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Rol de nuevos fármacos antidiabéticos en prevención cardiovascular e insuficiencia cardiaca
Role of newer antidiabetic drugs on cardiovascular prevention and heart failure
Jesús Miguel Rojas-Velázqueza,b,
Autor para correspondencia
jesusmrojas96@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Alejandro Giralt-Herreraa,b, Jessica Leiva-Enríqueza,c, Jennifer Leiva-Enríqueza,d
a Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Playa, La Habana, Cuba
b Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, La Habana, Cuba
c Policlínico Universitario Rampa, La Habana, Cuba
d Policlínico Universitario Héroes del Moncada, La Habana, Cuba
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cardiopat&#237;a Isqu&#233;mica &#40;CI&#41; e insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41;&#44; las 3 asociadas con esta patolog&#237;a base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 grupos farmacol&#243;gicos m&#225;s recientemente introducidos en la pr&#225;ctica cotidiana que han sido estudiados con este &#250;ltimo prop&#243;sito&#58; los inhibidores del cotransportador sodio&#47;glucosa tipo 2 &#40;SGLT2i&#41;&#44; los agonistas del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1 &#40;GLP-1a&#41; y los inhibidores de la peptidil dipeptidasa 4 &#40;DPP-4i&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la presencia de lesiones coronarias existe una relaci&#243;n directa entre la DM y la IC&#46; Un t&#233;rmino que se ha acu&#241;ado para referirse a esto es el de miocardiopat&#237;a diab&#233;tica&#46; Sus bases fisiopatol&#243;gicas son la presencia de enfermedad microvascular&#44; fibrosis&#44; inflamaci&#243;n y alteraciones metab&#243;licas mioc&#225;rdicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio publicado en <span class="elsevierStyleItalic">Circulation</span> demostr&#243; que la presencia de DM en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares adicionales representa un aumento significativo del riesgo de presentar CI de entre el 21&#37; y el 111&#37; seg&#250;n el n&#250;mero de factores de riesgo asociados&#46; De la misma forma&#44; el aumento del riesgo de hospitalizaciones por IC fue de entre el 31&#37; y el 182&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a lo planteado anteriormente&#44; los autores del presente art&#237;culo se propusieron realizar una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica con el objetivo de identificar el papel que desempe&#241;an los nuevos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos en la prevenci&#243;n cardiovascular y la IC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en las bases de datos Pubmed&#47;Medline&#44; ScienceDirect y AHA&#47;ASA Journals complementado con el buscador Google Acad&#233;mico &#40;fecha de &#250;ltima consulta 1 de diciembre de 2020&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la recuperaci&#243;n de la informaci&#243;n se aplic&#243; una estrategia de b&#250;squeda utilizando las palabras clave Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor &#40;SGLT2i&#41;&#44; Glucagon-like peptide-1 receptor agonists &#40;GLP-1 RA&#41;&#44; Dipeptidylpeptidase-4 inhibitor &#40;DPP-4i&#41;&#44; Heart failure&#44; Myocardial Ischemia y Type 2 Diabetes Mellitus&#46; Se filtr&#243; por relevancia y se priorizaron los art&#237;culos originales&#44; revisiones y metaan&#225;lisis</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se preseleccionaron 83 art&#237;culos los cuales fueron revisados en profundidad por los autores y se utilizaron en la confecci&#243;n del informe final un total de 53 referencias bibliogr&#225;ficas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Desarrollo</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores del cotransportador sodio&#47;glucosa tipo 2</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los SGTL2i son f&#225;rmacos que act&#250;an inhibiendo el cotransportador sodio-glucosa en el t&#250;bulo contorneado proximal de las nefronas&#46; De esta manera inhiben la reabsorci&#243;n de glucosa en el ri&#241;&#243;n&#44; originando glucosuria&#44; con la consecuente disminuci&#243;n de la glucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de este mecanismo existen otros m&#225;s que intervienen en el beneficio cardiovascular que producen estos f&#225;rmacos&#46; Se han descrito efectos mioc&#225;rdicos&#44; efectos renales hemodin&#225;micos y no hemodin&#225;micos&#44; efectos metab&#243;licos no gluc&#233;micos&#44; disminuci&#243;n de la hipoxia renal&#44; aumento del hematocrito&#44; efecto hipotensor y uricosuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han publicado un total de 10 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados multic&#233;ntricos relevantes&#44; que han demostrado el beneficio real de estos f&#225;rmacos en reducir eventos cardiovasculares mayores&#44; hospitalizaciones por IC y muerte de causa cardiovascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CANVAS de 2017 evalu&#243; a la canaglifozina en pacientes con DM tipo 2&#46; Comparado con placebo&#44; este f&#225;rmaco redujo la incidencia del compuesto primario conformado por muerte de causa cardiovascular&#44; infarto de miocardio &#40;IM&#41; y accidente cerebrovascular &#40;ACV&#41;&#46; Adem&#225;s redujo las hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En concordancia con estos resultados&#44; los ensayos CREDENCE&#44; EMPEROR REDUCED&#44; SCORED y SOLOIST-WHF mostraron una disminuci&#243;n de las hospitalizaciones por IC entre un 31&#37; &#40;EMPEROR REDUCED&#41; y un 39&#37; &#40;CREDENCE&#41;&#46; Sin embargo&#44; estos estudios evidenciaron una reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular en los compuestos primarios pero no al evaluar en solitario esa variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Iborra-Egea et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; en un estudio precl&#237;nico&#44; demostraron que la empaglifozina realiza un bloqueo directo en el intercambiador sodio-hidr&#243;geno tipo 1&#44; lo cual disminuye la apoptosis de cardiomiocitos en ratas con IC&#44; sin diferencias entre diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto podr&#237;a explicar el claro beneficio que se obtiene con los SGLT2i en individuos con IC y fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio precl&#237;nico evidenci&#243; que en ratones con falla cardiaca y fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo preservada la empaglifozina disminuye la masa ventricular izquierda&#44; mejorando la funci&#243;n diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este resultado refrendar&#237;a la hip&#243;tesis de que el beneficio de los SGLT2i tambi&#233;n puede observarse en pacientes con IC con disfunci&#243;n diast&#243;lica como mecanismo fisiopatol&#243;gico predominante&#46; En estos momentos se encuentra en curso el estudio EMPEROR-Preserved &#40;NCT03057951&#41; para comprobar dicha hip&#243;tesis&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ademas&#44; Januzzi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> comprobaron que el consumo de SGLT2i en individuos entre 55 y 80 a&#241;os con DM se asocia de forma estad&#237;sticamente significativa con concentraciones s&#233;ricas menores de p&#233;ptidos natriur&#233;ticos y de troponinas <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a los 2 a&#241;os de seguimiento&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo 2 ensayos cl&#237;nicos han demostrado una reducci&#243;n significativa de la mortalidad cardiovascular al evaluar esta variable en solitario&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EMPA-REG OUTCOME compar&#243; empaglifozina vs&#46; placebo en individuos con DM tipo 2&#46; La empaglifozina redujo la incidencia de un compuesto primario conformado por muerte de causa cardiovascular&#44; IM y ACV&#46; Adem&#225;s redujo la incidencia de hospitalizaciones por IC y la mortalidad de causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo DAPA HF publicado en 2019 en <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> evalu&#243; dapaglifozina vs&#46; placebo tanto en individuos diab&#233;ticos como en otros sin esta patolog&#237;a de base&#46; Este SGLT2i se asoci&#243; a una reducci&#243;n en el endpoint primario &#40;muerte de causa cardiovascular u hospitalizaci&#243;n por IC&#41;&#46; Adem&#225;s redujo las hospitalizaciones por IC y la mortalidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo m&#225;s llamativo de los resultados de ese estudio es que evidenciaron una reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y de las hospitalizaciones por IC tanto en diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio EMPA-TROPISM demostr&#243; que la empaglifozina en pacientes no diab&#233;ticos con IC y fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida produce una mejora significativa de los vol&#250;menes ventriculares izquierdos&#44; masa ventricular izquierda&#44; fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#44; capacidad funcional y calidad de vida al compararse con placebo&#44; a los 6 meses de la aleatorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados justifican la reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC arrojadas por el DAPA HF&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una cohorte de pacientes diab&#233;ticos con alto riesgo cardiovascular realizada por Udell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> el inicio de tratamiento con SGLT2i se asoci&#243; con un menor riesgo de 2 objetivos primarios compuestos por muerte de cualquier causa y hospitalizaciones por IC y por muerte de cualquier causa&#44; IM y ACV&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Couselo-Seijas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> en un reciente estudio demostraron que la dapaglifozina mejora el metabolismo de oxidaci&#243;n de la glucosa&#44; sin cambios en los genes involucrados en el almacenamiento de los l&#237;pidos&#44; con una reducci&#243;n significativa del lactato liberado y la acidosis en la grasa peric&#225;rdica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este beneficio metab&#243;lico puede justificar el efecto de los SGLT2i en la reducci&#243;n de la incidencia de IM y en la mortalidad de causa cardiovascular&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraste con esos resultados&#44; los ensayos DECLARE TIMI 58 y VERTIS CV no arrojaron una reducci&#243;n significativa de la mortalidad cardiovascular sola o evaluada en un objetivo primario compuesto con IM o ACV&#46; El DECLARE TIMI 58 mostr&#243; entre sus resultados una disminuci&#243;n de un 27&#37; en las hospitalizaciones por IC comparando dapaglifozina vs&#46; placebo en individuos diab&#233;ticos&#44; mientras que en el VERTIS CV esta reducci&#243;n fue de un 30&#37; con ertuglifozina&#46; Adem&#225;s&#44; en el DECLARE TIMI 58 hubo reducci&#243;n en un objetivo secundario compuesto por muerte de causa cardiovascular y hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio DAPA-CKD evalu&#243; dapaglifozina vs&#46; placebo&#44; notific&#225;ndose en el brazo del SGLT2i una disminuci&#243;n de la incidencia de ERC terminal&#44; descenso mayor de un 50&#37; del filtrado glomerular basal y&#47;o muerte de causa cardiovascular o renal&#44; as&#237; como una reducci&#243;n del compuesto entre muerte de causa cardiovascular y hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo anteriormente planteado demuestra un claro beneficio del uso de los SGLT2i en la reducci&#243;n de hospitalizaciones por IC&#46; Tanto dapagliflozina como empagliflozina se han asociado con reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular&#46; Existe evidencia de que estos f&#225;rmacos suponen un beneficio respecto a eventos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores&#44; aunque no se observa reducci&#243;n significativa de las incidencias de IM o ACV al evaluar estas variables de forma individual&#44; pese a que dentro de variables compuestas s&#237; se ha observado esta ventaja&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Agonistas del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1 &#40;GLP 1&#41; es una hormona incretina&#44; sintetizada por c&#233;lulas L del &#237;leon distal y el colon&#44; que estimula la secreci&#243;n pospandrial de insulina de manera dependiente de la glucosa sangu&#237;nea&#44; suprimiendo la secreci&#243;n posprandial de glucag&#243;n&#44; disminuyendo el vaciamiento g&#225;strico y reduciendo la ingesta de alimentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto favorable de los agonistas del receptor de GLP1 sobre la funci&#243;n endotelial&#44; el aumento de la entrega de ox&#237;geno al m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; la disminuci&#243;n de la tensi&#243;n arterial&#44; los valores de prote&#237;na C reactiva&#44; el activador del plasmin&#243;geno tipo 1&#44; el p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral&#44; adem&#225;s de posibles efectos directos sobre el miocardio y la funci&#243;n sistodiast&#243;lica ventricular motivaron la realizaci&#243;n de estudios para evaluar su efecto protector en los pacientes con DM tipo 2 y enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha han sido publicados un total de 5 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados multic&#233;ntricos relevantes con resultados favorables de estos f&#225;rmacos en la reducci&#243;n de eventos cardiovasculares mayores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2015 se publicaron los resultados del estudio ELIXA&#44; el cual evalu&#243; lixisenatide en pacientes con diagn&#243;stico de DM tipo 2 y antecedentes de evento coronario agudo en los 180 d&#237;as previos&#59; comparado con placebo no demostr&#243; reducci&#243;n de ninguno de los objetivos evaluados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraposici&#243;n a estos resultados&#44; los ensayo SUSTAIN&#8722;6 y LEADER publicados al a&#241;o siguiente&#44; s&#237; obtuvieron una reducci&#243;n en los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores en pacientes con DM tipo 2 y riesgo cardiovascular alto &#40;en el caso de estudio LEADER&#41; al comparar el tratamiento con semaglutide y liraglutide respecto a placebo&#46; Adem&#225;s este &#250;ltimo f&#225;rmaco mostr&#243; una disminuci&#243;n en la incidencia de muerte de causa cardiovascular y en el ensayo SUSTAIN&#8722;6 se evidenci&#243; una reducci&#243;n en la incidencia de ACV no fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lambadiari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> en un ensayo cl&#237;nico publicado en <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Diabetology</span> que comparaba el uso de metformina y liraglutide&#44; demostraron diferencias significativas en cuanto a la rigidez arterial&#44; strain longitudinal global del ventr&#237;culo izquierdo&#44; valores de NT&#8722;pro BNP as&#237; como otros par&#225;metros de motilidad y deformaci&#243;n ventricular izquierda con reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo en pacientes con nuevo diagn&#243;stico de DM tipo 2 que fueron sometidos a tratamiento con GLP-1a&#44; lo cual evidencia hasta cierto punto algunos de los efectos protectores cardiovasculares de estos nuevos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraposici&#243;n a algunos de estos resultados&#44; la investigaci&#243;n de Kumarathurai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> no mostr&#243; diferencias significativas en el tratamiento con liraglutide respecto a placebo en cuanto a incremento de la funci&#243;n sist&#243;lica del ventr&#237;culo izquierdo en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 y enfermedad arterial coronaria estable sometidos a ecocardiograf&#237;a de estr&#233;s con dobutamina&#44; ni aumento en la capacidad de ejercicio&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos muestran lo diversos que han sido los hallazgos en m&#250;ltiples estudios que abordan el uso de los GLP-1a en pacientes diab&#233;ticos con enfermedades cardiovasculares&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2017 el estudio EXCSEL evalu&#243; el f&#225;rmaco exenatide administrado semanalmente &#40;vs&#46; placebo&#41; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular previa&#46; No arroj&#243; diferencias significativas en el compuesto primario conformado por muerte de causa cardiovascular&#44; IM no mortal y ACV&#46; El ensayo no evalu&#243; la incidencia de hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelo a esto Scalzo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en otro estudio encontraron resultados favorables con el uso de exenatide respecto a placebo en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 no complicados&#44; con mejora en la funci&#243;n diast&#243;lica y reducci&#243;n de la rigidez arterial&#44; pero estos no estuvieron acompa&#241;ados de aumento en la capacidad de realizar ejercicio&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no fueron evaluados objetivos primarios similares en ambos ensayos cl&#237;nicos&#44; los resultados de cierto modo se contraponen&#44; pues es conocida la asociaci&#243;n entre rigidez arterial y la mayor&#237;a de los factores de riesgo cardiovascular&#44; y por tanto su reducci&#243;n as&#237; como la mejora de la funci&#243;n cardiaca deber&#237;a conllevar una menor incidencia de eventos cardiacos mayores y una mejor calidad de vida&#44; disminuyendo el n&#250;mero de eventos coronarios agudos a largo plazo&#46; Una mayor capacidad para la realizaci&#243;n de ejercicios f&#237;sicos y en consecuencia una mejor capacidad funcional&#44; hipot&#233;ticamente implicar&#237;a una reducci&#243;n de las hospitalizaciones por IC&#44; pero no fue evaluada en ninguno de estos estudios&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo HARMONY determin&#243; la superioridad del f&#225;rmaco albiglutide respecto a placebo en la reducci&#243;n de eventos cardiovasculares mayores sin evaluar las hospitalizaciones por IC y no mostr&#243; superioridad al valorar la muerte de causa cardiovascular en solitario&#44; pero s&#237; arroj&#243; una disminuci&#243;n en la incidencia de IM fatales o no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico realizado por Lepore et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y publicado en <span class="elsevierStyleItalic">Journal of American College of Cardiology</span> revel&#243; que comparado con placebo no hubo incremento de la funci&#243;n cardiaca medida por ecocardiograf&#237;a ni reducci&#243;n del consumo mioc&#225;rdico de ox&#237;geno o uso de glucosa por el m&#250;sculo cardiaco en individuos tratados con albiglutide&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma similar al HARMONY&#44; el estudio aleatorizado multic&#233;ntrico REWIND demostr&#243; la superioridad de dulaglutide comparado con placebo en pacientes diab&#233;ticos mayores de 50 a&#241;os con diagn&#243;stico previo de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo&#44; en cuanto a disminuci&#243;n de la incidencia de eventos cardiacos mayores&#44; sin diferencias significativas en lo referente a muerte de causa cardiovascular u hospitalizaci&#243;n por IC&#44; aunque s&#237; mostr&#243; reducci&#243;n de la incidencia de ACV no fatal al evaluar la variable de manera independiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los grandes estudios que han involucrado a los f&#225;rmacos GLP-1a en el tratamiento de la DM tipo 2 han puesto en evidencia dis&#237;miles resultados y se han mostrado seguros en el tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares concomitantes o factores de alto riesgo para las mismas&#46; Los ensayos cl&#237;nicos SUSTAIN&#8722;6&#44; LEADER&#44; HARMONY y REWIND reflejaron una reducci&#243;n de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores&#44; con efectos neutros sobre la mortalidad de causa cardiovascular &#40;excepto el estudio LEADER&#41;&#44; muerte por cualquier causa&#44; IM no fatal&#44; ACV no fatal&#44; as&#237; como las hospitalizaciones por IC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibidores de la peptidil dipeptidasa 4</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los DPP-4i son f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos que act&#250;an inhibiendo la enzima peptidil dipeptidasa 4&#59; estas aumentan los niveles y potencian la acci&#243;n de las incretinas end&#243;genas&#44; produciendo un aumento de la secreci&#243;n de insulina y disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de glucag&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de dicha enzima potencia las acciones de los GLP1&#44; y adem&#225;s modula las actividades de varios p&#233;ptidos vasculares asociados con efectos protectores cardiacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; ninguno de los m&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos aleatorizados realizados ha demostrado beneficio real en la reducci&#243;n de los eventos cardiovasculares mayores&#44; hospitalizaciones por IC y muerte de causa cardiovascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SAVOR- TIMI 53 realizado en 2013&#44; que evalu&#243; saxagliptina contra placebo en pacientes con DM tipo 2&#44; mostr&#243; un aumento de hospitalizaciones por IC&#44; sin embargo&#44; no se obtuvieron diferencias significativas en la incidencia del compuesto primario conformado por ACV&#44;IM y muerte de causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente metaan&#225;lisis evalu&#243; a pacientes diab&#233;ticos tratados con DPP-4i&#46; Este mostr&#243; un aumento de las hospitalizaciones por IC&#44; en concordancia con el SAVOR TIMI 53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraposici&#243;n&#44; los otros grandes ensayos cl&#237;nicos con DPP-4i no revelaron diferencias significativas respecto a la incidencia de hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios EXAMINE&#44; TECOS y CARMELINA evaluaron alogliptina&#44; sitagliptina y linagliptina respectivamente en pacientes diab&#233;ticos&#46; Estos no mostraron diferencias respecto a placebo de un objetivo primario compuesto por muerte de causa cardiovascular&#44; IM o ACV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis realizado en 2017 evalu&#243; el efecto de los DPP-4i en la IC&#44; sin aumento significativo de hospitalizaciones por la misma en los pacientes tratados con vildagliptina&#44; sitagliptina o saxagliptina&#44; pero la alogliptina fue asociada a un mayor riesgo de este evento&#44; resultados contrarios a los obtenidos en los estudios SAVOR TIMI 53 y EXAMINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el estudio ESPECIAL-ACS valor&#243; el efecto de la sitagliptina sobre los cambios de la placa coronaria en pacientes diab&#233;ticos con s&#237;ndrome coronario agudo tratados mediante intervencionismo coronario&#46; Utilizando ultrasonidos intravasculares seriados se compar&#243; el tratamiento con sitagliptina&#44; dieta y ejercicios&#44; frente a dieta y ejercicios solamente&#46; El ensayo mostr&#243; una reducci&#243;n significativa en cuanto al volumen lip&#237;dico de la placa de ateroma en los pacientes tratados con sitagliptina&#44; pero no se hallaron diferencias significativas en la disminuci&#243;n del volumen total de la placa coronaria entre un grupo y otro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio PROLOGUE evalu&#243; la progresi&#243;n de la ateroesclerosis carot&#237;dea a trav&#233;s del cociente &#237;ntima media en pacientes con DM tipo 2 tratados con sitagliptina vs&#46; terapia convencional mediante la realizaci&#243;n de doppler carot&#237;deo&#44; sin revelar diferencias significativas en la reducci&#243;n de la progresi&#243;n de la ateroesclerosis entre ambos subgrupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados indican un probable beneficio fisiopatol&#243;gico de estos f&#225;rmacos en la CI&#44; aunque en la pr&#225;ctica no se ha podido corroborar&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un suban&#225;lisis del PROLOGUE evalu&#243; durante 2 a&#241;os la progresi&#243;n de la rigidez arterial en pacientes diab&#233;ticos tratados con sitagliptina vs&#46; antidiab&#233;ticos convencionales&#44; a partir de la medici&#243;n de la velocidad de la onda de pulso&#46; Los cambios en este par&#225;metro fueron similares en pacientes de ambos grupos&#44; demostrando que los pacientes con un pobre control gluc&#233;mico experimentaron un mayor aumento de esta cuantificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro suban&#225;lisis del PROLOGUE evalu&#243; la funci&#243;n diast&#243;lica mediante la relaci&#243;n E&#47;e&#769; mostrando una disminuci&#243;n significativa de esta relaci&#243;n en los pacientes tratados con sitagliptina a los 2 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En correspondencia con estos estudios&#44; un suban&#225;lisis del ensayo REASON evalu&#243; los efectos de anagliptina y sitagliptina en la concentraci&#243;n de la adipocina FABP4&#44; cuya elevaci&#243;n se asocia con obesidad&#44; resistencia a la insulina y aterosclerosis&#46; El estudio se realiz&#243; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares&#46; Los niveles de FABP4 en plasma disminuyeron un 7&#44;9&#37; en los pacientes tratados con anagliptina&#44; sin disminuci&#243;n significativa en los pacientes que recibieron sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto &#250;ltimo pone en duda si los probables beneficios fisiopatol&#243;gicos de algunos DPP-4i en las afecciones cardiovasculares tienen efecto clase y por tanto no son atribuibles al resto de f&#225;rmacos del grupo&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Comparaci&#243;n entre los grupos farmacol&#243;gicos</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo lo planteado previamente demuestra el claro beneficio de los SGLT2i y de los GLP-1a en la reducci&#243;n de eventos cardiovasculares mayores&#44; as&#237; como la aparente falta de utilidad de los DPP-4i para este fin&#46; Sin embargo hay contextos cl&#237;nicos en los que es &#250;til seleccionar entre uno y otro grupo farmacol&#243;gico en base al beneficio espec&#237;fico deseado&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kramer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> en un metaan&#225;lisis de 9 ensayos cl&#237;nicos compararon los 3 grupos en base al riesgo de hospitalizaciones por IC&#46; Los SGLT2i comparados con placebo redujeron este evento en un 44&#37;&#44; a diferencia de las otras 2 clases farmacol&#243;gicas&#44; lo cual era esperable teniendo en cuenta los resultados de los ensayos cl&#237;nicos disponibles&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En concordancia con lo anterior&#44; otro metaan&#225;lisis evidenci&#243; que tanto los SGLT2i como los GLP-1a se asociaron a una disminuci&#243;n de la mortalidad al compararlos con placebo y con un DPP-4i<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra revisi&#243;n sistem&#225;tica y metaan&#225;lisis que evalu&#243; los GLP-1a y los DPP-4i concluy&#243; que ambos no acarrean incremento del riesgo de eventos cardiovasculares&#44; aunque sin reducci&#243;n significativa de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Este resultado contrasta con lo observado en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos que han estudiado a los GLP-1a con este fin &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Fei et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> compar&#243; los 3 grupos de f&#225;rmacos en base al riesgo de eventos cardiovasculares&#46; Los SGLT2i redujeron las muertes de causa cardiovascular comparados con placebo y con los DPP-4i&#46; Tanto los SGLT2i como los GLP-1a redujeron la incidencia de eventos cardiovasculares mayores&#44; renales y hospitalizaciones por IC&#44; con superioridad de los SGLT2i en estos 2 &#250;ltimos ac&#225;pites&#46; En discordancia&#44; en el estudio de MacKee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> ambos grupos redujeron la incidencia de eventos renales&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro metaan&#225;lisis que evalu&#243; los SGLT2i y los GLP-1a obtuvo resultados similares a los de Fei et al&#46; en cuanto a la superioridad de los primeros en la prevenci&#243;n de eventos renales y hospitalizaciones por IC&#46; Cabe destacar que ambos grupos disminuyeron la incidencia del compuesto primario &#40;muerte de causa cardiovascular&#44; IM y enfermedad cerebrovascular&#41; en similar magnitud&#44; sin diferencias tampoco en el subgrupo con enfermedad cardiovascular ateroscler&#243;tica establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados podr&#237;an estar relacionados con diversos efectos sobre la funci&#243;n endotelial y la rigidez arterial mostrados por estos f&#225;rmacos&#44; asoci&#225;ndose los SGLT2i con un efecto predominante en la funci&#243;n endotelial mientras los GLP-1a tienen acci&#243;n predominante sobre la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gu&#237;a de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la American Diabetes Association de 2021 recomienda en el tratamiento farmacol&#243;gico a pacientes con DM tipo 2 considerar la presencia de IC&#44; ERC y CI&#46; En el caso de pacientes con IC o ERC establecida&#44; recomienda iniciar con un SGLT2i como primer escal&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en pacientes con CI o cualquier otro desorden ateroscler&#243;tico establecido se muestran a los GLP-1a y los SGLT2i como las 2 alternativas iniciales sin prioridad evidente a favor de uno u otro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del presente art&#237;culo concuerdan con estas recomendaciones pues ambos grupos farmacol&#243;gicos han demostrado una reducci&#243;n significativa de estos eventos en los objetivos primarios compuestos&#44; aunque al evaluarlos de forma individual no se ha evidenciado&#44; en los ensayos cl&#237;nicos&#44; reducci&#243;n de la incidencia de IM o ACV con el empleo de los SGLT2i&#44; y algunos resultados indican que los GLP1-a s&#237; pueden ocasionar estos beneficios&#46; No hay diferencias respecto a estos par&#225;metros en los metaan&#225;lisis revisados &#40;excepto en ACV en el art&#237;culo de Fei et al&#46;&#41;&#46; Ser&#237;a conveniente evaluar este tema en un ensayo cl&#237;nico que compare a ambos grupos farmacol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio EMPRISE compar&#243; empaglifozina vs&#46; sitagliptina en pacientes con DM tipo 2&#44; mostrando una reducci&#243;n de las hospitalizaciones por IC por parte del primer f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este resultado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; no sorprende debido al evidente beneficio de los SGLT2i en la reducci&#243;n de este evento contrariamente a los DPP-4i que incluso se han asociado en algunos casos con un aumento del mismo&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En concordancia con los resultados del EMPRISE&#44; el estudio CVD-REAL 2 incluy&#243; a individuos con DM tipo 2 comparando a los SGLT2i con otras terapias antidiab&#233;ticas&#44; determinando que los primeros disminuyeron el riesgo de muerte de causa cardiovascular&#44; hospitalizaciones por IC&#44; y un compuesto formado por estas 2 variables m&#225;s IM e ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En individuos con DM resulta seguro el uso de SGLT2i y GLP-1a en cuanto a eventos cardiovasculares mayores&#46; El empleo de estos 2 grupos de f&#225;rmacos se asocia a una disminuci&#243;n significativa de los mismos&#46; Los SGLT2i &#40;en especial dapaglifozina y empaglifozina&#41; muestran una disminuci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC&#46; La evidencia actual respecto al efecto de los DPP-4i es diversa&#44; aunque se observa un aumento del riesgo de hospitalizaciones por IC con el consumo de algunos f&#225;rmacos de esta clase &#40;saxagliptina&#41;&#46; Existen pocas diferencias en cuanto a la reducci&#243;n de eventos cardiacos entre GLP-1a y SGLT2i&#44; exceptuando las hospitalizaciones por IC&#44; en donde es evidente la superioridad de estos &#250;ltimos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">M&#225;s all&#225; del control de la glucemia existen otros objetivos importantes a la hora de brindar atenci&#243;n integral a pacientes con diabetes mellitus&#46; Se realiz&#243; una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica con el objetivo de identificar el papel que desempe&#241;an los nuevos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos en la prevenci&#243;n cardiovascular y la insuficiencia cardiaca&#46; El uso de SGLT2i y GLP-1a acarrea una disminuci&#243;n significativa de eventos cardiovasculares&#44; sin diferencias entre ambos&#44; exceptuando las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca&#44; en donde es evidente la superioridad de estos &#250;ltimos &#40;en especial dapaglifozina y empaglifozina&#41;&#46; La evidencia actual respecto al efecto de los DPP-4i es diversa&#44; aunque se observa un aumento del riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca con el consumo de algunos f&#225;rmacos de esta clase &#40;saxagliptina&#41;&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evento cardiovascular mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>HR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hospitalizaciones por insuficiencia cardiacaHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Muerte de causa cardiovascularHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infarto de miocardioHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Accidente cerebrovascularHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Empaglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;86 &#40;0&#44;74-0&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;65 &#40;0&#44;50-0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;62 &#40;0&#44;49-0&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Canaglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;86 &#40;0&#44;75-0&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;67 &#40;0&#44;52-0&#44;87&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">DECLARE-TIMI 58<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dapaglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;83 &#40;0&#44;73-0&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;73 &#40;0&#44;61-0&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">DAPA-HF <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dapaglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;74 &#40;0&#44;65-0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;70 &#40;0&#44;59-0&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;82 &#40;0&#44;69-0&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CREDENCE <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;67-0&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;61 &#40;0&#44;47-0&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VERTIS CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ertuglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;70 &#40;0&#44;54-0&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EMPEROR-REDUCED <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Empagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;0&#44;65-0&#44;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;69 &#40;0&#44;59-0&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DAPA-CKD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dapaglifozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;71 &#40;0&#44;55&#8211;0&#44;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SCORED <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sotagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;74 &#40;0&#44;63-0&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;67 &#40;0&#44;55-0&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">SOLOIST-WHF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sotagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;67 &#40;0&#44;52-0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;64 &#40;0&#44;49-0&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evento cardiovascular mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>HR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiacaHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Muerte de causa cardiovascularHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infarto de miocardioHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Accidente cerebrovascularHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ELIXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lixisenatide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">SUSTAIN&#8722;6&#42;&#42; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Semaglutide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;74 &#40;0&#44;58-0&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Liraglutide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;78 &#40;0&#44;66&#8722;0&#44;93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EXCSEL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exenatide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HARMONY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Albiglutide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">REWIND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evento cardiovascular mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>HR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hospitalizaciones por insuficiencia cardiacaHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Muerte de causa cardiovascularHR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">SAVOR TIMI 53 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;27 &#40;1&#44;07-1&#44;51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EXAMINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TECOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sitagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02149168
Idioma original: Español
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