Relación entre la cuantificación de calcio coronario y la composición de la microbiota intestinal en sujetos sin enfermedad cardiovascular previa: estudio piloto | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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La longitud de las barras horizontales representa el LDA score. P <0,05; LDA score ≥2.0. c: clase; f: familia; g: género; p: filo." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl cribado de la enfermedad aterosclerótica subclínica representa un desafío para la salud, ya que más de la mitad de los eventos coronarios iniciales, incluida la muerte súbita, se dan en pacientes que no han experimentado síntomas previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">1</a>. Por ello, en los últimos años existe un gran interés por el desarrollo de nuevas estrategias encaminadas a identificar a aquellas personas que tienen un mayor riesgo cardiovascular. En este sentido, la cuantificación del calcio coronario a partir de imágenes obtenidas con tomografía axial computarizada (TAC) ha ido posicionándose como la herramienta más precisa para la selección de los pacientes con aterosclerosis coronaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">2,3</a> ya que es una técnica no invasiva, con la que se obtienen resultados rápidos, y no es necesaria la interrupción de la medicación del paciente.La lesión básica de la arteriosclerosis es la placa, que se caracteriza por ser una acumulación de lípidos, tejido fibroso, calcio y células inflamatorias en la pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">4</a>. La calcificación coronaria comienza en los primeros estadios de la vida, pero progresa con mayor rapidez en sujetos mayores que tienen lesiones ateroscleróticas más avanzadas, produciéndose exclusivamente en arterias ya dañadas y no en arterias normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">5</a>. Aunque la ausencia de calcio coronario no excluye la presencia de placas no calcificadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">6,7</a>, la existencia de arterias coronarias calcificadas incrementa la probabilidad de enfermedad isquémica en más de diez veces en personas asintomáticas; una probabilidad sustancialmente mayor que la que se asocia a los factores de riesgo convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">7</a>. De hecho, las guías clínicas tanto estadounidenses como europeas consideran la puntuación del calcio score como una herramienta muy útil a la hora de evaluar y estratificar el riesgo cardiovascular en personas asintomáticas, pudiendo servir como guía para gestionar las futuras terapias preventivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">8,9</a>.Nuestro organismo está habitado por millones de microorganismos, principalmente bacterias, que componen la microbiota humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">10</a>. Se localizan principalmente en el intestino y, de alguna manera, a lo largo de la evolución, se ha establecido una relación simbiótica entre el ser humano y su microbiota. En los últimos años, numerosas enfermedades crónicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares (ECV), se han asociado con cambios en la composición de la microbiota intestinal (disbiosis). Así, diversos estudios han demostrado una asociación, no solo entre disbiosis intestinal y aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, u obesidad/diabetes mellitus tipo 2, sino también con sus complicaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. Un estudio realizado por Liu et al. demostró que los cambios ocurridos en la composición de la microbiota intestinal eran capaces de distinguir con precisión los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable de aquellos con síndrome coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a>. En un modelo experimental de isquemia/reperfusión se ha demostrado que una alteración de la microbiota intestinal inducida por un antibiótico o un probiótico resulta en infartos más pequeños y mejor recuperación de la función mecánica postisquémica en comparación con los animales sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">13</a>. Resultados recientes de nuestro grupo en un modelo experimental de insuficiencia cardiaca (IC), demostraron que los cambios en la composición de la microbiota intestinal fueron anteriores a la manifestación de alteraciones cardíacas y que se asociaron con la evolución de los cambios estructurales y funcionales del corazón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">14</a>. Además, la microbiota intestinal funciona como un sistema endocrino del hospedador, pudiendo contribuir al desarrollo de la ECV a través de la liberación de metabolitos que inciden en la inflamación, dislipemia, control del tono vascular o la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. En conjunto, estos resultados sugieren que la disbiosis intestinal podría ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de la arteriosclerosis.Por lo tanto, el objetivo de este trabajo ha sido realizar un estudio piloto para investigar la relación entre la composición de la microbiota intestinal y el riesgo cardiovascular en individuos sin enfermedad cardiovascular previa en función de la calcificación de sus arterias coronarias.Material y métodosPoblación de estudioSe incluyeron pacientes mayores de edad, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular (IC, enfermedad arterial coronaria e ictus) a los que se indicó la realización de una TAC multidetector con el objetivo de cuantificar el calcio coronario en el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid por existencia de un cuadro clínico de dolor torácico sin claro perfil isquémico, sin pruebas funcionales definitivas y con baja probabilidad pre-test? de enfermedad coronaria. Se excluyeron los pacientes con deterioro de la función renal o hepática, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedad arterial aterotrombótica clínica o subclínica diagnosticada previamente, o tratamiento con antibióticos o probióticos en los dos meses anteriores a su inclusión. A todos los participantes se les recogieron datos antropométricos, bioquímicos y factores de riesgo cardiovascular. La evaluación del riesgo cardiovascular se llevó a cabo mediante la puntuación por la escala de Framingham calibrada para la población española (REGICOR), que evalúa el riesgo de padecer enfermedad coronaria (infarto de miocardio o muerte) en los siguientes 10 años. Los pacientes se clasificaron con riesgo coronario bajo (0-9%), moderado (10-19%) y alto (≥ 20%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">15</a>.Este trabajo se ha realizado cumpliendo los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki, en el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y la biomedicina y en la Declaración Universal de la Unesco sobre el genoma humano y los derechos humanos. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado y el proyecto fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Clínico San Carlos (C.I. 16/237-E).Cuantificación del calcio coronarioA todos los pacientes se les realizó una cuantificación del calcio coronario (CCC) mediante TAC multidetector (128 detectores, Siemens Somaton Drive, Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Alemania). El protocolo de estudio incluyó la adquisición prospectiva basado en electrocardiograma (ECG) (ECG-gating) en un latido y sin administración previa de contraste de todo el volumen cardíaco, con posterior reconstrucción de las imágenes obtenidas (grosor de corte de 3,0mm). El análisis posproceso de las imágenes se realizó con un software específico (SYNGO VIA, Siemens Healthcare GmbH), siendo interpretado por dos observadores independientes. Se calculó el score de calcio de Agatston para cada lesión, basado en el área y la densidad de las lesiones calcificadas según método descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">16</a> y se sumó el total para determinar su valor para cada paciente.Recogida de muestras fecales y extracción de ADN microbianoDe cada individuo se obtuvo una muestra de heces que se recogió en un tubo con un estabilizante del ADN (OMNIgene-GUT, DNAgenotek, Ottawa, Canadá) y que se almacenó a -80°C hasta su posterior procesado. El ADN microbiano de las muestras se extrajo usando el mini kit QIAamp Fast DNA Stool (Quiagen, Hilden, Alemania) siguiendo el protocolo del fabricante. La integridad del ADN se evaluó con un BioAnalyzer 2100 (Agilent, Palo Alto, CA, EE. UU.), y su concentración se determinó con un fluorómetro Qubit 3.0 utilizando el ensayo dsDNA HS (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, Ca, EE. UU.).Secuenciación del gen del ARN ribosomal 16SPara cada muestra de heces, se amplificó el gen del ARN ribosomal 16S mediante PCR usando el kit Ion 16S Metagenomics (Thermo Fisher Scientific) que amplifica 7 regiones hipervariables (V2, V3, V4, V6-7, V8 y V9) de dicho gen. Las librerías se prepararon a partir de 5 ng de ADN por muestra, convirtiendo a romos los extremos de los amplicones mediante el kit Ion Plus Fragment Library (Thermo Fisher Scientific) y uniendo identificadores moleculares de ADN con el kit Ion Express Barcode Adapters (Thermo Fisher Scientific). A continuación, las librerías se diluyeron a 22 pM, se sometieron a amplificación clonal por PCR en emulsión con el Ion OneTouch™ 2 System (Thermo Fisher Scientific), y se secuenciaron en un equipo Ion S5™ System utilizando un Ion 520™ Chip (Thermo Fisher Scientific).Análisis bioinformáticoLas secuencias obtenidas fueron preprocesadas de manera automática por el software Torrent Suite™ (v5.10.0; Thermo Fisher Scientific). Se eliminaron las regiones de los primers, y las secuencias fueron recortadas a 150 pares de bases usando Python. Los archivos FASTQ se analizaron usando el software QIIME 2 (v2020.2) para derreplicar las lecturas y eliminar las secuencias con una única aparición (singletons). Las secuencias finales se agruparon en unidades taxonómicas operativas (OTU) con un 99% de similitud usando la base de datos SILVA (v138). La asignación taxonómica de las OTU identificadas se realizó utilizando QIIME 2 y la taxonomía de SILVA. La riqueza de especies bacterianas (diversidad alfa) se midió a partir de un perfil de OTU rarificado a una profundidad de secuenciación de 115.435 lecturas. La abundancia relativa de los taxones se calculó como porcentaje basado en el número total de lecturas por muestra. Para estudiar la diversidad beta, se calculó el índice de Bray-Curtis. Se aplicó el análisis de coordenadas principales (PCoA) a la matriz de disimilitud resultante y se utilizaron gráficos de PCoA bidimensionales para la visualización de la estructura composicional entre grupos y muestras. El paquete de software PICURSt2 (v2.2.0-b) se usó para predecir el contenido funcional de las comunidades microbianas como perfil de ortólogos de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto (KEGG). El tamaño del efecto del análisis discriminante lineal (LEfSe) se utilizó para identificar los taxones y las vías funcionales diferencialmente abundantes entre los grupos utilizando los scripts compartidos por el autor (github.com/SegataLab/lefse). Para este análisis se eliminaron los taxones con una abundancia relativa <0,01% y se seleccionaron los resultados con una puntuación logarítmica de LDA (LDA score) ≥2.0 y P <0,05. El protocolo de análisis ha sido publicado previamente más en detalle por nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">14</a>.Obtención del plasma y cuantificación de citoquinas proinflamatoriasDe cada paciente se obtuvo una muestra de sangre periférica por venopunción en tubos de vacío con EDTA como anticoagulante. El plasma se obtuvo centrifugando la sangre a 1.500rpm durante 10 min. Las muestras fueron entonces divididas en alícuotas y almacenadas a -80°C.Los niveles circulantes de TNF-α e IL-1β se determinaron en el plasma mediante ELISA automatizados (Protein Simple Plex Assay, Biotechne, MN, EE. UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. La sensibilidad del ensayo para el TNF-α fue 0,278 pg/ml. Los coeficientes de variación intra- e interensayo fueron 5,0% y 0,771%, respectivamente. La sensibilidad del ensayo para la IL-1β fue 0,064 pg/ml. Los coeficientes de variación intra- e interensayo fueron 4,9% y 0,342%, respectivamente.Cuantificación del metabolito bacteriano TMAOLa detección de N-óxido de trimetilamina (TMAO) se realizó en muestras de plasma mediante cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (LC-MS) utilizando como sistema de ionización un electrospray (ESI) y como analizador un cuadrupolo simple (Qp). Las muestras de plasma se desproteinizaron utilizando metanol como reactivo precipitante y se centrifugaron a 12.500rpm durante 2 min a temperatura ambiente. A continuación, se realizó la separación cromatográfica inyectando 10μL del sobrenadante en un sistema LC-MS 2020 (Shimazdu Europa GmbH, Duisburg, Alemania) provisto de una columna de fase reversa C18 (150mm x 4,6mm x 5μm) de Supelco (Merck Life Science SLU, Madrid, España) a 35°C. La elución se llevó a cabo en gradiente con una solución acuosa de ácido fórmico 1N/metanol durante 14 min a un flujo de 0,2mL/min. La detección del TMAO se hizo con un cuadrupolo simple utilizando nitrógeno como gas de nebulización (flujo 1,5 L/min) y gas se secado (flujo 10 L/min) producido por un generador (Peak Scientific Spain SL, Madrid, España). Para llevar a cabo la cuantificación se utilizó la relación de alturas entre el TMAO y el estándar interno, monitorizando los iones moleculares (TMAO: m/Z=76 y D9-TMAO: m/Z=85) en modo Selected Ion Monitoring. Para evaluar los parámetros de linealidad, exactitud y recuperación se prepararon 6 concentraciones de TMAO (Sigma-Aldrich Química S.A., Madrid, España) por duplicado de 1, 5, 10, 25, 50 y 100μmoles/l. La linealidad del método se analizó mediante regresión lineal.Análisis estadísticoLas variables recogidas en el estudio, así como la diversidad alfa y la abundancia de los diferentes taxones se expresaron como media±error estándar de la media o mediana (rango intercuartílico). La prueba de Shapiro-Wilk se usó para contrastar la normalidad de cada variable. Aquellas que tenían una distribución normal se compararon estadísticamente utilizando la prueba t de Student y las que siguieron una distribución no normal se compararon utilizando la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se analizaron con la prueba exacta de Fisher. Las diferencias entre grupos respecto a la estructura de las comunidades bacterianas (diversidad beta) se analizó con un análisis de permutaciones y múltiple ANOVA (PERMANOVA) con 999 permutaciones. La asociación entre las abundancias relativas de los géneros y los niveles plasmáticos de TNF-α e IL-β se analizó mediante correlaciones de Spearman. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el paquete SciPy de Python. Para todos los análisis, las diferencias se consideraron estadísticamente significativas si P <0,05.ResultadosCaracterísticas clínicas de los pacientesEn este estudio piloto hemos incluido un total de 20 sujetos a los que se les realizó una TAC multidetector por indicación de su médico para descartar la presencia de cardiopatía isquémica. La media de edad fue de 63,5 años y un 60% eran mujeres. Según la ecuación de REGICOR, 15 pacientes tenían un riesgo bajo de sufrir un episodio cardiovascular y dos, un riesgo moderado, con un riesgo medio de 5,0%. De tres pacientes no se pudo calcular su riesgo cardiovascular por tener más de 74 años. Sin embargo, 10 pacientes presentaron una CCC>100, con alta probabilidad de enfermedad coronaria y riesgo cardiovascular alto, frente a otros 10 pacientes que presentaron una CCC≤100, con probabilidad mínima o leve de estenosis coronaria y riesgo cardiovascular de bajo a moderado. Los pacientes con CCC>100 eran significativamente mayores, con una ligera tendencia a mayor presencia de hipertensos y dislipémicos que los pacientes con CCC ≤100, aunque no hubo diferencias significativas en el riesgo cardiovascular evaluado según la ecuación de REGICOR entre ambos grupos (4,5 [3,8-8,8] vs. 4,0 [3,0-6,5], P=NS). Las características antropométricas, clínicas y bioquímicas de los sujetos incluidos, en función de su CCC, están reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronarioLa secuenciación de las muestras identificó un total de 4.457.899 lecturas que se clasificaron en 21.092 OTUs. La media de lecturas en las muestras de los pacientes con CCC ≤100 fue de 225.515 y de 220.275 en los pacientes con CCC>100.Para analizar la composición de la microbiota intestinal, en primer lugar calculamos la diversidad alfa de las muestras, un parámetro que tiene en cuenta la biodiversidad intrínseca de cada muestra. No encontramos diferencias estadísticamente significativas ni en la riqueza bacteriana (expresada mediante curvas de rarefacción) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1A</a> del anexo disponible online) ni en el índice de Shannon (un parámetro que tiene en cuenta tanto la riqueza como la distribución de las OTU) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1B</a>) en las muestras de los pacientes con CCC ≤100 con respecto a las de los pacientes con CCC>100. El análisis de la diversidad beta de las muestras de microbiota intestinal demostró que las muestras tendían a agruparse en dos grupos en función con su cuantificación de calcio, aunque no alcanzó significación estadística (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1C</a>).La asignación taxonómica de las OTU dio lugar a la identificación de 18 filos, 27 clases, 52 órdenes, 115 familias y 408 géneros teniendo en cuenta todos los pacientes incluidos en el estudio. La composición bacteriana de los pacientes con CCC ≤100 fue similar a la que presentaron los pacientes con CCC>100, aunque se observaron diferencias en la distribución de los taxones. En ambos grupos, los filos más abundantes fueron Firmicutes, Bacteroidota (antes Bacteroidetes) y Proteobacteria, correspondiendo a más del 97% de las bacterias identificadas, aunque las abundancias fueron diferentes entre los grupos; en los pacientes con CCC>100, la presencia de bacterias de los filos Bacteroidota y Proteobacteria fue mayor, y la de Firmicutes menor, que en los pacientes sin calcio coronario (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por otra parte, en ambos grupos, alrededor del 3% de las bacterias pertenecían a filos minoritarios, aunque no se identificaron diferencias significativas entre los grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Relación entre proteobacterias y la presencia de calcio coronarioPuesto que existía una diferencia de edad significativa entre ambos grupos de pacientes, analizamos la abundancia de proteobacterias en función de la edad de los pacientes (mayores o menores de 74 años). En el grupo de pacientes menores de 74 años, aquellos con CCC>100 seguían mostrando una mayor abundancia de proteobacterias que los pacientes con CCC ≤100 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 2</a>). En el grupo de pacientes mayores de 73 años, todos los pacientes presentaron un CCC>100, aunque no se observaron diferencias significativas en la cantidad de proteobacterias con respecto a los pacientes menores de 74 años (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 2</a>).Consecuentemente con el aumento de proteobacterias, se observó una mayor abundancia de bacterias de la clase Gammaproteobacteria (Filo Proteobacteria) (CCC ≤100: 3,8% [2,8-7,0]; CCC>100: 13,5% [7,4-14,4], P <0,05). A nivel de familias, las bacterias de las familias Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae,Erwiniaceae, Vibrionaceae y Morganellaceae (Clase Gammaproteobacteria), Micrococcaceae y Corynebacteriaceae (Clase Actinobacteriota -antes Actinobacteria) eran significativamente más abundantes en los pacientes con CCC>100 que en los que tenían un CCC ≤100 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C-F). Por el contrario, las familias Coriobacteriaceae (Clase Actinobacteriota) y Marinifilaceae (Clase Bacteroidota) estaban significativamente disminuidas en los pacientes con CCC>100 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>G-H).A continuación, realizamos un análisis LEfSe de todos los niveles taxonómicos, una herramienta bioinformática que nos permite inferir si algún taxón podría actuar como biomarcador de los pacientes con riesgo cardiovascular alto según su CCC. El filo Proteobacteria, su clase Gammaproteobacteria y las familias de esta clase Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Erwiniaceae y Vibrionaceae se identificaron como biomarcadores taxonómicos (LDA score ≥ 2,0 y P <0,05) entre los pacientes con y sin calcio coronario (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A-C). A nivel de género, la identificación de biomarcadores taxonómicos demostró quince géneros significativamente aumentados en los pacientes con CCC>100 (LDA score ≥ 2,0 y P <0,05), de los cuales diez pertenecían al filo Proteobacteria: Escherichia/Shigella, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella (familia Enterobacteriaceae), Haemophilus, Actinobacillus, Aggregatibacter (familia Pasteurellaceae), Pantoea (familia Erwiniaceae) y Vibrio (familia Vibrionaceae) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>D).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Relación entre inflamación y microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronarioLos pacientes con CCC>100 presentaron mayores niveles plasmáticos de TNF-α que los pacientes con CCC ≤100 (6,3±0,53 vs. 4,5±0,19 pg/ml, P<0,05). Todos los géneros pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae que se identificaron como biomarcadores de los pacientes con CCC>100 se correlacionaron positivamente con los niveles de TNF-α (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Aunque no encontramos diferencias significativas entre los niveles plasmáticos de IL-1β entre ambos grupos de pacientes (0,074±0,034 vs. 0,066±0,023 pg/ml, P=NS), la abundancia de dos géneros bacterianos (Escherichia/Shigella y Salmonella) también se asoció con mayor concentración de IL-1β (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Relación entre niveles de TMAO y microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronarioPuesto que los pacientes con CCC>100 se caracterizaron por un aumento de géneros bacterianos productores de TMA como Enterobacter, Escherichia/Shigella y Klebsiella, a continuación, cuantificamos la producción de TMAO, un metabolito bacteriano originado a partir de TMA que se considera un factor de riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>, los niveles plasmáticos de TMAO estaban elevados en sujetos con CCC>100 y se correlacionaron positivamente con la cantidad de calcio (R=0,54; P=0,017).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Rutas metabólicas asociadas a la microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronarioPara identificar el perfil funcional de la microbiota intestinal de los pacientes con y sin calcio coronario, realizamos un análisis LEfSe para comparar las rutas metabólicas KEGG de los pacientes con CCC>100 con respecto a los que presentaban CCC ≤100. En los pacientes con CCC>100, identificamos 12 rutas incrementadas con respecto a los pacientes sin calcio, principalmente relacionadas con la síntesis de lipopolisacárido (LPS), mecanismos antioxidantes como el metabolismo del glutatión, síntesis de ubiquinona, o asociadas a infecciones bacterianas o invasión del epitelio por microorganismos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscusiónEn este trabajo hemos identificado un perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa. Los pacientes con una puntuación de calcio>100 se caracterizaron por una mayor abundancia de proteobacterias, principalmente de bacterias pertenecientes a las familias Enterobacteriaceae y Pasteurellaceae que los pacientes con una puntuación de calcio ≤100. La mayoría de los géneros bacterianos identificados se asociaron positivamente con los niveles de inflamación de los pacientes y con la producción del metabolito bacteriano TMAO.Desde hace años, la presencia de calcio coronario se considera un marcador directo de la existencia de aterosclerosis y numerosos estudios han demostrado su utilidad para la estratificación del riesgo cardiovascular, incluso en individuos clasificados como de bajo riesgo con funciones de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">2,3</a>. En este trabajo, la mitad de nuestros pacientes sin enfermedad cardiovascular previa presentaron calcio coronario, un resultado muy similar al descrito por otros autores en población española<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">17</a>. Sin embargo, aunque la TAC coronaria es una técnica no invasiva, tiene una disponibilidad limitada y existe cierta exposición a la radiación, por lo que existe un gran interés por identificar biomarcadores más asequibles. En este sentido, el análisis metagenómico de las muestras de heces de los pacientes nos ha permitido identificar un perfil de microbiota intestinal, caracterizado por un predominio de bacterias del filo Proteobacteria y, más concretamente, de la familia Enterobacteriaceae, en los individuos con presencia de calcio coronario. Hasta donde sabemos, este es el primer trabajo que analiza la composición de la microbiota intestinal en función de la existencia de calcio coronario en pacientes sin ECV conocida. Sin embargo, nuestros resultados coinciden con estudios previos que han investigado la composición de la microbiota intestinal en pacientes con aterosclerosis sintomática. En diferentes poblaciones de pacientes con ECV aterosclerótica (angina estable, angina inestable o infarto agudo de miocardio), se ha reportado un aumento significativo de la familia Enterobacteriaceae, principalmente de los géneros Escherichia-Shigella, Klebsiella y Enterobacter<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. Además, se ha reportado que el aumento de proteobacterias como Klebsiella, Streptococcus, Haemophilus y Granulicatella, así como la producción de metabolitos bacterianos, se correlaciona positivamente con la severidad de la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a>. Otro género bacteriano identificado, Citrobacter, se ha asociado con un mayor grosor íntima-media carotídeo en una población con alta susceptibilidad al desarrollo de enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">18</a>. Además, aunque no en gran cantidad, algunos estudios han identificado la presencia de enterobacterias en placas ateromatosas, principalmente Klebsiella, Pantoea, Citrobacter o Enterobacter, que también se encuentran en la microbiota oral y del intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">19,20</a>.Es bien sabido que la inflamación desempeña un papel fundamental tanto en el inicio como en el desarrollo y complicaciones de la arterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">4</a>. De hecho, existe una estrecha relación entre marcadores de inflamación como TNF-α, IL-1β, IL-6 o la proteína C reactiva (PCR) y el riesgo de sufrir futuros eventos cardiovasculares, incluso en sujetos aparentemente sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">4</a>. Estudios previos sugieren que la información que proporcionarían los marcadores inflamatorios en la predicción del riesgo de cardiopatía coronaria sería complementaria a la proporcionada por la CCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">21</a>. En los últimos años, el origen de este estado de inflamación se ha relacionado con la microbiota intestinal. Uno de los componentes principales de la pared de las bacterias gramnegativas es el LPS, el cual puede desatar una intensa respuesta inflamatoria cuando alcanza la circulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. Existe una gran evidencia de la conexión entre la inflamación de bajo grado mediada por LPS y el desarrollo de trastornos metabólicos e inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">22,23</a>. La familia Enterobacteriaceae son bacterias gramnegativas. Se ha demostrado que la inoculación de bacterias del género Enterobacter (familia Enterobacteriaceae) aisladas de pacientes obesos a ratones libres de gérmenes induce un aumento significativo del peso de los animales, así como de diversos marcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">24</a>. El aumento de enterobacterias es un fenómeno comúnmente observado en la disbiosis intestinal asociada a numerosas patologías que implican inflamación intestinal, para el cual se han propuesto diferentes mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">25,26</a>. Por un lado, mientras que en condiciones normales las células epiteliales del colon agotan el oxígeno del lumen y generan un ambiente anaerobio, cuando existe inflamación intestinal, los colonocitos modifican su metabolismo hacia una glucólisis anaerobia, que, al consumir menos oxígeno, aumenta su disponibilidad y favorece el crecimiento de microorganismos anaerobios facultativos como las enterobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">25</a>. Otro factor importante que podría estar relacionado es la flexibilidad respiratoria de las enterobacterias, las cuales pueden utilizar el nitrato que se genera en estados de inflamación como aceptor alternativo de electrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">25</a>. Se ha descrito que la falta de butirato induce, por un lado, el cambio en el metabolismo de los colonocitos hacia una glucólisis anaerobia, y por otro, una mayor expresión del gen codificante para la óxido nítrico sintasa (NOS) que se traduce en una mayor producción de nitratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">27</a>, lo que sugiere un mecanismo por el cual la ausencia de una microbiota intestinal saludable, productora de butirato, podría conducir a un sobrecrecimiento de bacterias de la familia Enterobacteriaceae.En nuestro trabajo hemos observado una asociación entre la abundancia de géneros bacterianos de la familia Enterobacteriaceae, como Enterobacter, Escherichia/Shigella y Klebsiella, y los niveles plasmáticos de TMAO en los pacientes con CCC>100. La familia Enterobacteriaceae son los principales productores de trimetilamina (TMA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">28</a>, el metabolito precursor del TMAO, asociado al desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a>. Diversos estudios han demostrado que el TMAO promueve la adherencia de los monocitos al endotelio y activa las vías de la proteína quinasa C y el factor nuclear κB (NF-κB), lo que induce disfunción endotelial y acelera el proceso aterosclerótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">11,29</a>. Además, los niveles elevados de TMAO aumentan la capacidad de respuesta de las plaquetas, promoviendo la trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">29,30</a>. Un estudio con más de 4.000 participantes demostró que la concentración de TMAO en plasma podía predecir el riesgo a 3 años de un incidente trombótico (infarto cardiaco, accidente cerebrovascular)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">30</a>.Las vías metabólicas predichas asociadas con la microbiota intestinal identificaron un incremento significativo en las vías de biosíntesis de LPS en pacientes con CCC>100, consistente con la abundancia de bacterias pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae. Además, los pacientes con CCC>100 mostraron un aumento de los genes involucrados en el metabolismo del glutatión, el cual protege contra el estrés oxidativo, especialmente en el corazón. En este sentido, las alteraciones en la homeostasis del metabolismo del glutatión cardíaco se han asociado con anomalías en la función y estructura cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">31</a>. También observamos un aumento significativo en la vía relacionada con la biosíntesis de ubiquinona, que se ha asociado con un menor grado de inflamación y estrés oxidativo en pacientes con cardiopatía isquémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">32</a>. Es posible que el aumento del metabolismo del glutatión y ubiquinona en pacientes con CCC>100 sea un mecanismo de compensación. Además, observamos un aumento de las vías relacionadas con la infección de las bacterias de la familia Enterobacteriaceae en las células epiteliales, como la Shigelosis o la infección por Vibrio cholerae.Los pacientes con mayor cantidad de calcio coronario eran significativamente mayores que los que tenían menos calcio en sus arterias. La microbiota intestinal es un ecosistema dinámico que está influenciado por numerosos factores, siendo bien conocido que la composición de la microbiota varía en función de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">33</a>. A nivel de filo, Firmicutes predomina en los adultos, y se reduce en los ancianos, mientras que existe cierta discrepancia sobre el aumento o la disminución del filo Bacteroidota con la edad. Por el contrario, existe consenso sobre el aumento de los niveles de las bacterias del filo Proteobacteria, especialmente de la familia Enterobacteriaceae, en personas mayores, habiéndose relacionado con un incremento de marcadores inflamatorios como IL-6 o IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">34</a>. Aunque la edad umbral para definir a un individuo como anciano se considera 70 años, se ha demostrado que la microbiota intestinal sana se ve afectada por factores fisiológicos y conductuales relacionados con el envejecimiento a partir de los 74 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">35,36</a>. En este sentido, nuestro estudio revela que la composición de la microbiota intestinal de los pacientes con CCC menores de 74 años era similar a la de los pacientes con CCC mayores de 74 años. Aunque no disponemos de los perfiles de la microbiota intestinal de sujetos mayores sin calcio coronario en nuestro estudio, nuestros datos sugieren que la edad no es el principal factor responsable de la composición de la microbiota intestinal. Este es uno de los resultados más interesantes de nuestro trabajo ya que estaría relacionado con el concepto de edad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">37</a>, sugiriendo que la edad del aparato cardiovascular estaría más relacionada con la composición de la microbiota intestinal que con la edad cronológica.La principal limitación de nuestro trabajo es que se trata de un estudio piloto, con un tamaño de población de estudio relativamente pequeño, y con un diseño transversal, por lo que no nos puede proporcionar evidencia de efectos causales directos. Sin embargo, utilizando modelos experimentales de ratón se ha demostrado que la susceptibilidad a la aterosclerosis puede transmitirse mediante el trasplante de microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">38</a>. Además, nuestro grupo ha demostrado que el aumento de géneros pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae (Escherichia/Shigella, Klebsiella, Enterobacter) que se produce en ratas alimentadas con una dieta rica en grasa, se puede revertir con la administración de un antioxidante mitocondrial, a la vez que se mejoran diversos parámetros relacionados con la fibrosis cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">39</a>.En conclusión, nuestro trabajo muestra un perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario en pacientes sin ECV previa, que será interesante validar en estudios con un tamaño muestral más grande. Aunque no existen estrategias para disminuir la cantidad de calcio coronario, la microbiota intestinal es altamente modulable por diversos factores, principalmente la dieta. La posibilidad de prevenir, e incluso intervenir, la ECV mediante estrategias nutricionales (probióticos, prebióticos, agentes antimicrobianos no absorbibles, etc.) es una idea muy atractiva pero que requiere aún ser demostrada.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2020997" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1730240" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2020996" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Aim" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1730239" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Población de estudio" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Cuantificación del calcio coronario" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Recogida de muestras fecales y extracción de ADN microbiano" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Análisis bioinformático" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Obtención del plasma y cuantificación de citoquinas proinflamatorias" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Cuantificación del metabolito bacteriano TMAO" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Características clínicas de los pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Relación entre proteobacterias y la presencia de calcio coronario" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Relación entre inflamación y microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronario" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Relación entre niveles de TMAO y microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronario" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Rutas metabólicas asociadas a la microbiota intestinal en función de la presencia de calcio coronario" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack705746" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-09-08" "fechaAceptado" => "2021-11-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1730240" "palabras" => array:4 [ 0 => "Aterosclerosis subclínica" 1 => "Microbiota intestinal" 2 => "Calcio coronario" 3 => "Biomarcadores" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1730239" "palabras" => array:4 [ 0 => "Subclinical atherosclerosis" 1 => "Gut microbiota" 2 => "Coronary calcium" 3 => "Biomarkers" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivoDeterminar si existe alguna asociación entre el perfil de microbiota intestinal y la carga aterosclerótica global medida mediante cuantificación de calcio coronario (CCC) en sujetos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV). MétodosSe incluyeron 20 pacientes mayores de edad, sin antecedentes de ECV a los que se les hizo la CCC mediante tomografía computarizada multicorte. Además, se les recogió una muestra de heces para caracterizar la composición de la microbiota intestinal mediante la secuenciación del gen 16S RNAr con técnicas de secuenciación masiva y una muestra de sangre para la cuantificación de citoquinas proinflamatorias, mediante ELISA específicos, y del metabolito bacteriano N-óxido de trimetilamina (TMAO) por cromatografía de gases/líquidos acoplada a espectrometría de masas en tándem. ResultadosLa media de edad fue de 63,5 años y un 60% eran mujeres. La mitad de los pacientes (n=10) presentaron una CCC>100 y se caracterizaron por una mayor abundancia de bacterias del filo Proteobacteria, pertenecientes principalmente a las familias Enterobacteriaceae y Pasteurellaceae, que los pacientes con CCC≤100. La mayoría de los géneros bacterianos identificados, Enterobacter, Escherichia/Shigella, Klebsiella, Citrobacter y Salmonella, se asociaron positivamente con los niveles plasmáticos de TNF-α o IL-1β y con la producción de TMAO. ConclusiónLos resultados de este estudio piloto muestran un perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de CCC>100 en pacientes sin ECV previa, caracterizado por un aumento en la proporción de géneros bacterianos productores de TMAO. Puesto que la composición de la microbiota intestinal es altamente modulable por diversos factores, es posible que, en un futuro, podamos prevenir, e incluso intervenir, la enfermedad cardiovascular mediante estrategias nutricionales." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "AimTo investigate the relationship between gut microbiota composition and the presence of coronary atherosclerosis assessed by coronary artery calcium (CAC) quantification in individuals without previous cardiovascular disease (CVD). MethodsWe included 20 patients over 18 years of age with no history of CVD who underwent multiple detector-computed tomography. From each patient, a stool sample was obtained to characterize gut microbiota composition by sequencing bacterial 16S ribosomal RNA gene. In addition, circulating levels of TNF-α and IL-1β, as well as trimethylamine N-oxide (TMAO) were determined in plasma samples by automated ELISA and capillary gas chromatography-mass spectrometry, respectively. ResultsThe mean age of patients was 63.5 years and 60% were women. Half of patients had CAC >100 (Agatston score), and were characterized by a higher abundance of the phylum Proteobacteria, mainly of bacteria belonging to the families Enterobacteriaceae and than patients with a CAC ≤ 100. Moreover, bacterial genera identified as biomarkers, such as Enterobacter, Escherichia/Shigella y Klebsiella, were positively associated with inflammation levels and with TMAO production. ConclusionOur data shows a gut microbiota profile associated with the presence of coronary calcium in patients without previous CVD. Although there are no strategies to decrease the amount of coronary calcium, gut microbiota is highly malleable by several factors. The possibility of preventing and even intervening CVD progression through strategies targeted gut microbiota is a very attractive idea that deserves further studies." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Aim" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0105" ] ] ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3395 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 414527 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Composición taxonómica de la microbiota intestinal a nivel de filo (A y B) y abundancia relativa de bacterias pertenecientes a las familias del filo Proteobacteria (C-H). Los resultados se muestran en diagramas de caja con la mediana, el rango intercuartílico y los valores máximos y mínimos. f: familia; p: filo. *P<0,05 vs. pacientes con CCC ≤100. **P<0,01 vs. pacientes con CCC ≤100." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2438 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 374873 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis LEfSe mostrando los filos (A), clases (B), familias (C) y géneros (D) identificados como biomarcadores en pacientes con CCC>100 respecto a pacientes con CCC ≤100. La longitud de las barras horizontales representa el LDA score. P <0,05; LDA score ≥2.0. c: clase; f: familia; g: género; p: filo." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 776 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 72656 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Niveles plasmáticos de TMAO (A) y abundancia relativa de géneros bacterianos productores de TMA (B) en función de la presencia de calcio coronario. Los resultados se muestran en diagramas de caja con la mediana, el rango intercuartílico y los valores máximos y mínimos. *P<0,05 vs. pacientes con CCC ≤100." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1641 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 241736 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis LEfSe mostrando las rutas metabólicas KEGG predichas de los datos metagenómicos en nivel 2 en pacientes con CCC>100 respecto a pacientes con CCC ≤100. La longitud de las barras horizontales representa el LDA score. P <0,05; LDA score ≥2.0." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Los valores están expresados como la media±EEM o mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas o n (%) para las variables categóricas.c-HDL: colesterol-HDL; c-LDL: colesterol-LDL; DMT2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de masa corporal." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todos(n=20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con CCC ≤100(n=10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con CCC>100(n=10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">71±2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujeres, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 (60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IMC, kg/m2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,1±1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,3±1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,0±1,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perímetro cintura, cm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fumadores, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipertensión, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DMT2, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dislipemia, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triglicéridos, mg/dL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">118 (82-154) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 (69-146) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">131 (95-184) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colesterol total, mg/dL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">207±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">212±13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">203±16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-LDL, mg/dL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">125±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">133±14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">117±14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-HDL, mg/dL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59±4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59±7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">REGICOR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,0 (3,0-7,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,0 (3,0-6,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,5 (3,8-8,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Score de calcio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 (0-352) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0-13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">323 (144-788)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3353902.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "P <0,001 vs. pacientes con CCC ≤100." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características clínicas y bioquímicas de todos los pacientes en función de la cuantificación de calcio coronario (CCC)" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TNF-α</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IL-1β</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ρ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ρ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escherichia/Shigella \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,480 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,032 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,470 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,037 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enterobacter \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,490 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,028 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,352 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,128 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Klebsiella \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,495 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,027 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,391 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,088 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citrobacter \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,528 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,383 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,096 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Salmonella \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,546 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,586 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3353903.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Correlación entre los niveles circulantes de TNF-α e IL-1β, y las bacterias de la familia Enterobacteriaceae" ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.pdf" "ficheroTamanyo" => 289055 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anatomic features of victims of sudden death Coronary artery pathology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M.J. 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Relación entre la cuantificación de calcio coronario y la composición de la microbiota intestinal en sujetos sin enfermedad cardiovascular previa: estudio piloto

Relationship between the coronary artery calcium quantification and gut microbiota composition in subjects without previous cardiovascular disease: A pilot study

Isabel Ortega-Madueñoa, Javier Modregob,c, Rubén Gómez-Gordob, Adriana Ortega-Hernándezb, Leopoldo Pérez de Islad,e, Juan Carlos Muñozf, M. Luisa Nietoc,g, Dulcenombre Gómez-Garreb,c,

Autor para correspondencia

mgomezgarre@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

a Servicio de Análisis Clínicos, Instituto de Medicina de Laboratorio, Hospital Clínico San Carlos-IdISSC, Madrid, España

b Laboratorio de Biología Vascular y Microbiota, Hospital Clínico San Carlos-Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC), Madrid, España

c Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

d Servicio de Cardiología, Hospital Clínico San Carlos-IdISSC, Madrid, España

e Fundación Hipercolesterolemia Familiar, Madrid, España

f Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, España

g Instituto de Biología y Genética Molecular, CSIC-Universidad de Valladolid, Valladolid, España

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          "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An&#225;lisis LEfSe mostrando los filos &#40;A&#41;&#44; clases &#40;B&#41;&#44; familias &#40;C&#41; y g&#233;neros &#40;D&#41; identificados como biomarcadores en pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 respecto a pacientes con CCC &#8804;100&#46; La longitud de las barras horizontales representa el LDA score&#46; P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#59; LDA score &#8805;2&#46;0&#46; c&#58; clase&#59; f&#58; familia&#59; g&#58; g&#233;nero&#59; p&#58; filo&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado de la enfermedad ateroscler&#243;tica subcl&#237;nica representa un desaf&#237;o para la salud&#44; ya que m&#225;s de la mitad de los eventos coronarios iniciales&#44; incluida la muerte s&#250;bita&#44; se dan en pacientes que no han experimentado s&#237;ntomas previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por ello&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os existe un gran inter&#233;s por el desarrollo de nuevas estrategias encaminadas a identificar a aquellas personas que tienen un mayor riesgo cardiovascular&#46; En este sentido&#44; la cuantificaci&#243;n del calcio coronario a partir de im&#225;genes obtenidas con tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41; ha ido posicion&#225;ndose como la herramienta m&#225;s precisa para la selecci&#243;n de los pacientes con aterosclerosis coronaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> ya que es una t&#233;cnica no invasiva&#44; con la que se obtienen resultados r&#225;pidos&#44; y no es necesaria la interrupci&#243;n de la medicaci&#243;n del paciente&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n b&#225;sica de la arteriosclerosis es la placa&#44; que se caracteriza por ser una acumulaci&#243;n de l&#237;pidos&#44; tejido fibroso&#44; calcio y c&#233;lulas inflamatorias en la pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La calcificaci&#243;n coronaria comienza en los primeros estadios de la vida&#44; pero progresa con mayor rapidez en sujetos mayores que tienen lesiones ateroscler&#243;ticas m&#225;s avanzadas&#44; produci&#233;ndose exclusivamente en arterias ya da&#241;adas y no en arterias normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque la ausencia de calcio coronario no excluye la presencia de placas no calcificadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; la existencia de arterias coronarias calcificadas incrementa la probabilidad de enfermedad isqu&#233;mica en m&#225;s de diez veces en personas asintom&#225;ticas&#59; una probabilidad sustancialmente mayor que la que se asocia a los factores de riesgo convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De hecho&#44; las gu&#237;as cl&#237;nicas tanto estadounidenses como europeas consideran la puntuaci&#243;n del calcio score como una herramienta muy &#250;til a la hora de evaluar y estratificar el riesgo cardiovascular en personas asintom&#225;ticas&#44; pudiendo servir como gu&#237;a para gestionar las futuras terapias preventivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro organismo est&#225; habitado por millones de microorganismos&#44; principalmente bacterias&#44; que componen la microbiota humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se localizan principalmente en el intestino y&#44; de alguna manera&#44; a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; se ha establecido una relaci&#243;n simbi&#243;tica entre el ser humano y su microbiota&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; numerosas enfermedades cr&#243;nicas&#44; incluidas las enfermedades cardiovasculares &#40;ECV&#41;&#44; se han asociado con cambios en la composici&#243;n de la microbiota intestinal &#40;disbiosis&#41;&#46; As&#237;&#44; diversos estudios han demostrado una asociaci&#243;n&#44; no solo entre disbiosis intestinal y aterosclerosis&#44; hipertensi&#243;n&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; enfermedad renal cr&#243;nica&#44; u obesidad&#47;diabetes mellitus tipo 2&#44; sino tambi&#233;n con sus complicaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Un estudio realizado por Liu et al&#46; demostr&#243; que los cambios ocurridos en la composici&#243;n de la microbiota intestinal eran capaces de distinguir con precisi&#243;n los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable de aquellos con s&#237;ndrome coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En un modelo experimental de isquemia&#47;reperfusi&#243;n se ha demostrado que una alteraci&#243;n de la microbiota intestinal inducida por un antibi&#243;tico o un probi&#243;tico resulta en infartos m&#225;s peque&#241;os y mejor recuperaci&#243;n de la funci&#243;n mec&#225;nica postisqu&#233;mica en comparaci&#243;n con los animales sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Resultados recientes de nuestro grupo en un modelo experimental de insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41;&#44; demostraron que los cambios en la composici&#243;n de la microbiota intestinal fueron anteriores a la manifestaci&#243;n de alteraciones card&#237;acas y que se asociaron con la evoluci&#243;n de los cambios estructurales y funcionales del coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la microbiota intestinal funciona como un sistema endocrino del hospedador&#44; pudiendo contribuir al desarrollo de la ECV a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de metabolitos que inciden en la inflamaci&#243;n&#44; dislipemia&#44; control del tono vascular o la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En conjunto&#44; estos resultados sugieren que la disbiosis intestinal podr&#237;a ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de la arteriosclerosis&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; el objetivo de este trabajo ha sido realizar un estudio piloto para investigar la relaci&#243;n entre la composici&#243;n de la microbiota intestinal y el riesgo cardiovascular en individuos sin enfermedad cardiovascular previa en funci&#243;n de la calcificaci&#243;n de sus arterias coronarias&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Poblaci&#243;n de estudio</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron pacientes mayores de edad&#44; sin antecedentes de enfermedad cardiovascular &#40;IC&#44; enfermedad arterial coronaria e ictus&#41; a los que se indic&#243; la realizaci&#243;n de una TAC multidetector con el objetivo de cuantificar el calcio coronario en el Hospital Universitario R&#237;o Hortega de Valladolid por existencia de un cuadro cl&#237;nico de dolor tor&#225;cico sin claro perfil isqu&#233;mico&#44; sin pruebas funcionales definitivas y con baja probabilidad pre-test&#63; de enfermedad coronaria&#46; Se excluyeron los pacientes con deterioro de la funci&#243;n renal o hep&#225;tica&#44; c&#225;ncer&#44; enfermedades inflamatorias&#44; enfermedad arterial aterotromb&#243;tica cl&#237;nica o subcl&#237;nica diagnosticada previamente&#44; o tratamiento con antibi&#243;ticos o probi&#243;ticos en los dos meses anteriores a su inclusi&#243;n&#46; A todos los participantes se les recogieron datos antropom&#233;tricos&#44; bioqu&#237;micos y factores de riesgo cardiovascular&#46; La evaluaci&#243;n del riesgo cardiovascular se llev&#243; a cabo mediante la puntuaci&#243;n por la escala de Framingham calibrada para la poblaci&#243;n espa&#241;ola &#40;REGICOR&#41;&#44; que eval&#250;a el riesgo de padecer enfermedad coronaria &#40;infarto de miocardio o muerte&#41; en los siguientes 10 a&#241;os&#46; Los pacientes se clasificaron con riesgo coronario bajo &#40;0-9&#37;&#41;&#44; moderado &#40;10-19&#37;&#41; y alto &#40;&#8805; 20&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo se ha realizado cumpliendo los principios fundamentales establecidos en la Declaraci&#243;n de Helsinki&#44; en el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y la biomedicina y en la Declaraci&#243;n Universal de la Unesco sobre el genoma humano y los derechos humanos&#46; Todos los sujetos dieron su consentimiento informado y el proyecto fue aprobado por el Comit&#233; &#201;tico del Hospital Cl&#237;nico San Carlos &#40;C&#46;I&#46; 16&#47;237-E&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cuantificaci&#243;n del calcio coronario</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos los pacientes se les realiz&#243; una cuantificaci&#243;n del calcio coronario &#40;CCC&#41; mediante TAC multidetector &#40;128 detectores&#44; Siemens Somaton Drive&#44; Siemens Healthcare GmbH&#44; Erlangen&#44; Alemania&#41;&#46; El protocolo de estudio incluy&#243; la adquisici&#243;n prospectiva basado en electrocardiograma &#40;ECG&#41; &#40;ECG-gating&#41; en un latido y sin administraci&#243;n previa de contraste de todo el volumen card&#237;aco&#44; con posterior reconstrucci&#243;n de las im&#225;genes obtenidas &#40;grosor de corte de 3&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#46; El an&#225;lisis posproceso de las im&#225;genes se realiz&#243; con un software espec&#237;fico &#40;SYNGO VIA&#44; Siemens Healthcare GmbH&#41;&#44; siendo interpretado por dos observadores independientes&#46; Se calcul&#243; el score de calcio de Agatston para cada lesi&#243;n&#44; basado en el &#225;rea y la densidad de las lesiones calcificadas seg&#250;n m&#233;todo descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y se sum&#243; el total para determinar su valor para cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recogida de muestras fecales y extracci&#243;n de ADN microbiano</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De cada individuo se obtuvo una muestra de heces que se recogi&#243; en un tubo con un estabilizante del ADN &#40;OMNIgene-GUT&#44; DNAgenotek&#44; Ottawa&#44; Canad&#225;&#41; y que se almacen&#243; a -80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta su posterior procesado&#46; El ADN microbiano de las muestras se extrajo usando el mini kit QIAamp Fast DNA Stool &#40;Quiagen&#44; Hilden&#44; Alemania&#41; siguiendo el protocolo del fabricante&#46; La integridad del ADN se evalu&#243; con un BioAnalyzer 2100 &#40;Agilent&#44; Palo Alto&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; y su concentraci&#243;n se determin&#243; con un fluor&#243;metro Qubit 3&#46;0 utilizando el ensayo dsDNA HS &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; Carlsbad&#44; Ca&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Secuenciaci&#243;n del gen del ARN ribosomal 16S</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para cada muestra de heces&#44; se amplific&#243; el gen del ARN ribosomal 16S mediante PCR usando el kit Ion 16S Metagenomics &#40;Thermo Fisher Scientific&#41; que amplifica 7 regiones hipervariables &#40;V2&#44; V3&#44; V4&#44; V6-7&#44; V8 y V9&#41; de dicho gen&#46; Las librer&#237;as se prepararon a partir de 5 ng de ADN por muestra&#44; convirtiendo a romos los extremos de los amplicones mediante el kit Ion Plus Fragment Library &#40;Thermo Fisher Scientific&#41; y uniendo identificadores moleculares de ADN con el kit Ion Express Barcode Adapters &#40;Thermo Fisher Scientific&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; las librer&#237;as se diluyeron a 22 pM&#44; se sometieron a amplificaci&#243;n clonal por PCR en emulsi&#243;n con el Ion OneTouch&#8482; 2 System &#40;Thermo Fisher Scientific&#41;&#44; y se secuenciaron en un equipo Ion S5&#8482; System utilizando un Ion 520&#8482; Chip &#40;Thermo Fisher Scientific&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis bioinform&#225;tico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las secuencias obtenidas fueron preprocesadas de manera autom&#225;tica por el software Torrent Suite&#8482; &#40;v5&#46;10&#46;0&#59; Thermo Fisher Scientific&#41;&#46; Se eliminaron las regiones de los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span>&#44; y las secuencias fueron recortadas a 150 pares de bases usando Python&#46; Los archivos FASTQ se analizaron usando el software QIIME 2 &#40;v2020&#46;2&#41; para derreplicar las lecturas y eliminar las secuencias con una &#250;nica aparici&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">singletons</span>&#41;&#46; Las secuencias finales se agruparon en unidades taxon&#243;micas operativas &#40;OTU&#41; con un 99&#37; de similitud usando la base de datos SILVA &#40;v138&#41;&#46; La asignaci&#243;n taxon&#243;mica de las OTU identificadas se realiz&#243; utilizando QIIME 2 y la taxonom&#237;a de SILVA&#46; La riqueza de especies bacterianas &#40;diversidad alfa&#41; se midi&#243; a partir de un perfil de OTU rarificado a una profundidad de secuenciaci&#243;n de 115&#46;435 lecturas&#46; La abundancia relativa de los taxones se calcul&#243; como porcentaje basado en el n&#250;mero total de lecturas por muestra&#46; Para estudiar la diversidad beta&#44; se calcul&#243; el &#237;ndice de Bray-Curtis&#46; Se aplic&#243; el an&#225;lisis de coordenadas principales &#40;PCoA&#41; a la matriz de disimilitud resultante y se utilizaron gr&#225;ficos de PCoA bidimensionales para la visualizaci&#243;n de la estructura composicional entre grupos y muestras&#46; El paquete de software PICURSt2 &#40;v2&#46;2&#46;0-b&#41; se us&#243; para predecir el contenido funcional de las comunidades microbianas como perfil de ort&#243;logos de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto &#40;KEGG&#41;&#46; El tama&#241;o del efecto del an&#225;lisis discriminante lineal &#40;LEfSe&#41; se utiliz&#243; para identificar los taxones y las v&#237;as funcionales diferencialmente abundantes entre los grupos utilizando los scripts compartidos por el autor &#40;github&#46;com&#47;SegataLab&#47;lefse&#41;&#46; Para este an&#225;lisis se eliminaron los taxones con una abundancia relativa &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#37; y se seleccionaron los resultados con una puntuaci&#243;n logar&#237;tmica de LDA &#40;LDA score&#41; &#8805;2&#46;0 y P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; El protocolo de an&#225;lisis ha sido publicado previamente m&#225;s en detalle por nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Obtenci&#243;n del plasma y cuantificaci&#243;n de citoquinas proinflamatorias</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De cada paciente se obtuvo una muestra de sangre perif&#233;rica por venopunci&#243;n en tubos de vac&#237;o con EDTA como anticoagulante&#46; El plasma se obtuvo centrifugando la sangre a 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm durante 10 min&#46; Las muestras fueron entonces divididas en al&#237;cuotas y almacenadas a -80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles circulantes de TNF-&#945; e IL-1&#946; se determinaron en el plasma mediante ELISA automatizados &#40;Protein Simple Plex Assay&#44; Biotechne&#44; MN&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante&#46; La sensibilidad del ensayo para el TNF-&#945; fue 0&#44;278 pg&#47;ml&#46; Los coeficientes de variaci&#243;n intra- e interensayo fueron 5&#44;0&#37; y 0&#44;771&#37;&#44; respectivamente&#46; La sensibilidad del ensayo para la IL-1&#946; fue 0&#44;064 pg&#47;ml&#46; Los coeficientes de variaci&#243;n intra- e interensayo fueron 4&#44;9&#37; y 0&#44;342&#37;&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Cuantificaci&#243;n del metabolito bacteriano TMAO</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de N-&#243;xido de trimetilamina &#40;TMAO&#41; se realiz&#243; en muestras de plasma mediante cromatograf&#237;a de l&#237;quidos acoplada a espectrometr&#237;a de masas &#40;LC-MS&#41; utilizando como sistema de ionizaci&#243;n un electrospray &#40;ESI&#41; y como analizador un cuadrupolo simple &#40;Qp&#41;&#46; Las muestras de plasma se desproteinizaron utilizando metanol como reactivo precipitante y se centrifugaron a 12&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm durante 2 min a temperatura ambiente&#46; A continuaci&#243;n&#44; se realiz&#243; la separaci&#243;n cromatogr&#225;fica inyectando 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L del sobrenadante en un sistema LC-MS 2020 &#40;Shimazdu Europa GmbH&#44; Duisburg&#44; Alemania&#41; provisto de una columna de fase reversa C18 &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm x 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm x 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41; de Supelco &#40;Merck Life Science SLU&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41; a 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La eluci&#243;n se llev&#243; a cabo en gradiente con una soluci&#243;n acuosa de &#225;cido f&#243;rmico 1N&#47;metanol durante 14 min a un flujo de 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#46; La detecci&#243;n del TMAO se hizo con un cuadrupolo simple utilizando nitr&#243;geno como gas de nebulizaci&#243;n &#40;flujo 1&#44;5 L&#47;min&#41; y gas se secado &#40;flujo 10 L&#47;min&#41; producido por un generador &#40;Peak Scientific Spain SL&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; Para llevar a cabo la cuantificaci&#243;n se utiliz&#243; la relaci&#243;n de alturas entre el TMAO y el est&#225;ndar interno&#44; monitorizando los iones moleculares &#40;TMAO&#58; m&#47;Z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76 y D9-TMAO&#58; m&#47;Z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&#41; en modo Selected Ion Monitoring&#46; Para evaluar los par&#225;metros de linealidad&#44; exactitud y recuperaci&#243;n se prepararon 6 concentraciones de TMAO &#40;Sigma-Aldrich Qu&#237;mica S&#46;A&#46;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41; por duplicado de 1&#44; 5&#44; 10&#44; 25&#44; 50 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;moles&#47;l&#46; La linealidad del m&#233;todo se analiz&#243; mediante regresi&#243;n lineal&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables recogidas en el estudio&#44; as&#237; como la diversidad alfa y la abundancia de los diferentes taxones se expresaron como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>error est&#225;ndar de la media o mediana &#40;rango intercuart&#237;lico&#41;&#46; La prueba de Shapiro-Wilk se us&#243; para contrastar la normalidad de cada variable&#46; Aquellas que ten&#237;an una distribuci&#243;n normal se compararon estad&#237;sticamente utilizando la prueba t de Student y las que siguieron una distribuci&#243;n no normal se compararon utilizando la prueba no param&#233;trica U de Mann-Whitney&#46; Las variables cualitativas se analizaron con la prueba exacta de Fisher&#46; Las diferencias entre grupos respecto a la estructura de las comunidades bacterianas &#40;diversidad beta&#41; se analiz&#243; con un an&#225;lisis de permutaciones y m&#250;ltiple ANOVA &#40;PERMANOVA&#41; con 999 permutaciones&#46; La asociaci&#243;n entre las abundancias relativas de los g&#233;neros y los niveles plasm&#225;ticos de TNF-&#945; e IL-&#946; se analiz&#243; mediante correlaciones de Spearman&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se llev&#243; a cabo utilizando el paquete SciPy de Python&#46; Para todos los an&#225;lisis&#44; las diferencias se consideraron estad&#237;sticamente significativas si P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio piloto hemos incluido un total de 20 sujetos a los que se les realiz&#243; una TAC multidetector por indicaci&#243;n de su m&#233;dico para descartar la presencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; La media de edad fue de 63&#44;5 a&#241;os y un 60&#37; eran mujeres&#46; Seg&#250;n la ecuaci&#243;n de REGICOR&#44; 15 pacientes ten&#237;an un riesgo bajo de sufrir un episodio cardiovascular y dos&#44; un riesgo moderado&#44; con un riesgo medio de 5&#44;0&#37;&#46; De tres pacientes no se pudo calcular su riesgo cardiovascular por tener m&#225;s de 74 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; 10 pacientes presentaron una CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; con alta probabilidad de enfermedad coronaria y riesgo cardiovascular alto&#44; frente a otros 10 pacientes que presentaron una CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#44; con probabilidad m&#237;nima o leve de estenosis coronaria y riesgo cardiovascular de bajo a moderado&#46; Los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 eran significativamente mayores&#44; con una ligera tendencia a mayor presencia de hipertensos y dislip&#233;micos que los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#44; aunque no hubo diferencias significativas en el riesgo cardiovascular evaluado seg&#250;n la ecuaci&#243;n de REGICOR entre ambos grupos &#40;4&#44;5 &#91;3&#44;8-8&#44;8&#93; vs&#46; 4&#44;0 &#91;3&#44;0-6&#44;5&#93;&#44; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas antropom&#233;tricas&#44; cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los sujetos incluidos&#44; en funci&#243;n de su CCC&#44; est&#225;n reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciaci&#243;n de las muestras identific&#243; un total de 4&#46;457&#46;899 lecturas que se clasificaron en 21&#46;092 OTUs&#46; La media de lecturas en las muestras de los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 fue de 225&#46;515 y de 220&#46;275 en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analizar la composici&#243;n de la microbiota intestinal&#44; en primer lugar calculamos la diversidad alfa de las muestras&#44; un par&#225;metro que tiene en cuenta la biodiversidad intr&#237;nseca de cada muestra&#46; No encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas ni en la riqueza bacteriana &#40;expresada mediante curvas de rarefacci&#243;n&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a> del anexo disponible online&#41; ni en el &#237;ndice de Shannon &#40;un par&#225;metro que tiene en cuenta tanto la riqueza como la distribuci&#243;n de las OTU&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a>&#41; en las muestras de los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 con respecto a las de los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#46; El an&#225;lisis de la diversidad beta de las muestras de microbiota intestinal demostr&#243; que las muestras tend&#237;an a agruparse en dos grupos en funci&#243;n con su cuantificaci&#243;n de calcio&#44; aunque no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asignaci&#243;n taxon&#243;mica de las OTU dio lugar a la identificaci&#243;n de 18 filos&#44; 27 clases&#44; 52 &#243;rdenes&#44; 115 familias y 408 g&#233;neros teniendo en cuenta todos los pacientes incluidos en el estudio&#46; La composici&#243;n bacteriana de los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 fue similar a la que presentaron los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; aunque se observaron diferencias en la distribuci&#243;n de los taxones&#46; En ambos grupos&#44; los filos m&#225;s abundantes fueron <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidota</span> &#40;antes <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria&#44;</span> correspondiendo a m&#225;s del 97&#37; de las bacterias identificadas&#44; aunque las abundancias fueron diferentes entre los grupos&#59; en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; la presencia de bacterias de los filos <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidota</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span> fue mayor&#44; y la de <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span> menor&#44; que en los pacientes sin calcio coronario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; en ambos grupos&#44; alrededor del 3&#37; de las bacterias pertenec&#237;an a filos minoritarios&#44; aunque no se identificaron diferencias significativas entre los grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Relaci&#243;n entre proteobacterias y la presencia de calcio coronario</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que exist&#237;a una diferencia de edad significativa entre ambos grupos de pacientes&#44; analizamos la abundancia de proteobacterias en funci&#243;n de la edad de los pacientes &#40;mayores o menores de 74 a&#241;os&#41;&#46; En el grupo de pacientes menores de 74 a&#241;os&#44; aquellos con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 segu&#237;an mostrando una mayor abundancia de proteobacterias que los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 2</a>&#41;&#46; En el grupo de pacientes mayores de 73 a&#241;os&#44; todos los pacientes presentaron un CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; aunque no se observaron diferencias significativas en la cantidad de proteobacterias con respecto a los pacientes menores de 74 a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0105">figura suplementaria 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consecuentemente con el aumento de proteobacterias&#44; se observ&#243; una mayor abundancia de bacterias de la clase <span class="elsevierStyleItalic">Gammaproteobacteria</span> &#40;Filo <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span>&#41; &#40;CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#58; 3&#44;8&#37; &#91;2&#44;8-7&#44;0&#93;&#59; CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#58; 13&#44;5&#37; &#91;7&#44;4-14&#44;4&#93;&#44; P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; A nivel de familias&#44; las bacterias de las familias <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44; Pasteurellaceae&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">Erwiniaceae&#44; Vibrionaceae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Morganellaceae</span> &#40;Clase <span class="elsevierStyleItalic">Gammaproteobacteria</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Micrococcaceae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Corynebacteriaceae</span> &#40;Clase <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteriota -</span>antes <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteria</span>&#41; eran significativamente m&#225;s abundantes en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 que en los que ten&#237;an un CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C-F&#41;&#46; Por el contrario&#44; las familias <span class="elsevierStyleItalic">Coriobacteriaceae</span> &#40;Clase <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteriota</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Marinifilaceae</span> &#40;Clase <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidota</span>&#41; estaban significativamente disminuidas en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>G-H&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; realizamos un an&#225;lisis LEfSe de todos los niveles taxon&#243;micos&#44; una herramienta bioinform&#225;tica que nos permite inferir si alg&#250;n tax&#243;n podr&#237;a actuar como biomarcador de los pacientes con riesgo cardiovascular alto seg&#250;n su CCC&#46; El filo <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span>&#44; su clase <span class="elsevierStyleItalic">Gammaproteobacteria</span> y las familias de esta clase <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44; Pasteurellaceae&#44; Erwiniaceae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Vibrionaceae</span> se identificaron como biomarcadores taxon&#243;micos &#40;LDA score &#8805; 2&#44;0 y P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; entre los pacientes con y sin calcio coronario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A-C&#41;&#46; A nivel de g&#233;nero&#44; la identificaci&#243;n de biomarcadores taxon&#243;micos demostr&#243; quince g&#233;neros significativamente aumentados en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 &#40;LDA score &#8805; 2&#44;0 y P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; de los cuales diez pertenec&#237;an al filo <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia&#47;Shigella&#44; Enterobacter&#44; Klebsiella&#44; Citrobacter&#44; Salmonella</span> &#40;familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus&#44; Actinobacillus&#44; Aggregatibacter</span> &#40;familia <span class="elsevierStyleItalic">Pasteurellaceae</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Pantoea</span> &#40;familia <span class="elsevierStyleItalic">Erwiniaceae</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio</span> &#40;familia <span class="elsevierStyleItalic">Vibrionaceae</span>&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>D&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Relaci&#243;n entre inflamaci&#243;n y microbiota intestinal en funci&#243;n de la presencia de calcio coronario</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 presentaron mayores niveles plasm&#225;ticos de TNF-&#945; que los pacientes con CCC &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 &#40;6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;53 vs&#46; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;19 pg&#47;ml&#44; P&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Todos los g&#233;neros pertenecientes a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> que se identificaron como biomarcadores de los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 se correlacionaron positivamente con los niveles de TNF-&#945; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Aunque no encontramos diferencias significativas entre los niveles plasm&#225;ticos de IL-1&#946; entre ambos grupos de pacientes &#40;0&#44;074<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;034 vs&#46; 0&#44;066<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;023 pg&#47;ml&#44; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#44; la abundancia de dos g&#233;neros bacterianos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Escherichia&#47;Shigella</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#41; tambi&#233;n se asoci&#243; con mayor concentraci&#243;n de IL-1&#946; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Relaci&#243;n entre niveles de TMAO y microbiota intestinal en funci&#243;n de la presencia de calcio coronario</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 se caracterizaron por un aumento de g&#233;neros bacterianos productores de TMA como <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter&#44; Escherichia&#47;Shigella</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella</span>&#44; a continuaci&#243;n&#44; cuantificamos la producci&#243;n de TMAO&#44; un metabolito bacteriano originado a partir de TMA que se considera un factor de riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#44; los niveles plasm&#225;ticos de TMAO estaban elevados en sujetos con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 y se correlacionaron positivamente con la cantidad de calcio &#40;R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;54&#59; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;017&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Rutas metab&#243;licas asociadas a la microbiota intestinal en funci&#243;n de la presencia de calcio coronario</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar el perfil funcional de la microbiota intestinal de los pacientes con y sin calcio coronario&#44; realizamos un an&#225;lisis LEfSe para comparar las rutas metab&#243;licas KEGG de los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 con respecto a los que presentaban CCC &#8804;100&#46; En los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; identificamos 12 rutas incrementadas con respecto a los pacientes sin calcio&#44; principalmente relacionadas con la s&#237;ntesis de lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&#44; mecanismos antioxidantes como el metabolismo del glutati&#243;n&#44; s&#237;ntesis de ubiquinona&#44; o asociadas a infecciones bacterianas o invasi&#243;n del epitelio por microorganismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Discusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos identificado un perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa&#46; Los pacientes con una puntuaci&#243;n de calcio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 se caracterizaron por una mayor abundancia de proteobacterias&#44; principalmente de bacterias pertenecientes a las familias <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pasteurellaceae</span> que los pacientes con una puntuaci&#243;n de calcio &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46; La mayor&#237;a de los g&#233;neros bacterianos identificados se asociaron positivamente con los niveles de inflamaci&#243;n de los pacientes y con la producci&#243;n del metabolito bacteriano TMAO&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace a&#241;os&#44; la presencia de calcio coronario se considera un marcador directo de la existencia de aterosclerosis y numerosos estudios han demostrado su utilidad para la estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular&#44; incluso en individuos clasificados como de bajo riesgo con funciones de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En este trabajo&#44; la mitad de nuestros pacientes sin enfermedad cardiovascular previa presentaron calcio coronario&#44; un resultado muy similar al descrito por otros autores en poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque la TAC coronaria es una t&#233;cnica no invasiva&#44; tiene una disponibilidad limitada y existe cierta exposici&#243;n a la radiaci&#243;n&#44; por lo que existe un gran inter&#233;s por identificar biomarcadores m&#225;s asequibles&#46; En este sentido&#44; el an&#225;lisis metagen&#243;mico de las muestras de heces de los pacientes nos ha permitido identificar un perfil de microbiota intestinal&#44; caracterizado por un predominio de bacterias del filo <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span> y&#44; m&#225;s concretamente&#44; de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44;</span> en los individuos con presencia de calcio coronario&#46; Hasta donde sabemos&#44; este es el primer trabajo que analiza la composici&#243;n de la microbiota intestinal en funci&#243;n de la existencia de calcio coronario en pacientes sin ECV conocida&#46; Sin embargo&#44; nuestros resultados coinciden con estudios previos que han investigado la composici&#243;n de la microbiota intestinal en pacientes con aterosclerosis sintom&#225;tica&#46; En diferentes poblaciones de pacientes con ECV ateroscler&#243;tica &#40;angina estable&#44; angina inestable o infarto agudo de miocardio&#41;&#44; se ha reportado un aumento significativo de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44;</span> principalmente de los g&#233;neros <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia-Shigella&#44; Klebsiella</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha reportado que el aumento de proteobacterias como <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus&#44; Haemophilus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Granulicatella</span>&#44; as&#237; como la producci&#243;n de metabolitos bacterianos&#44; se correlaciona positivamente con la severidad de la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Otro g&#233;nero bacteriano identificado&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Citrobacter&#44;</span> se ha asociado con un mayor grosor &#237;ntima-media carot&#237;deo en una poblaci&#243;n con alta susceptibilidad al desarrollo de enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; aunque no en gran cantidad&#44; algunos estudios han identificado la presencia de enterobacterias en placas ateromatosas&#44; principalmente <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Pantoea</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Citrobacter</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter</span>&#44; que tambi&#233;n se encuentran en la microbiota oral y del intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien sabido que la inflamaci&#243;n desempe&#241;a un papel fundamental tanto en el inicio como en el desarrollo y complicaciones de la arterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; De hecho&#44; existe una estrecha relaci&#243;n entre marcadores de inflamaci&#243;n como TNF-&#945;&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6 o la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y el riesgo de sufrir futuros eventos cardiovasculares&#44; incluso en sujetos aparentemente sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Estudios previos sugieren que la informaci&#243;n que proporcionar&#237;an los marcadores inflamatorios en la predicci&#243;n del riesgo de cardiopat&#237;a coronaria ser&#237;a complementaria a la proporcionada por la CCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el origen de este estado de inflamaci&#243;n se ha relacionado con la microbiota intestinal&#46; Uno de los componentes principales de la pared de las bacterias gramnegativas es el LPS&#44; el cual puede desatar una intensa respuesta inflamatoria cuando alcanza la circulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Existe una gran evidencia de la conexi&#243;n entre la inflamaci&#243;n de bajo grado mediada por LPS y el desarrollo de trastornos metab&#243;licos e inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; La familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> son bacterias gramnegativas&#46; Se ha demostrado que la inoculaci&#243;n de bacterias del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter</span> &#40;familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#41; aisladas de pacientes obesos a ratones libres de g&#233;rmenes induce un aumento significativo del peso de los animales&#44; as&#237; como de diversos marcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#46;</span> El aumento de enterobacterias es un fen&#243;meno com&#250;nmente observado en la disbiosis intestinal asociada a numerosas patolog&#237;as que implican inflamaci&#243;n intestinal&#44; para el cual se han propuesto diferentes mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Por un lado&#44; mientras que en condiciones normales las c&#233;lulas epiteliales del colon agotan el ox&#237;geno del lumen y generan un ambiente anaerobio&#44; cuando existe inflamaci&#243;n intestinal&#44; los colonocitos modifican su metabolismo hacia una gluc&#243;lisis anaerobia&#44; que&#44; al consumir menos ox&#237;geno&#44; aumenta su disponibilidad y favorece el crecimiento de microorganismos anaerobios facultativos como las enterobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Otro factor importante que podr&#237;a estar relacionado es la flexibilidad respiratoria de las enterobacterias&#44; las cuales pueden utilizar el nitrato que se genera en estados de inflamaci&#243;n como aceptor alternativo de electrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Se ha descrito que la falta de butirato induce&#44; por un lado&#44; el cambio en el metabolismo de los colonocitos hacia una gluc&#243;lisis anaerobia&#44; y por otro&#44; una mayor expresi&#243;n del gen codificante para la &#243;xido n&#237;trico sintasa &#40;NOS&#41; que se traduce en una mayor producci&#243;n de nitratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; lo que sugiere un mecanismo por el cual la ausencia de una microbiota intestinal saludable&#44; productora de butirato&#44; podr&#237;a conducir a un sobrecrecimiento de bacterias de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo hemos observado una asociaci&#243;n entre la abundancia de g&#233;neros bacterianos de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44;</span> como <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter&#44; Escherichia&#47;Shigella</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella&#44;</span> y los niveles plasm&#225;ticos de TMAO en los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#46; La familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> son los principales productores de trimetilamina &#40;TMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; el metabolito precursor del TMAO&#44; asociado al desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Diversos estudios han demostrado que el TMAO promueve la adherencia de los monocitos al endotelio y activa las v&#237;as de la prote&#237;na quinasa C y el factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;&#44; lo que induce disfunci&#243;n endotelial y acelera el proceso ateroscler&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los niveles elevados de TMAO aumentan la capacidad de respuesta de las plaquetas&#44; promoviendo la trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Un estudio con m&#225;s de 4&#46;000 participantes demostr&#243; que la concentraci&#243;n de TMAO en plasma pod&#237;a predecir el riesgo a 3 a&#241;os de un incidente tromb&#243;tico &#40;infarto cardiaco&#44; accidente cerebrovascular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las v&#237;as metab&#243;licas predichas asociadas con la microbiota intestinal identificaron un incremento significativo en las v&#237;as de bios&#237;ntesis de LPS en pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#44; consistente con la abundancia de bacterias pertenecientes a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 mostraron un aumento de los genes involucrados en el metabolismo del glutati&#243;n&#44; el cual protege contra el estr&#233;s oxidativo&#44; especialmente en el coraz&#243;n&#46; En este sentido&#44; las alteraciones en la homeostasis del metabolismo del glutati&#243;n card&#237;aco se han asociado con anomal&#237;as en la funci&#243;n y estructura card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n observamos un aumento significativo en la v&#237;a relacionada con la bios&#237;ntesis de ubiquinona&#44; que se ha asociado con un menor grado de inflamaci&#243;n y estr&#233;s oxidativo en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Es posible que el aumento del metabolismo del glutati&#243;n y ubiquinona en pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100 sea un mecanismo de compensaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; observamos un aumento de las v&#237;as relacionadas con la infecci&#243;n de las bacterias de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> en las c&#233;lulas epiteliales&#44; como la Shigelosis o la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio cholerae</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con mayor cantidad de calcio coronario eran significativamente mayores que los que ten&#237;an menos calcio en sus arterias&#46; La microbiota intestinal es un ecosistema din&#225;mico que est&#225; influenciado por numerosos factores&#44; siendo bien conocido que la composici&#243;n de la microbiota var&#237;a en funci&#243;n de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; A nivel de filo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span> predomina en los adultos&#44; y se reduce en los ancianos&#44; mientras que existe cierta discrepancia sobre el aumento o la disminuci&#243;n del filo <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidota</span> con la edad&#46; Por el contrario&#44; existe consenso sobre el aumento de los niveles de las bacterias del filo <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span>&#44; especialmente de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae&#44;</span> en personas mayores&#44; habi&#233;ndose relacionado con un incremento de marcadores inflamatorios como IL-6 o IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Aunque la edad umbral para definir a un individuo como anciano se considera 70 a&#241;os&#44; se ha demostrado que la microbiota intestinal sana se ve afectada por factores fisiol&#243;gicos y conductuales relacionados con el envejecimiento a partir de los 74 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; En este sentido&#44; nuestro estudio revela que la composici&#243;n de la microbiota intestinal de los pacientes con CCC menores de 74 a&#241;os era similar a la de los pacientes con CCC mayores de 74 a&#241;os&#46; Aunque no disponemos de los perfiles de la microbiota intestinal de sujetos mayores sin calcio coronario en nuestro estudio&#44; nuestros datos sugieren que la edad no es el principal factor responsable de la composici&#243;n de la microbiota intestinal&#46; Este es uno de los resultados m&#225;s interesantes de nuestro trabajo ya que estar&#237;a relacionado con el concepto de edad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; sugiriendo que la edad del aparato cardiovascular estar&#237;a m&#225;s relacionada con la composici&#243;n de la microbiota intestinal que con la edad cronol&#243;gica&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n de nuestro trabajo es que se trata de un estudio piloto&#44; con un tama&#241;o de poblaci&#243;n de estudio relativamente peque&#241;o&#44; y con un dise&#241;o transversal&#44; por lo que no nos puede proporcionar evidencia de efectos causales directos&#46; Sin embargo&#44; utilizando modelos experimentales de rat&#243;n se ha demostrado que la susceptibilidad a la aterosclerosis puede transmitirse mediante el trasplante de microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; nuestro grupo ha demostrado que el aumento de g&#233;neros pertenecientes a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Escherichia&#47;Shigella&#44; Klebsiella&#44; Enterobacter</span>&#41; que se produce en ratas alimentadas con una dieta rica en grasa&#44; se puede revertir con la administraci&#243;n de un antioxidante mitocondrial&#44; a la vez que se mejoran diversos par&#225;metros relacionados con la fibrosis card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestro trabajo muestra un perfil de microbiota intestinal asociado a la presencia de calcio coronario en pacientes sin ECV previa&#44; que ser&#225; interesante validar en estudios con un tama&#241;o muestral m&#225;s grande&#46; Aunque no existen estrategias para disminuir la cantidad de calcio coronario&#44; la microbiota intestinal es altamente modulable por diversos factores&#44; principalmente la dieta&#46; La posibilidad de prevenir&#44; e incluso intervenir&#44; la ECV mediante estrategias nutricionales &#40;probi&#243;ticos&#44; prebi&#243;ticos&#44; agentes antimicrobianos no absorbibles&#44; etc&#46;&#41; es una idea muy atractiva pero que requiere a&#250;n ser demostrada&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todos&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con CCC &#8804;100&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con CCC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;100&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IMC&#44; kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Per&#237;metro cintura&#44; cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fumadores&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertensi&#243;n&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DMT2&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dislipemia&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triglic&#233;ridos&#44; mg&#47;dL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">118 &#40;82-154&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95 &#40;69-146&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">131 &#40;95-184&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colesterol total&#44; mg&#47;dL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">207<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">212<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">203<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c-LDL&#44; mg&#47;dL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">133<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c-HDL&#44; mg&#47;dL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">REGICOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Score de calcio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0-13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">323 &#40;144-788&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TNF-&#945;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#961;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Escherichia&#47;Shigella&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;037&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Enterobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Klebsiella&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;495&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;027&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;391&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;088&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Citrobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;528&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2021.11.008

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2024 Noviembre	10	0	10
2024 Octubre	35	10	45
2024 Septiembre	63	10	73
2024 Agosto	25	6	31
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2022 Noviembre	34	3	37
2022 Octubre	16	11	27
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2022 Marzo	18	17	35
2022 Febrero	9	3	12

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