiento leucocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">106</a>.Finalmente, la AnxA4 tiene 3 transcritos diferentes (AnxA4a, AnxA4b y AnxA4c) que presentaban patrones únicos de expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">107</a>. Aunque no se ha demostrado su relación con la lesión aterosclerótica, su función principal se asocia a la señalización de β-adrenorreceptores (β-AR)/cAMP en cardiomiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">108</a>. Debido a que los cardiomiocitos de ratones adultos deficientes para AnxA4 mostraron un aumento de los niveles de cAMP, se describió que probablemente era debido a la pérdida de la acción inhibidora de AnxA4 en adenilil ciclasa5, que controla la conversión de ATP en cAMP. Además, se observó que ratones AnxA4−/− tratados con agonistas β-AR mostraban niveles aumentados de AMPc, asociados a una mejora en la fuerza de contracción cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">108</a>.ConclusiónLas anexinas son una familia de proteínas que parecen jugar un papel relevante en la homeostasis del colesterol y en el remodelado vascular que subyace a la formación y el desarrollo de la lesión aterosclerótica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Aunque en los últimos años se ha avanzado en el conocimiento del papel que desempeñan algunos miembros de esta familia, todavía se desconoce qué papel pueden jugar otros, por lo que parece necesario ampliar nuestro conocimiento sobre las acciones de las diferentes anexinas y su posible sobreexpresión/inhibición como opción terapéutica en el tratamiento del remodelado vascular.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>FinanciaciónEste trabajo ha sido realizado gracias a una beca FEA/SEA de investigación básica 2018 de la Sociedad Española de Arteriosclerosis, el Instituto de Salud CarlosIII (ISCIII-FEDER) PI16/01419 y PI19/00128. N. M-B obtuvo un contrato Miguel Servet del ISCIII (CP19/00151).Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1549805" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1399813" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1549804" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1399814" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Anexinas. 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Diferentes estudios de sobreexpresión, inhibición o usando proteínas recombinantes han identificado que la función principal de estas proteínas está relacionada con su unión dinámica y reversible a membranas. Estas proteínas se encuentran en múltiples compartimentos celulares participando y regulando diferentes funciones como el tráfico de membranas, el anclaje al citoesqueleto celular, la regulación de canales iónicos, así como actividad proinflamatoria o antiinflamatoria y anticoagulante. El uso de animales deficientes en alguna de estas anexinas ha permitido establecer sus posibles funciones in vivo, demostrando que las anexinas pueden participar en funciones relevantes independientes de la señalización por Ca2+. 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The use of animals deficient in any of these annexins has established their possible functions in vivo, demonstrating that annexins can participate in relevant functions independent of Ca2+ signalling. This review will focus mainly on the role of different annexins in the pathological vascular remodelling that underlies the formation of the atherosclerotic lesion, as well as in the control of cholesterol homeostasis." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1728 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 362157 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura de las anexinas. A) Diagrama de la estructura de las anexinas. Las anexinas se anclan a las membranas a través de la unión a Ca2+. 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Revisión

Anexinas: implicación en la homeostasis del colesterol, la respuesta inflamatoria y la aterosclerosis

Annexins: Involvement in cholesterol homeostasis, inflammatory response and atherosclerosis

Nerea Méndez-Barberoa,b, Carmen Gutiérrez-Muñoza,b, Rafael Blázquez-Serrab, José Luis Martín-Venturaa,b, Luis Miguel Blanco-Colioa,b,

Autor para correspondencia

lblanco@fjd.es

Autor para correspondencia.

a Laboratorio de Patología Vascular, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España

b CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), España

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entre otras&#46; En particular&#44; la aterosclerosis se refiere al desarrollo de placas ateromatosas en el revestimiento interno de las arterias&#46; Las c&#233;lulas endoteliales del vaso&#44; que generalmente son resistentes a la uni&#243;n de leucocitos&#44; expresan mol&#233;culas de adhesi&#243;n que permiten el anclaje de los gl&#243;bulos blancos en la superficie celular cuando est&#225;n en presencia de est&#237;mulos que las activan&#44; como pueden ser la dislipemia&#44; la hipertensi&#243;n o las mol&#233;culas proinflamatorias&#46; Los cambios que ocurren en paralelo en la permeabilidad endotelial y en la composici&#243;n de la matriz extracelular promueven la entrada y la retenci&#243;n de l&#237;pidos&#44; en particular lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; en la pared arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La retenci&#243;n de las LDL en el interior de la pared va a favorecer su oxidaci&#243;n&#44; provocando un aumento de la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y prote&#237;nas proinflamatorias que estimula la migraci&#243;n de los leucocitos hacia la capa interna de la arteria denominada t&#250;nica &#237;ntima&#46; Una vez en la pared arterial&#44; los monocitos se diferencian a macr&#243;fagos&#44; donde captar&#225;n las LDL-ox y se diferenciar&#225;n a c&#233;lulas espumosas cargadas de l&#237;pidos&#46; La formaci&#243;n de la placa de ateroma tambi&#233;n implica la actuaci&#243;n de las c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular &#40;CML&#41; de la t&#250;nica media&#44; las cuales migrar&#225;n hacia la t&#250;nica &#237;ntima&#46; En el caso de las arterias humanas&#44; la capa &#237;ntima tambi&#233;n contiene CML residentes que proliferar&#225;n y&#44; junto con las CML que han migrado desde la media&#44; producen prote&#237;nas de matriz extracelular como col&#225;geno intersticial y elastina&#44; que favorecen la formaci&#243;n de la capa fibrosa que recubre la placa&#46; Esta capa normalmente se superpone a las c&#233;lulas espumosas&#44; las cuales pueden morir y liberar l&#237;pidos que se acumulan extracelularmente&#46; La eliminaci&#243;n ineficaz de las c&#233;lulas muertas&#44; un proceso conocido como eferocitosis&#44; puede dar lugar a la acumulaci&#243;n de desechos celulares y l&#237;pidos extracelulares formando el n&#250;cleo necr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La placa ateroscler&#243;tica generalmente causa manifestaciones cl&#237;nicas derivadas de la estenosis que produce en la luz del vaso&#44; limitando el flujo y dando lugar a isquemia tisular&#44; o al provocar trombos que pueden interrumpir el flujo sangu&#237;neo localmente&#46; Los trombos surgen a menudo despu&#233;s de la rotura f&#237;sica de la capa fibrosa que expone el material procoagulante del n&#250;cleo de la placa a las prote&#237;nas de coagulaci&#243;n de la sangre&#44; lo que desencadena la trombosis&#46; Las placas m&#225;s vulnerables a la rotura suelen ser m&#225;s delgadas&#44; pobres en col&#225;geno y con pocas CML pero abundantes en macr&#243;fagos&#46; Las c&#233;lulas inflamatorias pueden acelerar la rotura&#44; ya que sintetizan enzimas colagenol&#237;ticas que dan lugar a la degradaci&#243;n del col&#225;geno&#46; Adem&#225;s&#44; estas c&#233;lulas son capaces de sintetizar mediadores que inducen la muerte celular de las CML&#44; la mayor fuente de col&#225;geno arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los macr&#243;fagos de la placa tambi&#233;n producen el factor tisular procoagulante que hace que el n&#250;cleo necr&#243;tico sea trombog&#233;nico&#46; Cuando la placa de ateroma se rompe y se forma el trombo puede causar un infarto agudo de miocardio&#44; ictus&#44; angina inestable o muerte s&#250;bita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n discutiremos el papel que puede jugar una familia de prote&#237;nas&#44; las anexinas&#44; en la homeostasis del colesterol&#44; as&#237; como en el remodelado vascular patol&#243;gico asociado al desarrollo y a la progresi&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Anexinas&#46; Estructura y funci&#243;n&#46;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia de las anexinas representa una familia multig&#233;nica de prote&#237;nas de uni&#243;n a fosfol&#237;pidos dependientes de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Se han descrito aproximadamente 100 anexinas distintas en varias especies animales&#46; De ellas&#44; la familia de las anexinas se compone de 12 miembros en humanos y vertebrados referidas como AnxA1-AnxA13 &#40;AnxA12 no est&#225; asignado en la actualidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6-7</span></a>&#46; El an&#225;lisis cristalogr&#225;fico de estas prote&#237;nas identific&#243; que todas las anexinas cuentan con dos dominios estructurales&#58; un dominio C-terminal bastante conservado con 4 repeticiones de 70-80 amino&#225;cidos &#40;8 en el caso de la AnxA6&#41; y un dominio N-terminal variable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Cada una de las repeticiones del dominio C-terminal codifica para un sitio de uni&#243;n a Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; permitiendo que las anexinas se transloquen r&#225;pidamente a la membrana plasm&#225;tica o a membranas intracelulares uni&#233;ndose a fosfol&#237;pidos cargados negativamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span></a>&#46; El extremo N-terminal difiere en longitud y secuencia entre las diferentes anexinas y es el responsable de la regulaci&#243;n de la interacci&#243;n con diferentes ligandos y de la asociaci&#243;n de las anexinas a las membranas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con anexinas purificadas han podido analizar sus propiedades bioqu&#237;micas&#44; su plegamiento y su estructura tridimensional&#44; as&#237; como sus caracter&#237;sticas de uni&#243;n a membrana&#46; De esta manera tambi&#233;n se han podido determinar sus afinidades por los diferentes fosfol&#237;pidos de membrana y con otras prote&#237;nas&#44; particularmente de la familia de las prote&#237;nas S100<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Las funciones biol&#243;gicas que desempe&#241;an las anexinas son variadas&#46; La mayor&#237;a se desempe&#241;an en el citoplasma celular y su funci&#243;n est&#225; &#237;ntimamente relacionada con su capacidad de uni&#243;n a la membrana&#46; Estas prote&#237;nas son responsables de los eventos endoc&#237;ticos y exoc&#237;ticos regulados por Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> junto con su capacidad para favorecer la estabilizaci&#243;n de las membranas de org&#225;nulos y la membrana plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Uno de las funciones principales de las anexinas es actuar como prote&#237;nas de andamiaje a trav&#233;s de la uni&#243;n regulada por calcio a los fosfol&#237;pidos de las membranas&#46; Esto permite que el citoplasma y el lado citoplasm&#225;tico de la membrana celular interact&#250;en de manera ordenada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La movilizaci&#243;n del calcio intracelular provoca que las anexinas sean reclutadas por las membranas celulares&#46; Sin embargo&#44; algunas anexinas pueden unirse a las membranas en ausencia tambi&#233;n de calcio&#44; como las anexinas A9 y A10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Algunos miembros de las anexinas pueden interactuar espec&#237;ficamente con ciertos sitios de ensamblaje de actina en las membranas celulares&#46; Por ejemplo&#44; la organizaci&#243;n de microdominios de las membranas celulares de CML est&#225; regulada por las anexinas A2 y A6 a trav&#233;s de interacciones con el citoesqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mayor&#237;a de las acciones de las anexinas tienen lugar en el citoplasma celular&#44; bajo determinadas circunstancias algunas anexinas &#40;AnxA2 y AnxA11&#41; tambi&#233;n pueden interactuar con el n&#250;cleo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En particular&#44; la AnxA11 juega un papel determinante en la fase final de la citocinesis&#44; proceso por el cual se produce la separaci&#243;n f&#237;sica del citoplasma en dos c&#233;lulas hijas durante la divisi&#243;n celular&#46; Sin este proceso las c&#233;lulas no pueden formar el cuerpo medio y entran en apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por otro lado&#44; algunas anexinas han demostrado tener capacidad para estar presentes en la superficie celular&#46; As&#237;&#44; en c&#233;lulas incubadas en presencia de glucocorticoides la AnxA1 se transloca del citoplasma a la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; como veremos posteriormente&#44; la AnxA2 es un correceptor para el plasmin&#243;geno en diferentes estirpes celulares&#44; incluidos los macr&#243;fagos y las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Algunas anexinas tambi&#233;n se secretan al exterior celular&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado que la AnxA5 tiene capacidad anticoagulante y la AnxA1 tiene propiedades antiinflamatorias sobre leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta &#250;ltima&#44; la AnxA1&#44; se encuentra en el suero humano&#44; y su concentraci&#243;n aumenta principalmente en procesos inflamatorios como la colitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Diferentes estudios han demostrado que la AnxA1 inhibe la migraci&#243;n transendotelial de leucocitos&#44; disminuyendo la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia y la participaci&#243;n de las diferentes anexinas en diferentes patolog&#237;as ha quedado de manifiesto desde el principio de los a&#241;os 2000&#44; donde se han ido generando animales deficientes en diferentes anexinas como la AnxA1&#44; A2&#44; A4&#44; A5&#44; A6&#44; A7 y A8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Todos los animales deficientes en las diferentes anexinas son viables a excepci&#243;n de la AnxA7&#44; de la cual se han descrito dos fenotipos diferentes&#58; primero uno letal debido a hemorragia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y posteriormente otro normal y viable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El hecho de que la mayor&#237;a de los ratones deficientes en anexinas sean normales y viables sugiere una redundancia en la funci&#243;n de las anexinas&#46; Sin embargo&#44; al analizar las diferentes cepas de animales deficientes y bajo condiciones patol&#243;gicas revelan resultados distintos identificando mecanismos espec&#237;ficos para cada una de las anexinas&#46; As&#237;&#44; diferencias sutiles observadas en su localizaci&#243;n espaciotemporal&#44; diferencias en cuanto a su cin&#233;tica de uni&#243;n a fosfol&#237;pidos cargados negativamente&#44; diversidad en su interacci&#243;n por el dominio N-terminal&#44; afinidad por otros l&#237;pidos incluidos fosfatidilinositol-4&#44;5-bisfofato&#44; colesterol y ceramidas&#44; modificaciones postraslacionales y&#44; m&#225;s relevante a&#250;n&#44; patrones de expresi&#243;n diferencial&#44; hacen que haya m&#225;s oportunidades para describir una diversidad funcional en la familia de las anexinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Anexinas y homeostasis del colesterol</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales funciones de las diferentes anexinas es el control de la homeostasis del colesterol intracelular&#46; El colesterol es un esterol indispensable para la vida que desempe&#241;a funciones estructurales y metab&#243;licas&#46; Se encuentra principalmente anclado a las membranas&#44; donde modula su funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El colesterol es esencial para el crecimiento tisular as&#237; como para la s&#237;ntesis de hormonas esteroideas&#44; &#225;cidos biliares y vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la regulaci&#243;n de la homeostasis del colesterol es esencial para la funci&#243;n celular&#46; Como es conocido&#44; aunque el colesterol puede ser sintetizado por las c&#233;lulas&#44; la mayor parte del colesterol celular es adquirido a trav&#233;s de la endocitosis de las LDL&#46; Despu&#233;s de la internalizaci&#243;n&#44; el colesterol LDL esterificado llega a las endosomas tard&#237;os &#40;ET&#41;&#44; donde se hidroliza para ser distribuido en el interior celular a trav&#233;s de prote&#237;nas Niemann-Pick C1 y C2 &#40;NPC1&#47;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26-27</span></a>&#46; Hasta el 30&#37; del colesterol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LDL pasa al ret&#237;culo endopl&#225;smico &#40;RE&#41; para regular el control de la bios&#237;ntesis del colesterol por la propia c&#233;lula en forma de retroalimentaci&#243;n negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27-28</span></a>&#46; Desde el RE&#44; el colesterol puede ser enviado a otros org&#225;nulos&#44; como la membrana plasm&#225;tica o las mitocondrias&#46; Alternativamente&#44; el exceso de colesterol puede esterificarse mediante acil-coenzima A&#58;colesterol aciltransferasa &#40;ACAT&#41; para su almacenamiento en gotas lip&#237;dicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; El procesamiento del colesterol tiene lugar en diferentes localizaciones subcelulares&#44; transfiri&#233;ndose entre las distintas membranas subcelulares por transporte vesicular y por mecanismos no vesiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la homeostasis del colesterol debe ser estrictamente regulada para que se mantengan los niveles de colesterol en rangos adecuados y efect&#250;e correctamente sus funciones biol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha descrito que las anexinas pueden interaccionar directamente con el colesterol regulando su homeostasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la AnxA1 tiene la capacidad de establecer contactos entre el RE y los cuerpos multivesiculares &#40;CMV&#41; dando lugar a una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico y favoreciendo la transferencia del colesterol desde el RE a los CMV&#46; Esta es una ruta poco usual de transporte de colesterol&#44; ya que las c&#233;lulas obtienen colesterol principalmente mediante la endocitosis de LDL y&#44; como se ha comentado&#44; el colesterol derivado de las LDL pasa al RE&#44; regulando a la baja la s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26-27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; cuando los niveles de colesterol son bajos en los CMV&#44; la ruta se invierte pasando el colesterol del RE a los ET para asegurar la presencia de colesterol para la formaci&#243;n de ves&#237;culas en el interior celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la AnxA2 se ha observado una asociaci&#243;n de esta anexina con los ET ricos en colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> que podr&#237;a estar relacionada con el transporte de mol&#233;culas desde endosomas tempranos a ET&#46; Cuando hay una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de AnxA2&#44; aumenta el transporte de mol&#233;culas hacia los ET&#44; sugiriendo un papel de la AnxA2 dependiente de los niveles de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las anexinas m&#225;s importantes en el control de la distribuci&#243;n de colesterol en los distintos compartimentos intracelulares parece ser la AnxA6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La sobreexpresi&#243;n de AnxA6 se ha relacionado con un aumento de esta anexina en ET que se asocia a un aumento de colesterol dentro de los endosomas y a una disminuci&#243;n de los niveles de colesterol en la membrana plasm&#225;tica&#44; en el aparato de Golgi y en los endosomas de reciclaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;33</span></a>&#46; Los cambios producidos por la AnxA6 en la distribuci&#243;n celular del colesterol interfieren con el tr&#225;fico de prote&#237;nas SNARE dependientes de colesterol e integrinas&#44; comprometiendo funciones celulares cr&#237;ticas como la adhesi&#243;n y la migraci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Las prote&#237;nas SNARE son prote&#237;nas sensibles a los niveles de colesterol presentes en membranas de fusi&#243;n y ves&#237;culas de transporte&#46; Los niveles de colesterol en los compartimentos endoc&#237;ticos regulan la funci&#243;n y la localizaci&#243;n de estas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el colesterol interacciona directamente con algunas prote&#237;nas SNARE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">36-37</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; las anexinas&#44; en concreto AnxA2 y AnxA6&#44; adem&#225;s de regular la fusi&#243;n de membranas vesiculares mediado por prote&#237;nas SNARE y el destino espec&#237;fico de la carga de estas ves&#237;culas&#44; tambi&#233;n regulan el transporte de colesterol entre diferentes compartimentos celulares&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares por los que la uni&#243;n de AnxA6 a los ET altera el transporte de colesterol no est&#225;n analizados completamente&#46; Aunque las prote&#237;nas NPC1&#47;2 son fundamentales para la salida del colesterol de los ET&#44; otras prote&#237;nas pueden estar implicadas en el paso de colesterol desde ET a RE&#46; En los ET&#44; prote&#237;nas de membrana como NCP1&#44; ORPL1&#44; StARD3 y StARD3NL parecen fundamentales para el paso de colesterol al RE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de Rab7&#44; una prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G peque&#241;a&#44; promueve la movilidad y el reposicionamiento de los ET para la correcta transferencia del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En esta movilidad tambi&#233;n hay que tener en cuenta la uni&#243;n de la AnxA6 a las membranas&#44; lo que provoca la activaci&#243;n del reordenamiento de los microdominios ricos en colesterol&#44; como ocurre en la membrana plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Estos cambios estructurales inducidos por la AnxA6 pueden ocurrir tambi&#233;n el los ET&#44; modulando la distribuci&#243;n de colesterol y&#44; en consecuencia&#44; otros l&#237;pidos de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estos dominios altamente ordenados y ricos en colesterol influyen en el transporte activo del colesterol hacia el RE&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; adem&#225;s de la AnxA6&#44; la AnxA8 tambi&#233;n controla la homeostasis de colesterol asociada a ET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Opuesto al papel que desempe&#241;a el aumento de la expresi&#243;n de la AnxA6 en la acumulaci&#243;n de colesterol en ET&#44; la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de AnxA8 causa el bloqueo de la salida de colesterol de los ET&#44; sugiriendo un equilibrio en la expresi&#243;n de estas dos anexinas en el control de la carga de colesterol en el interior de los ET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; diferentes anexinas parecen jugar un papel importante en el transporte de colesterol a lo largo de la v&#237;a endoc&#237;tica&#44; y cambios en su expresi&#243;n pueden dar lugar a cambios en la cantidad de colesterol intracelular&#46; Adem&#225;s&#44; el aumento de las concentraciones circulantes de colesterol &#8212;y por lo tanto la mayor entrada y acumulaci&#243;n de colesterol en el interior celular&#8212; podr&#237;a ser regulado&#44; al menos en parte&#44; mediante la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de diferentes anexinas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anexinas y remodelado vascular</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto de manifiesto el papel de diferentes anexinas en la respuesta inflamatoria y en el remodelado vascular subyacente que tiene lugar durante el desarrollo y progresi&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46; Entre las m&#225;s destacadas se encuentran la anexina A1&#44; A2&#44; A3&#44; A5 y A7&#46; El papel que podr&#237;an desempe&#241;ar otras anexinas se desconoce en la actualidad&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anexina A1</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AnxA1&#44; tambi&#233;n reconocida como lipocortina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; se describi&#243; por primera vez cuando se estaban identificando los factores que mediaban acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">43-44</span></a>&#46; Se expresa en la mayor&#237;a de tipos celulares y de tejidos&#44; aunque es particularmente abundante en macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos&#44; sistema nervioso y endocrino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21&#44;45</span></a>&#46; Como muchas otras anexinas&#44; la AnxA1 se encuentra en diferentes localizaciones celulares&#44; incluyendo membrana plasm&#225;tica&#44; aparato endosomal&#44; ves&#237;culas secretoras&#44; citoesqueleto y n&#250;cleo&#46; En estas localizaciones la AnxA1 participa en procesos celulares como transporte de membrana &#40;endo&#47;exocitosis&#41;&#44; traducci&#243;n de se&#241;ales&#44; din&#225;mica de actina y regulaci&#243;n de enzimas metab&#243;licas relacionadas con proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n&#44; migraci&#243;n y apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9&#44;45-47</span></a>&#46; AnxA1 tambi&#233;n desempe&#241;a una funci&#243;n extracelular importante&#44; actuando como mol&#233;cula antiinflamatoria a trav&#233;s de su regulaci&#243;n por glucocorticoides y mediante su uni&#243;n al receptor de membrana acoplado a prote&#237;nas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G conocido como receptor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de p&#233;ptido N-form&#237;lico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">formyl peptide receptor 2</span> &#91;FPR2&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo del rat&#243;n deficiente en AnxA1 puso de manifiesto el papel antiinflamatorio de esta prote&#237;na y c&#243;mo su ausencia provocaba una respuesta inflamatoria exacerbada y prolongada con un incremento en migraci&#243;n leucocitaria y una resistencia al efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; De hecho&#44; se ha observado un aumento en los niveles de prote&#237;nas proinflamatorias como la ciclooxigenasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o la fosfolipasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A2 en estos ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ratones deficientes en su receptor FPR2 mostraron que AnxA1 ejerce su funci&#243;n mediante la activaci&#243;n de la respuesta inmune innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Los mecanismos moleculares que subyacen a la activaci&#243;n de FPR2 por AnxA1 se han relacionado con la activaci&#243;n de quinasas activadas por mit&#243;geno &#40;MAPK&#41;&#44; como Erk1&#47;2&#44; p38MAPK&#44; Akt&#44;o c-Jun<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">51-52</span></a>&#46; La activaci&#243;n de estas cascadas de se&#241;alizaci&#243;n se traduce en una disminuci&#243;n de la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos al endotelio vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; incremento de la apoptosis de neutr&#243;filos por v&#237;as apopt&#243;ticas constitutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> o por disminuci&#243;n de se&#241;ales de supervivencia inducida por otros mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> e inducci&#243;n de reclutamiento de monocitos y su posterior polarizaci&#243;n hacia un fenotipo antiinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Todas estas funciones descritas para la AnxA1 son muy importantes en el desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46; Por ello&#44; diferentes estudios han puesto de manifiesto su potencial terap&#233;utico y su capacidad para limitar la formaci&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica y las complicaciones cardiovasculares derivadas de ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En este sentido&#44; en ratones deficientes en el receptor de LDL &#40;LDLR&#41; alimentados con dieta grasa se observ&#243; que la administraci&#243;n intraperitoneal de AnxA1 humana recombinante reduc&#237;a significativamente la adhesi&#243;n y el rodamiento de neutr&#243;filos dependiente de FPR2 sobre c&#233;lulas endoteliales&#44; atenuando por tanto la progresi&#243;n de la placa ateroscler&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Asimismo&#44; en animales deficientes para AnxA1 o FPR2 en fondo gen&#233;tico ApoE<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span> se ha observado un aumento en el desarrollo de lesiones ateroscler&#243;ticas asociado a un incremento en la adhesi&#243;n de c&#233;lulas mieloides en las paredes arteriales da&#241;adas&#44; as&#237; como aumento en la proliferaci&#243;n de macr&#243;fagos dentro de la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terap&#233;uticamente&#44; la administraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> del p&#233;ptido Ac2-26 &#40;derivado del dominio N-terminal de la prote&#237;na de AnxA1&#41; redujo el reclutamiento de c&#233;lulas mieloides dependiente de FPR2&#44; disminuyendo el tama&#241;o de la lesi&#243;n y la acumulaci&#243;n de macr&#243;fagos en las lesiones ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En este sentido&#44; el eje AnxA1&#47;FPR2 inhibe la expresi&#243;n de quimiocinas dependientes de integrinas necesarias para el reclutamiento leucocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en un modelo de aterosclerosis avanzada en ratones deficientes para ApoE tratados con nanopart&#237;culas dirigidas espec&#237;ficamente a col&#225;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV &#40;Col<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV&#41; que conten&#237;an Ac2-26 &#40;Col<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV-Ac2-26 NP&#41;&#44; se observ&#243; un aumento del espesor de la c&#225;psula fibrosa&#44; una reducci&#243;n de la producci&#243;n de colagenasa y&#44; en consecuencia&#44; una mayor estabilidad de la lesiones ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Estos datos indican que la administraci&#243;n de p&#233;ptidos derivados de AnxA1 podr&#237;a ofrecer formas farmacol&#243;gicas alternativas y eficaces para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas contrarrestando el reclutamiento continuo de leucocitos y la actividad de macr&#243;fagos durante la progresi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de la AnxA1 viene dada por los diferentes estudios realizados en muestras humanas&#46; As&#237;&#44; AnxA1 se expresa en placas ateroscler&#243;ticas de arterias coronarias humanas&#44; colocalizando con macr&#243;fagos y c&#233;lulas endoteliales y en placas de pacientes con estenosis carot&#237;dea sometidos a endarterectom&#237;a carot&#237;dea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">60-62</span></a>&#46; La expresi&#243;n de AnxA1 fue mayor en placas carot&#237;deas de pacientes asintom&#225;ticos comparado con pacientes con sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica&#44; lo que indica un papel protector de AnxA1 en la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; AnxA1 se expresa principalmente en &#225;reas con alto contenido de c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#44; lo que refleja su importancia en la eliminaci&#243;n de este tipo de c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Anexina A2</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AnxA2 se expresa en una amplia variedad de tipos celulares&#44; siendo diferente dependiendo del tejido analizado&#46; As&#237;&#44; su expresi&#243;n es elevada en pulm&#243;n y ri&#241;&#243;n y&#44; sin embargo&#44; reducida en h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; AnxA2 se encuentra de forma predominante en la membrana plasm&#225;tica&#44; en el aparato endosomal y en ves&#237;culas secretoras&#44; y solo en algunos casos la encontramos en el n&#250;cleo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64-65</span></a>&#46; Como otras anexinas&#44; la AnxA2 regula el tr&#225;fico y la organizaci&#243;n de membranas a trav&#233;s de procesos de endo&#47;exocitosis&#44; formaci&#243;n de microdominios o reparaci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica&#46; Asimismo&#44; su interacci&#243;n con los filamentos de actina del citoesqueleto celular ha implicado a la AnxA2 en diferentes funciones celulares como crecimiento celular&#44; diferenciaci&#243;n&#44; apoptosis y migraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;9&#44;46&#44;47&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de AnxA2 se encuentra formando heterotetr&#225;meros con la prote&#237;na p11 &#40;S100A10&#41;&#44; un miembro de las familia de las prote&#237;nas S100&#46; La interacci&#243;n de AnxA2&#47;p11 act&#250;a como receptor para plasmin&#243;geno y activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;tPA&#41; en c&#233;lulas endoteliales&#44; ambas mol&#233;culas responsables de promover la fibrin&#243;lisis vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;66&#44;67</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que la se&#241;alizaci&#243;n de plasmina&#47;plasmin&#243;geno en monocitos humanos utiliza el heterotetr&#225;mero de AnxA2 como receptor y desencadena la se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de JAK&#47;STAT&#44; activaci&#243;n de NF-&#954;B dependiente de Akt&#44; as&#237; como ERK1&#47;2 y p38 MAPK&#44; lo que conduce a la inducci&#243;n de genes proinflamatorios y al reclutamiento de c&#233;lulas inflamatorias en el contexto de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo del rat&#243;n deficiente en AnxA2 demostr&#243; que estos animales son viables y f&#233;rtiles&#44; pero muestran una importante deposici&#243;n de fibrina en algunos tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; En un modelo de trombosis aguda en la arteria car&#243;tida en animales deficientes para AnxA2 o para p11 se observ&#243; que estos animales mostraban un aumento en la trombosis&#44; lo que demostr&#243; que la uni&#243;n de AnxA2&#47;p11 est&#225; implicada en la fibrin&#243;lisis vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel que desempe&#241;a AnxA2&#47;p11 y sus consecuencias en la homeostasis vascular se han puesto de manifiesto en diferentes modelos experimentales&#46; Por un lado&#44; se ha observado que la inducci&#243;n de hiperhomocisteinemia mediante la administraci&#243;n de dieta provoca una acumulaci&#243;n de fibrina y alteraciones en la neoangiog&#233;nesis en ratones deficientes en AnxA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en la enfermedad cerebral isqu&#233;mica la administraci&#243;n de AnxA2 recombinante debe servir como adyuvante para amplificar la tromb&#243;lisis mediada por tPA y prevenir el ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la deficiencia de AnxA2 no tuvo ning&#250;n efecto en el tama&#241;o de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica en ratones deficientes para ApoE&#44; aunque previamente se hubiera demostrado que la inhibici&#243;n terap&#233;utica de la generaci&#243;n de plasmin&#243;geno es beneficiosa para la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En este sentido&#44; la administraci&#243;n de AnxA2 recombinante disminuy&#243; la formaci&#243;n de trombos en un modelo de trombosis en la arteria car&#243;tida de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Estos resultados sugieren que la mejora de la actividad fibrinol&#237;tica inducida por la AnxA2 podr&#237;a modular el estado de hipercoagulabilidad en la aterosclerosis&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos comentado&#44; una de las principales funciones de la AnxA2 est&#225; relacionada con la trombosis&#46; Sin embargo&#44; se ha demostrado la implicaci&#243;n de esta prote&#237;na en otras respuestas celulares&#46; As&#237;&#44; en ratones deficientes para ApoE alimentados con una dieta rica en colesterol se observ&#243; que la expresi&#243;n de la AnxA2 estaba significativamente aumentada en macr&#243;fagos presentes en las lesiones ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Esto provocaba un aumento en la migraci&#243;n de macr&#243;fagos a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n por Akt&#47;NF-&#954;B y ERK dependiente de AnxA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Asimismo&#44; la interacci&#243;n de la AnxA2 con la integrina &#945;5 a trav&#233;s de la prote&#237;na tirosina fosfatasa 1B participa en la respuesta inflamatoria asociada al desarrollo de aterosclerosis en ratones deficientes para ApoE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; AnxA2 se ha implicado en procesos de migraci&#243;n de CML&#46; En este sentido&#44; ensayos de migraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de CML de rata han demostrado que la sobreexpresi&#243;n o inhibici&#243;n de AnxA2 aumenta o disminuye&#44; respectivamente&#44; la migraci&#243;n de estas c&#233;lulas ante factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; En consonancia&#44; la expresi&#243;n de AnxA2 est&#225; aumentada durante la formaci&#243;n de la neo&#237;ntima en la car&#243;tida despu&#233;s de da&#241;o por bal&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las caracter&#237;sticas importantes de la AnxA2 es su capacidad de interaccionar con la proprote&#237;na convertasa subtilisina&#47;kexina tipo NF-&#954;B9 &#40;PCSK9&#41;&#44; un potente inductor de la degradaci&#243;n del receptor de LDL hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;77</span></a>&#46; AnxA2 o AnxA2&#47;p11 inhibe la disminuci&#243;n del receptor de LDL mediada por PCSK9 en c&#233;lulas HuH7 o HepG2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ratones deficientes en AnxA2 tienen niveles elevados de LDL y de PCSK9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la modulaci&#243;n de los niveles de AnxA2 se podr&#237;a considerar como un inhibidor end&#243;geno de PCSK9&#44; hecho relevante ya que el tratamiento de la hipercolesterolemia se ha beneficiado del uso de anticuerpos monoclonales frente a PCSK9&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os tambi&#233;n se han identificado variantes en el gen de AnxA2 mediante an&#225;lisis de polimorfismos de un solo nucle&#243;tido o SNP que influyen directamente en los niveles circulantes de LDL indicando&#44; de nuevo&#44; a la AnxA2 como una potencial diana terap&#233;utica para la reducci&#243;n de las concentraciones de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AnxA2 tambi&#233;n est&#225; relacionada con el metabolismo de la glucosa y de los &#225;cidos grasos&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado que la AnxA2 es la responsable de la translocaci&#243;n de GLUT4 inducible por insulina&#44; el principal transportador de glucosa desde los compartimentos intracelulares hasta la superficie celular en adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en las c&#233;lulas endoteliales y adipocitos del tejido adiposo blanco AnxA2 es fundamental para la captaci&#243;n celular de &#225;cidos grasos a trav&#233;s de su uni&#243;n al transportador de &#225;cidos grasos CD36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se observ&#243; que los animales deficientes en AnxA2 mostraban un claro retraso en el aclarado de &#225;cidos grasos&#44; lo que indica que la falta de AnxA2 compromet&#237;a la eliminaci&#243;n mediada por CD36 de &#225;cidos grasos del torrente sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este mismo estudio demostr&#243; que los ratones deficientes en AnxA2 presentaban niveles estables de glucosa as&#237; como una tolerancia normal&#44; indicando que AnxA2 no est&#225; implicada en la translocaci&#243;n de GLUT4 <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anexina A3</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como otros miembros de la familia&#44; la AnxA3 se expresa en una amplia variedad de tejidos&#44; como coraz&#243;n&#44; pulm&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; cerebro&#44; h&#237;gado y&#44; en mayor medida&#44; en tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Esta prote&#237;na est&#225; relacionada con diferentes funciones celulares&#44; como la diferenciaci&#243;n y migraci&#243;n celular&#44; la regulaci&#243;n inmune y la formaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A nivel experimental se ha demostrado que la AnxA3 est&#225; implicada en la migraci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales y en la formaci&#243;n de tubos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que el VEGF aumenta la expresi&#243;n de AnxA3 en c&#233;lulas HUVEC&#44; incrementando su migraci&#243;n en ensayos de reparaci&#243;n de herida y la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el rat&#243;n deficiente para AnxA3 es viable&#44; la falta de modelos animales usando ratones deficientes para esta prote&#237;na no ha permitido hasta el momento analizar el papel que juega en el desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46; Sin embargo&#44; la inhibici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de su expresi&#243;n mediante el uso de un sh-RNA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;short hairpain RNA&#41;</span> en un modelo de infarto de miocardio en ratas provoc&#243; una disminuci&#243;n en la respuesta inflamatoria&#44; el tama&#241;o del infarto&#44; la expresi&#243;n de col&#225;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&#44; favoreciendo la reparaci&#243;n del tejido mioc&#225;rdico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; mediante la inhibici&#243;n condicional en el endotelio vascular de rat&#243;n &#40;AnxA3<span class="elsevierStyleSup">f&#47;f</span>&#59;Tie2-Cre&#41; se ha demostrado que la p&#233;rdida de AnxA3 no causa defectos en el desarrollo de la vasculatura pero s&#237; es necesaria para el alineamiento paralelo de arterias y venas&#44; imprescindible para un flujo sangu&#237;neo y una funci&#243;n adecuada de los vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Anexina A5</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AnxA5 es el miembro m&#225;s abundante y m&#225;s estudiado de la familia de las anexinas&#46; Se expresa en la mayor&#237;a de las c&#233;lulas y tejidos a excepci&#243;n de neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;86</span></a>&#46; Esta anexina ha sido asociada al tr&#225;fico de membranas&#44; a la regulaci&#243;n de las canales i&#243;nicos y entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y&#44; m&#225;s importante a&#250;n&#44; a la regulaci&#243;n del ciclo celular y la apoptosis&#46; Es por eso que la AnxA5 se ha convertido&#44; durante mucho tiempo&#44; en una herramienta de diagn&#243;stico para detectar muerte celular&#44; ya que se une a la fosfatidilserina en la parte externa de la membrana plasm&#225;tica en c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; la AnxA5 tiene otras funciones extracelulares relacionadas con la coagulaci&#243;n&#44; la fagocitosis&#44; la infecci&#243;n viral o los procesos de reparaci&#243;n de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86-88</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a su relaci&#243;n con la vasculatura&#44; la AnxA5 tiene propiedades antitromb&#243;ticas&#44; antiapopt&#243;ticas y antiinflamatorias a trav&#233;s de la uni&#243;n a la fosfatidilserina expresada en la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">89-90</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225; asociada al s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido durante la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;91</span></a>&#46; Estudios en ratones deficientes en AnxA5 demuestran que las hembras gestantes son m&#225;s propensas a la p&#233;rdida de embriones y&#44; por lo tanto&#44; a camadas m&#225;s peque&#241;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; La administraci&#243;n de anticoagulantes&#44; como la heparina&#44; previene la formaci&#243;n de trombos y&#44; por tanto&#44; la p&#233;rdida de embriones durante la gestaci&#243;n en estos ratones&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; existen evidencias del papel que desempe&#241;a la AnxA5 durante procesos de remodelado vascular&#46; El tratamiento con AnxA5 recombinante redujo la adhesi&#243;n y la infiltraci&#243;n de leucocitos en placas ateroscler&#243;ticas presentes en ratones deficientes para ApoE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; en un modelo de da&#241;o femoral en ratones ApoE<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span> se observ&#243; que el tratamiento con AnxA5 disminu&#237;a de forma dosis-dependiente la adhesi&#243;n temprana de leucocitos y macr&#243;fagos&#44; y a largo plazo disminu&#237;a el desarrollo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Estudios posteriores centrados en los efectos de la administraci&#243;n de AnxA5 ex&#243;gena demostraron que el tratamiento con esta prote&#237;na reduce la inflamaci&#243;n en la aterosclerosis avanzada y contribuye a la estabilizaci&#243;n de las placas ateroscler&#243;ticas en ratones deficientes para ApoE&#44; sin modificar el tama&#241;o de las lesiones&#44; el contenido de col&#225;geno o de CML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el pretratamiento con AnxA5 en un modelo de aterosclerosis temprana en ApoE<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span> s&#237; fue capaz de reducir la formaci&#243;n y el tama&#241;o de las placas&#44; disminuyendo la tasa de apoptosis y regulando la infiltraci&#243;n y la activaci&#243;n de macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Estos resultados podr&#237;an indicar que la AnxA5 juega un papel importante en las etapas iniciales del desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#44; siendo su papel menos relevante en estadios avanzados&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> refuerzan la idea del papel de la AnxA5 sobre el reclutamiento de c&#233;lulas inflamatorias&#46; As&#237;&#44; la AnxA5 exhibi&#243; efectos antiinflamatorios en macr&#243;fagos reduciendo significativamente el rodamiento&#44; la adhesi&#243;n y la transmigraci&#243;n de c&#233;lulas mononucleares sobre c&#233;lulas endoteliales activadas por TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Asimismo&#44; la AnxA5 inhibe los efectos proaterog&#233;nicos y proinflamatorios de la lisofosfatidilcolina &#40;LPC&#41; en macr&#243;fagos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; interfiriendo en la uni&#243;n y la captaci&#243;n de LDL oxidadas as&#237; como en los propios efectos proinflamatorios de la LPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AnxA5 tambi&#233;n se ha propuesto como biomarcador de aterosclerosis en diferentes estudios&#46; Se ha descrito como biomarcador diagn&#243;stico de aterosclerosis subcl&#237;nica en pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Los niveles circulantes de AnxA5 tambi&#233;n se han asociado inversamente a la severidad de la estenosis coronaria e incluso se ha observado que la relaci&#243;n oxLDL&#47;AnxA5 es un mejor marcador de la severidad de la estenosis coronaria que la concentraci&#243;n de LDL por s&#237; sola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; En este mismo sentido&#44; varios SNP en el gen de AnxA5 se asocian al riesgo de sufrir reestenosis en pacientes sometidos a angioplastia coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Finalmente&#44; la AnxA5 se ha usado como biomarcador en estudios de imagen para visualizar inflamaci&#243;n y estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Anexina A7</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la familia de las anexinas&#44; la AnxA7 es la &#250;nica que presenta dos isoformas&#58; una de 47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; que se expresa b&#225;sicamente en todos los tejidos a excepci&#243;n del m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y otra isoforma&#44; m&#225;s grande&#44; de 51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; que se encuentra en tejido cardiaco&#44; cerebro y miot&#250;bulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Sus funciones se relacionan con la homeostasis de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; tiene actividad GTPasa&#44; e interviene en la producci&#243;n de prostaglandinas&#44; en procesos de remodelado cardiaco y en miopat&#237;as inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Se han descrito dos fenotipos diferentes para los ratones deficientes en AnxA7&#46; Primero se describi&#243; un fenotipo letal debido a hemorragia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y posteriormente se demostr&#243; que el rat&#243;n deficiente para AnxA7 era normal y viable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El aislamiento y el posterior an&#225;lisis de sus cardiomiocitos adultos identificaron que estos presentaban frecuencias disminuidas en la contracci&#243;n celular&#44; lo que indicaba una alteraci&#243;n en la homeostasis del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> o en el funcionamiento de la maquinaria responsable de la contracci&#243;n&#46; La AnxA7 interact&#250;a con dos prote&#237;nas &#40;sorcina y RyR&#41; responsables del acoplamiento de los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a la maquinaria contr&#225;ctil del m&#250;sculo cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;101</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado que los ratones deficientes en AnxA7 presentan elevada susceptibilidad a la fibrilaci&#243;n auricular&#44; taquicardia ventricular&#44; arritmia y afectaci&#243;n de la remodelaci&#243;n cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En un modelo de constricci&#243;n a&#243;rtica transversal en estos ratones se observ&#243; un aumento pronunciado del tama&#241;o de los corazones asociado a un aumento de la expresi&#243;n de varios genes de hipertrofia&#44; posiblemente inducidos por el factor nuclear cardiaco regulado por Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activadas &#40;NFAT&#41; de una manera dependiente de AnxA7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la AnxA7 es un regulador end&#243;geno de gen Homeobox<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;HMBOX1&#41; esencial para la supervivencia de las c&#233;lulas endoteliales&#46; As&#237;&#44; niveles disminuidos de AnxA7 debido al tratamiento con su inhibidor 6-amino-2&#44;3-dihidro-3-hidroximetil-1&#44;4-benzoxazina elevaban los niveles de HMBOX1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; En cuanto al remodelado vascular asociado a la formaci&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#44; se ha demostrado que el tratamiento de ratones deficientes para ApoE con un inhibidor de AnxA7 reduce el &#225;rea de la placa ateroscler&#243;tica&#44; el dep&#243;sito de l&#237;pidos y macr&#243;fagos proinflamatorios&#44; as&#237; como un aumento de macr&#243;fagos antiinflamatorios&#44; contenido de col&#225;geno y CML en las lesiones ateroscler&#243;ticas&#44; aumentado la estabilidad de las placas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otras anexinas</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se conoce discretamente o se desconoce el papel que juegan otras anexinas sobre el remodelado vascular patol&#243;gico&#46; En este sentido&#44; &#250;nicamente la AnxA10 se ha relacionado con la formaci&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#44; asociando su expresi&#243;n con la presencia de placas m&#225;s estables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#44; posiblemente relacionada con la actividad anticoagulante&#44; antiinflamatoria o antiapopt&#243;tica observada para otras anexinas&#46; Adem&#225;s&#44; la AnxA8 regula el transporte de prote&#237;nas por el endosoma tard&#237;o en c&#233;lulas endoteliales que contribuye al control de la exposici&#243;n de CD63 hacia el exterior de la membrana plasm&#225;tica para el correcto reclutamiento de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">105-106</span></a>&#46; En este sentido&#44; ratones deficientes en AnxA8 presentan menor adhesi&#243;n y rodamiento leucocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la AnxA4 tiene 3 transcritos diferentes &#40;AnxA4a&#44; AnxA4b y AnxA4c&#41; que presentaban patrones &#250;nicos de expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Aunque no se ha demostrado su relaci&#243;n con la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#44; su funci&#243;n principal se asocia a la se&#241;alizaci&#243;n de &#946;-adrenorreceptores &#40;&#946;-AR&#41;&#47;cAMP en cardiomiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Debido a que los cardiomiocitos de ratones adultos deficientes para AnxA4 mostraron un aumento de los niveles de cAMP&#44; se describi&#243; que probablemente era debido a la p&#233;rdida de la acci&#243;n inhibidora de AnxA4 en adenilil ciclasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44; que controla la conversi&#243;n de ATP en cAMP&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; que ratones AnxA4<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span> tratados con agonistas &#946;-AR mostraban niveles aumentados de AMPc&#44; asociados a una mejora en la fuerza de contracci&#243;n cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusi&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las anexinas son una familia de prote&#237;nas que parecen jugar un papel relevante en la homeostasis del colesterol y en el remodelado vascular que subyace a la formaci&#243;n y el desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Aunque en los &#250;ltimos a&#241;os se ha avanzado en el conocimiento del papel que desempe&#241;an algunos miembros de esta familia&#44; todav&#237;a se desconoce qu&#233; papel pueden jugar otros&#44; por lo que parece necesario ampliar nuestro conocimiento sobre las acciones de las diferentes anexinas y su posible sobreexpresi&#243;n&#47;inhibici&#243;n como opci&#243;n terap&#233;utica en el tratamiento del remodelado vascular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido realizado gracias a una beca FEA&#47;SEA de investigaci&#243;n b&#225;sica 2018 de la Sociedad Espa&#241;ola de Arteriosclerosis&#44; el Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III &#40;ISCIII-FEDER&#41; PI16&#47;01419 y PI19&#47;00128&#46; N&#46; M-B obtuvo un contrato Miguel Servet del ISCIII &#40;CP19&#47;00151&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2020.12.010

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2024 Noviembre	23	0	23
2024 Octubre	152	9	161
2024 Septiembre	187	15	202
2024 Agosto	125	65	190
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2024 Junio	133	11	144
2024 Mayo	109	17	126
2024 Abril	111	3	114
2024 Marzo	238	12	250
2024 Febrero	157	5	162
2024 Enero	122	5	127
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2023 Noviembre	201	18	219
2023 Octubre	243	6	249
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2023 Agosto	108	12	120
2023 Julio	91	6	97
2023 Junio	111	7	118
2023 Mayo	118	11	129
2023 Abril	90	7	97
2023 Marzo	108	6	114
2023 Febrero	81	8	89
2023 Enero	89	7	96
2022 Diciembre	89	3	92
2022 Noviembre	69	7	76
2022 Octubre	78	14	92
2022 Septiembre	70	7	77
2022 Agosto	33	10	43
2022 Julio	23	15	38
2022 Febrero	1	2	3
2021 Diciembre	2	4	6
2021 Noviembre	6	2	8
2021 Octubre	1	0	1
2021 Septiembre	2	4	6
2021 Agosto	2	4	6
2021 Julio	9	10	19
2021 Mayo	0	2	2
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