Los fibratos son un grupo de hipolipidemiantes que reducen los triglicéridos, elevan las lipoproteínas de alta densidad y disminuyen la fracción de partículas de LDL pequeñas y densas. Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio de la Colaboración Cochrane sobre su eficacia y seguridad en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Este estudio incluye una revisión sistemática y un metaanálisis de 6 estudios (16.135 pacientes) que evalúan, en personas en prevención primaria, los beneficios clínicos de los fibratos comparados con el uso de un placebo o de otros hipolipidemiantes. Concluyen que, comparados con placebo, los fibratos son útiles para reducir en un 16% el combinado muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (NNT: 112) y que disminuyen la morbimortalidad coronaria un 21% (NNT: 125). Complementariamente, los fibratos podrían reducir la retinopatía diabética previamente establecida. Sin embargo, no influyen en la mortalidad total ni en la de origen no cardiovascular. Tampoco su empleo conjunto con estatinas beneficia a pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida, comparado con el uso de estatinas en monoterapia. Los fibratos son seguros, aunque pueden elevar los niveles séricos de creatinina.
Fibrates are drugs that reduce triglycerides, elevate high-density lipoproteins, as well as decrease small, dense LDL particles. The results of a study have recently been published by the Cochrane Collaboration on fibrates efficacy and safety in the primary prevention of cardiovascular disease. This study includes a systematic review and a meta-analysis of 6 studies (16,135 patients) that evaluated the clinical benefits of fibrates compared to placebo use or other lipid-lowering drugs. This review showed evidence of a protective effect of the fibrates compared with placebo as regards a reduction 16% of a compound objective of death due to cardiovascular disease, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal cerebrovascular accident (NNT: 112), and that reduce coronary morbidity and mortality by 21% (NNT: 125). In addition, fibrates could reduce previously established diabetic retinopathy. However, fibrates do not influence total mortality, or non-cardiovascular mortality. Its joint use with statins does not benefit patients without established cardiovascular disease, compared to the use of statins in monotherapy. Fibrates are safe, although they can elevate serum creatinine levels.
El colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) es el mayor factor lipídico etiológico para el desarrollo de la enfermedad arteriosclerótica. No obstante, el hallazgo de niveles séricos elevados de triglicéridos (TG) y bajos de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) puede identificar a las personas que tienen un riesgo adicional de presentar una enfermedad cardiovascular (ECV), las cuales podrían beneficiarse de un tratamiento de modificación de dichos lípidos1,2.
En la población general, varias causas subyacentes condicionan la presencia de TG elevados y niveles bajos de c-HDL: sobrepeso y obesidad, inactividad física, tabaquismo, ingesta excesiva de alcohol, dietas muy altas en hidratos de carbono (>60% de la energía total), diabetes tipo 2, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, ciertos fármacos (corticosteroides, inhibidores de la proteasa para VIH, bloqueadores betaadrenérgicos, estrógenos) y factores genéticos3,4.
Cuando los niveles de TG son≥200mg/dL, la presencia de mayores cantidades de lipoproteínas remanentes aterogénicas puede aumentar el riesgo de enfermedad coronaria sustancialmente más allá de lo predicho por la concentración del c-LDL5.
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el United Kingdom Prospective Diabetes Study –UKPDS–identificó los niveles bajos de c-HDL (<40mg/dL en hombres; <45mg/dL en mujeres) como el segundo factor de riesgo coronario más importante después del c-LDL6.
La denominada dislipidemia aterogénica (DA) agrupa las alteraciones antes señaladas: hipertrigliceridemia, c-HDL bajo y presencia de una gran proporción de partículas de c-LDL pequeñas y densas7.
Los fibratos son fármacos que inducen cambios en la transcripción genética que controla el metabolismo lipídico y son efectivos para modificar la DA8–10. Entre otras acciones, estimulan los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas, lo que conduce a un aumento en la producción de apolipoproteínas que configuran las HDL. Además, los fibratos mejoran el catabolismo de TG incrementando la producción de la lipoproteína lipasa y estimulando la captación celular de los ácidos grasos y su conversión a derivados de acil-CoenzimaA. Por lo tanto, podrían ser particularmente adecuados para la prevención de eventos cardiovasculares en personas con niveles bajos de c-HDL y altos de TG2.
Los fibratos actualmente disponibles incluyen: gemfibrozilo, fenofibrato, ácido fenofíbrico, bezafibrato, etofibrato y ciprofibrato. El clofibrato ya no se usa debido al exceso de mortalidad que su empleo provocaba11,12.
Pese a sus propiedades modificadoras de la DA, en pacientes en prevención primaria, es decir, sin antecedentes de enfermedad arteriosclerótica coronaria o cerebrovascular, la evidencia de que los fibratos reducen la morbimortalidad asociada con la ECV o la morbimortalidad en general no está totalmente bien definida, constituyendo el objeto de esta revisión sistemática.
El porqué de esta revisiónComo destacan los propios autores de esta revisión de la Colaboración Cochrane13, su importancia viene establecida, por una parte, porque en ninguno de los exámenes sistemáticos y metaanálisis previos de los ensayos aleatorizados y controlados realizados con fibratos y su efecto sobre la ECV se comunican los resultados de forma separada en prevención primaria o secundaria9,10,14. Complementariamente, la principal evidencia del beneficio clínico proviene de ensayos controlados con placebo que emplean los fibratos más antiguos: como el gemfibrozilo, que cuando se usa en combinación con las estatinas tiene un alto riesgo de producir toxicidad muscular, debiendo evitarse su empleo conjunto; o el clofibrato, que se retiró del mercado hace algo más de 15 años por incrementar la mortalidad.
Una última razón proviene de la necesidad de aclarar las dudas sobre el beneficio adicional que los fibratos aportan a aquellos pacientes que los tomen conjuntamente con las estatinas, tal como se ha planteado en los ensayos más recientes: el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes–ACCORD–15 o el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes –FIELD– Study16.
Objetivos y métodosEl objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis de la Colaboración Cochrane13 ha sido el evaluar, en personas en prevención primaria, los beneficios clínicos en términos de morbimortalidad por ECV y los efectos adversos tanto de los fibratos comparados con el uso de un placebo como del empleo de los fibratos más otros fármacos modificadores de lípidos frente a otros hipolipidemiantes.
Se valoró como objetivo primario el efecto sobre un combinado de los principales eventos de la ECV: muerte por ECV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal. Se han evaluado, además, los objetivos secundarios: mortalidad total; mortalidad no cardiovascular; retinopatía diabética (progresión de la retinopatía diabética preexistente y desarrollo de nueva retinopatía diabética); incidencia de albuminuria (incidencia de macroalbuminuria e incidencia de micro o macroalbuminuria).
También se valoró la aparición de efectos adversos atribuibles al empleo de los fibratos. No se pudo analizar la calidad de vida reportada por los pacientes, al no ser recogido este dato en ninguna publicación.
Se incluyeron 6 ensayos aleatorizados y controlados, que emplearon en pacientes de prevención primaria cualquier fibrato diferente a clofibrato –exclusión motivada por la retirada de este fármaco del mercado– y cuyos resultados se podían valorar para responder a los objetivos fijados. Se analizaron los datos de un total de 16.135 pacientes. Tres de los estudios abarcaban pacientes de prevención primaria y secundaria, pero los autores tuvieron la capacidad de obtener por separado los datos de aquellos pacientes que no habían presentado previamente una ECV. Cuatro de estos ensayos fueron realizados exclusivamente con pacientes diabéticos. El periodo de seguimiento fue de 2 a 5 años.
Se evaluó la calidad de las pruebas utilizando el sistema GRADE17.
Resultados(tabla 1)Resultado combinado de los principales eventos de enfermedad cardiovascular: muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatalDel análisis de los 6 estudios incluidos en la revisión, que engloban más de 16.000 individuos, se desprende que el empleo de fibratos se acompaña de una reducción significativa del riesgo: RR de 0,84 con IC 95% de 0,74-0,96. El número necesario de pacientes a tratar durante 5 años para evitar un evento (NNT) se estimó en 112.
Efectos clínicos de los fibratos en prevención primaria
| Resultado | Estudios, n | Pacientes, n | Razón de riesgo | IC 95% | Grado de evidencia |
|---|---|---|---|---|---|
| Combinado de: muerte por ECV, IAM no fatal o ACV no fatal | 6 | 16.135 | 0,84 (−16%) | 0,74-0,96 | Moderado |
| Combinado de: muerte coronaria o IAM no fatal | 6 | 16.135 | 0,79 (−21%) | 0,68-0,92 | Moderado |
| Mortalidad por cualquier causa | 5 | 8.471 | 1,01 (+1%) | 0,81-1,26 | Bajo |
| Muerte de causa no vascular | 5 | 8.471 | 1,01 (+1%) | 0,76-1,35 | Bajo |
| Interrupción del tratamiento por efectos adversos | 3 | 4.805 | 1,38 (+38%) | 0,71-2,68 | Muy bajo |
ACV: accidente cerebrovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza.
La información procedente de los 6 ensayos clínicos referidos muestra que los fibratos reducen la enfermedad coronaria, siendo el RR de 0,79 y el IC 95% de 0,68-0,92. El NNT estimado es de 125 pacientes.
Mortalidad por cualquier causaCon datos procedentes de 5 ensayos y más de 8.400 individuos, el metaanálisis de los mismos no mostró un efecto significativo de los fibratos, siendo el RR de 1,01 y el IC 95% de 0,91-1,26.
Mortalidad de origen no cardiovascularAl analizar los datos procedentes de los 5 ensayos anteriormente mencionados, no se observó ninguna influencia significativa de los fibratos, siendo el RR de 1,01 y el IC 95% de 0,76-1,35.
Retinopatía diabéticaNingún ensayo realizado exclusivamente en pacientes de prevención primaria aportó datos sobre la retinopatía diabética. No obstante, utilizando la información de 3 estudios con 2.901 pacientes libres y afectos de ECV establecida, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética preexistente disminuyó significativamente en el grupo del fibrato, siendo el RR de 0,67 y el IC 95% de 0,56-0,81.
El análisis de los resultados de 2 de dichos ensayos con 1.308 participantes pone de manifiesto que los fibratos disminuyen la retinopatía diabética de nueva aparición con un RR de 0,60 y un IC 95% de 0,17-2,09.
Incidencia de albuminuriaSolo el estudio ACCORD aportó resultados en este sentido, mostrando que el fenofibrato reduce de forma no significativa la incidencia de macroalbuminuria (tasa albumina/g creatinina≥300mg) y la de macro o microalbuminuria, con un RR de 0,85 (IC 95% 0,67-1,09) y 0,92 (IC 95% 0,83-1,01), respectivamente.
Efectos adversosLa mayoría de los estudios no describen detalladamente los efectos adversos ocasionados por los fibratos, al ser escasos o de leve intensidad. Para paliar esta circunstancia, los autores evalúan los datos procedentes de los 3 ensayos (con 4.805 participantes) que comunican la interrupción del tratamiento por consecuencias no deseadas, desprendiéndose de su análisis que los fibratos tienen un efecto similar al del placebo con un RR de 1,38 y un IC 95% de 0,78-2,68.
Evaluando los pocos efectos adversos desglosados, se concluye que los fibratos, comparados con el placebo:
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Pueden incrementar la creatinina sérica (3 estudios; 4.805 participantes; RR 1,88 e IC 95% 1,65-2,15).
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Elevan no significativamente la incidencia de litiasis biliar (3 estudios; 4.805 participantes; RR 1,33 e IC 95% 0,68-2,62).
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Solo en 5 pacientes se comunicó una elevación de transaminasas, frente a uno en el grupo placebo.
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Solo un paciente desarrolló una pancreatitis aguda.
Los fibratos en monoterapia son efectivos en la reducción del objetivo primario combinado (muerte por ECV, infarto de miocardio no mortal o ACV no mortal), como se desprende del análisis de 4 ensayos con 12.153 participantes que utilizaron únicamente estos hipolipidemiantes, resultando un RR de 0,79 y un IC 95% de 0,68-0, 92.
La mortalidad total no varió tras evaluar 3 estudios y 4.489 participantes con un RR de 1,02 y un IC 95% de 0,68-1,52, si los fibratos se utilizaron en monoterapia.
Cuando se analiza el efecto de los fibratos conjuntamente con las estatinas frente a estas en monoterapia, 2 ensayos con 3.982 participantes no mostraron una mejora significativa para el resultado primario combinado, con un RR de 0,99 y un IC 95% de 0,78-1,26, ni sobre la mortalidad total, con un RR de 1,01 y un IC 95% de 0,78-1,31.
Comentarios finalesEsta revisión, a la vista del metaanálisis efectuado, permite hacer 2 afirmaciones sobre el empleo de los fibratos en prevención primaria:
Primera, que son útiles para reducir en un 16% el combinado de los principales eventos cardiovasculares: muerte por ECV, infarto de miocardio no fatal o ACV no fatal (NNT: 112), comparados con placebo.
Segunda, que los fibratos reducen la morbimortalidad coronaria un 21% más que el empleo de un placebo (NNT: 125). Complementariamente, los fibratos podrían reducir la retinopatía diabética previamente establecida.
Esta eficacia se asocia a la seguridad de su utilización, con la única limitación de un posible incremento de los niveles séricos de creatinina. Sin embargo, no influyen en la mortalidad total ni en la de origen no cardiovascular. Tampoco su efecto beneficioso se extiende, en la generalidad de pacientes sin ECV establecida, al empleo conjunto con las estatinas, frente al uso de estatinas en monoterapia.
Estos resultados son consistentes con otros previamente publicados. Así, en el metaanálisis de Jun et al.10, que incluyó 18 ensayos con un total de 45.058 participantes, el empleo de los fibratos se asoció con una reducción del 10% del RR para eventos cardiovasculares mayores y del 13% para eventos coronarios. Sin embargo, tampoco encontró beneficio para disminuir el riesgo de los ACV, la mortalidad total o la mortalidad por ECV. Otros metaanálisis también corroboran la disminución en un 12-22% de los eventos coronarios no fatales con el uso de los fibratos9,13,18, incluido uno llevado a cabo exclusivamente con pacientes diabéticos, que evidenció que el infarto no mortal se reduce un 21% en esta población19.
Es muy probable que los fibratos vieran incrementados sus efectos beneficiosos más allá de lo aportado en este metaanálisis si se indicaran de forma preferente en pacientes con DA. En este sentido, el Helsinki Heart Study, que empleó gemfibrozilo en prevención primaria, demostró hace años como la reducción de eventos coronarios (infarto agudo de miocardio mortal y no mortal más mortalidad por cardiopatía isquémica) pasaba del 34% en población general al 65% en los pacientes con DA20,21. A conclusiones similares llegaron 3 metaanálisis que emplearon datos de ensayos de prevención primaria y secundaria22–24.
En cuanto a la reducción de la retinopatía diabética, las conclusiones del metaanálisis coinciden con lo aportado por los estudios FIELD y ACCORD-Eye, que emplearon fenofibrato, el cual demostró ser capaz de enlentecer su progresión, independiente del control glucémico y lipídico, alargando en un 30-40% el tiempo hasta hacer necesaria la primera sesión de láser25,26.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.