Evolución del estrógeno en la anticoncepción hormonal combinada: del etinilestradiol al estetrol pasando por el estradiol | Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia

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El mecanismo de acción fundamental por el que los AHC evitan la gestación es la inhibición de la ovulación, además de actuar sobre el endometrio, espesar el moco cervical haciéndolo impenetrable y actuar sobre la motilidad de las trompas de Falopio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>. La eficacia y la efectividad de la AHC para evitar la gestación son elevadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a> y, además, su uso se asocia a efectos beneficiosos no anticonceptivos bien establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">3</a>, razones por que este tipo de anticoncepción se ha utilizado y se sigue utilizando por un elevado número de mujeres en todo el mundo.Datos de estudios europeos estiman que el 28% de las mujeres utilizan un AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a>, mientras que en España el porcentaje de mujeres en edad fértil que utiliza AHC es de alrededor el 23%, lo que significa un número total de 2 millones de mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">5</a>.En la actualidad hay disponibles en el mercado multitud de tipos y formas de AHC, con diferentes compuestos, diferentes formulaciones y diferentes vías de administración. Uno de los principales motivos que ha impulsado el desarrollo de nuevas preparaciones anticonceptivas es el conocimiento de que su uso se asocia a un incremento del riesgo de presentar un tromboembolismo venoso.En lo referente al componente estrogénico se dispone de dos tipos de estrógenos: el etinilestradiol (EE) y el estradiol (E2) bien en forma de valerato bien como 17 βE2. Próximamente estará disponible un nuevo anticonceptivo oral que contiene estetrol, un estrógeno sintetizado por el hígado fetal, en combinación con drospirenona (DRSP), y por este motivo hemos querido hacer esta revisión.Historia de la píldora anticonceptivaEnovid®, la primera píldora anticonceptiva, contenía 75μg de mestranol y 5mg de noretisterona, y fue comercializada por la compañía Searle® en el año 1961. La idea inicial era la de producir un anticonceptivo con solo noretisterona, pero antes de su lanzamiento se evidenció que se necesitaba un estrógeno para garantizar un control adecuado del ciclo, garantizar la eficacia de los anticonceptivos y contrarrestar los efectos androgénicos de los primeros gestágenos de forma que a la noretisterona se le añadió el mestranol. En la AHC, el gestágeno es el responsable del efecto anticonceptivo, mediante la inhibición de la ovulación, mientras que el papel fundamental del estrógeno es el de estabilizar el endometrio y facilitar un adecuado control del ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>.Los primeros gestágenos utilizados en AHC fueron la noretisterona y, posteriormente, el levonorgestrel, gestágenos derivados de la 19-nor-testosterona con efectos androgénicos. Debido a su perfil androgénico se pensó que los anticonceptivos que contenían estos gestágenos inducían un mayor riesgo de trombosis arterial (dependiendo del tipo y nivel de gestágeno) en base a sus efectos sobre el metabolismo lipídico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">6</a>. El conocimiento de los efectos androgénicos de los primeros gestágenos condujo al desarrollo de gestágenos no androgénicos, diseñados para no tener acciones androgénicas o estrogénicas y tener una actividad más cercana a la progesterona. La hipótesis para el desarrollo de los nuevos gestágenos fue que los gestágenos no androgénicos tendrían un efecto neutro sobre el metabolismo y la enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a>.La síntesis de nuevos gestágenos permitió la reducción de las dosis de EE y, así, comenzó el desarrollo de nuevos gestágeno y de nuevas formulaciones anticonceptivas (trifásicos, bifásicos).Anticoncepción hormonal combinada y enfermedad tromboembólica venosaDesde su introducción en el mercado norteamericano en el año 1957 con la indicación de tratamiento de desórdenes menstruales, la píldora anticonceptiva ha experimentado una continua evolución con la finalidad, fundamentalmente, de mejorar su seguridad y tolerabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">8</a>. Prácticamente desde el inicio de uso de la anticoncepción oral se supo que uno de los efectos secundarios que presentaba era la posibilidad de inducir enfermedad tromboembólica venosa (ETV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">9</a>.El mecanismo por el que el uso de anticonceptivos orales se asocia a un incremento del riesgo de padecer una ETV está asociado al componente estrogénico de los mismos y mediado por el efecto de los estrógenos en la síntesis de factores de la coagulación y tiene una relación dosis dependiente: a mayor dosis de EE mayor riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">10</a>. Se puede hablar de una verdadera curva dosis-efecto: una reducción del contenido de estrógenos de aproximadamente un 50% conduce a una reducción de la tasa de complicaciones del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a>. Por ello, se decidió reducir la dosis de EE diaria para tratar de disminuir el riesgo de ETV.Sin embargo, a pesar de la disminución de la dosis de EE todavía persiste un efecto residual sobre la ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">12</a>, que hace que existan limitaciones para el uso más amplio de la AHC basadas en su seguridad. Una revisión sistemática y metaanálisis española determinó que el riesgo de ETV es menor para los anticonceptivos hormonales combinados que contienen levonorgestrel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">13</a>, y el estudio concluyó que el uso de cualquier AHC incrementa el riesgo de padecer una ETV, pero en mucho menor grado que el embarazo, que es la circunstancia que la AHC pretende evitar.En base a los conocimientos adquiridos tras el escándalo de las píldoras con gestágenos de tercera generación en el año 1995<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">14</a> las autoridades sanitarias europeas (EMA) concluyen que el uso de píldoras que contienen LNG (segunda generación) se asocia con un riesgo menor de ETV que el uso de píldoras de tercera generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">15</a>.En este posicionamiento prevalecía el concepto de seguridad del anticonceptivo sobre otros factores que los profesionales sanitarios y las mujeres valoramos también, como por ejemplo el hecho de utilizar gestágenos no androgénicos (el LNG es un gestágeno androgénico) para evitar efectos secundarios indeseables como acné y/o hirsutismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">16</a>.Papel de las hormonas esteroideas en la enfermedad tromboembólica venosaDesde hace muchos años se sabe que la hormona responsable de incrementar el riesgo de ETV en usuarias de anticonceptivos combinados es el componente estrogénico, de una manera dosis dependiente: a mayor dosis de estrógeno, mayor riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">17</a> y más recientemente se ha sabido que a nivel hepático, los efectos androgénicos de los gestágenos se oponen a los efectos del EE sobre los parámetros hemostáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">18</a>. En general se considera que los efectos trombóticos de la AHC dependen, finalmente, de la estrogenicidad total del preparado que utilicemos y dicha estrogenicidad viene condicionada por la interacción entre el estrógeno y el gestágeno utilizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">19</a>. La estrogenicidad de un determinado anticonceptivo combinado puede evaluarse mediante la medición de los niveles de SHBG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">20</a> y es sabido que a mayor estrogenicidad se producen más y mayores cambios en los marcadores de riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">21</a>. Los nuevos gestágenos menos androgénicos han perdido parte de su capacidad de oponerse a los efectos del etinilestradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">6</a> y en este contexto se produce la llamada «paradoja hipoestrogénica» en la que se observa que los AHC de dosis baja que contienen gestágenos de tercera o cuarta generación tienen una mayor «estrogenicidad total» en comparación con los AHC de segunda generación que contienen LNG de forma que la reducción de la androgenicidad de los gestágenos conduce a un desequilibrio «hiperestrogénico» que aumenta el riesgo de TEV.Para evitar los problemas de seguridad asociados al componente estrogénico una posible solución es la de eliminarlo de la AHC y utilizar anticonceptivos con solo gestágenos. Solucionamos, de esta manera un problema, pero aparecerán nuevas preocupaciones, básicamente relacionadas con el control del ciclo, puesto que las píldoras de gestágeno solo pueden presentar un perfil de sangrado que conduce a problemas de adherencia, especialmente en mujeres más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">22</a>.Además, eliminar el estrógeno supone prescindir de los efectos deseados que provee como: supresión de la secreción de FSH que evita la selección y el desarrollo de un folículo dominante, mantenimiento de la estabilidad endometrial, potenciación de la acción del gestágeno por aumento de la concentración intracelular de receptores de progesterona o el efecto antiandrogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">8</a>. Por estas razones todavía muchas mujeres optan por seguir utilizando AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">23</a>.Estradiol en anticoncepción hormonal combinadaComo consecuencia del riesgo tromboembólico asociado a los AHC con alta dosis de EE, a finales de la década de los años 70 del siglo XX se intentó desarrollar anticonceptivos con estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">24</a>. En el año 1980 se publicaron los resultados de un ensayo clínico realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el que se compararon 2 anticonceptivos orales que contenían acetato de noretisterona como gestágeno y, o bien 50μg de EE, o 4mg de E2 más 2mg de estriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">25</a>. En el ensayo participaron 925 mujeres de las que 458 recibieron el anticonceptivo con estrógenos naturales. Durante los 12 meses de seguimiento los 2 tipos de AHC tuvieron la misma eficacia anticonceptiva, pero el AHC con estrógenos naturales presentó un peor control del ciclo que el que contenía EE, y esta fue la razón más importante para su abandono. Este primer ensayo clínico ya puso de manifiesto que el E2 combinado con los primeros gestágenos presentaba buena eficacia anticonceptiva pero mal control del ciclo.Otro ensayo clínico doble ciego y aleatorizado publicado en el año 1981 y en el que se incluyeron 111 pacientes obtuvo resultados similares al ensayo de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">26</a>. La conclusión de estos estudios iniciales con E2 fueron que esta formulación no era aceptable para ser utilizada como anticonceptivo por la alta tasa de irregularidades menstruales que presentaba y su investigación y desarrollo se abandonó en aquel momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">27</a>. La posterior síntesis de gestágenos con mayor actividad sobre el endometrio, como el dienogest o el acetato de nomegestrol, facilitó la vuelta a la investigación de nuevos anticonceptivos orales con estradiol.El primer anticonceptivo conteniendo E2 comercializado fue el que combinaba E2 valerato con dienogest/E2V/DNG) en pauta cuatrifásica de 26 días de tratamiento activo y 2 libres de hormonas, pauta que provee un mejor control del ciclo que la pauta monofásica en este tipo de combinado hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">28</a>. La eficacia anticonceptiva y el control del ciclo de este AHC fue evaluada en varios ensayos clínicos cuyos resultados fueron recogidos en un artículo de revisión que concluyó que el AHC con E2 valerato y dienogest es eficaz para evitar el embarazo, presenta un patrón de sangrado aceptable y es seguro para las mujeres que lo utilizan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">29</a>. Posteriormente, un estudio prospectivo de vigilancia epidemiológica realizado en EE. UU. y 7 países europeos puso de manifiesto un menor riesgo de tromboembolismo en las usuarias de E2V/DNG que en las usuarias de otros AHC con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">30</a>, excepto para los preparados con LNG y, además, una mayor efectividad anticonceptiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">31</a>.Unos pocos años más tarde se produce el lanzamiento de un segundo AHC que contiene estradiol, en este caso se trata de uno que contiene 1,5mg de 17 β E2 y 2,5mg de nomegestrol en pauta monofásica de 24 días de principio activo y 4 libres de hormonas. Estas nuevas píldoras anticonceptivas tuvieron una relativamente buena aceptación por parte de las mujeres españolas como se puso de manifiesto en un estudio en el que se incluyeron 14.900 mujeres que iniciaban o reiniciaban un tratamiento con un AHC y fueron informadas, durante el consejo anticonceptivo, de la existencia de preparados con estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">32</a>. El 83% de las participantes eligió un AHC que contenía un estrógeno «natural». Además, en un estudio prospectivo de 6 ciclos de duración se pudo demostrar que las mujeres que utilizaron el anticonceptivo con 17 β E2 y nomegestrol presentaban una mejor calidad de vida que las que utilizaban preservativos o AHC con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">33</a>.De la misma manera que con el AHC con E2 valerato y dienogest, el anticonceptivo con 17 β E2 y nomegestrol ha sido objeto de un estudio de seguridad en fase 4 para determinar su efecto sobre el riesgo de tromboembolismo venoso y su efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">34</a>. Los resultados de este amplio estudio epidemiológico realizado en 12 países de Europa, América y Oceanía, en el que se incluyeron 101.498 mujeres acaban de salir a la luz tras 2 años de seguimiento a las pacientes incluidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">35</a>. El estudio PRO-E2 se diseñó como un estudio de no inferioridad y comparó los eventos trombóticos en 49.598 usuarias del AHC con E2 y nomegestrol y en 51.900 usuarias de un AHC con EE y LNG. Durante el periodo de seguimiento se produjeron 34 eventos trombóticos, 9 entre las usuarias de E2 /NOMAC. El riesgo relativo de presentar ETV para el grupo estudio compuesto por las mujeres que tomaban E2 /NOMAC fue de 0,65 (IC 95%: 0,28-1,48). Asimismo, la tasa de fallos anticonceptivos fue menor para el grupo de mujeres que utilizó E2 /NOMAC. La conclusión final de este estudio fue que E2 /NOMAC no es inferior a EE/LNG en el posible riesgo de ETV y que no existen diferencias en la tasa de ETV entre ambos tipos de anticonceptivos orales.El desarrollo de AHC con estrógenos «naturales» que comparten la estructura del estradiol, dio lugar a la investigación de nuevos anticonceptivos basados en otros estrógenos, como el estetrol.EstetrolEl estetrol (E4) es un estrógeno producido por el hígado fetal, descubierto en el año 1965<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">36</a> y únicamente se encuentra durante la gestación, entre la semana 9 y el final de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">37</a>. El E4 tiene una semivida de 20-28h, muy superior a las 2h del E2 lo que le aporta interesantes aspectos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">38</a>. Inicialmente se estimó que el E4 podría ser un marcador del bienestar fetal y se trabajó experimentalmente en este sentido, pero 20 años más tarde se abandonó esta línea de investigación debido a que E4 es un estrógeno débil que se comporta con gran variabilidad intra e inter individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">37</a>.El E4 tiene una alta afinidad por los receptores estrogénicos, tanto por el receptor α como por el β y nula o poca afinidad por los receptores de corticoides o de testosterona, lo que le convierte en un estrógeno muy selectivo por sus receptores y con un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">38</a>. En base a su perfil farmacológico E4 ha sido catalogado con un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) con mayor afinidad por los receptores α y capacidad para ser utilizado en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">39</a>. Los estudios in vitro realizados con células mamarias y líneas celulares de cáncer de mama han demostrado que E4 tiene una actividad estrogénica muy débil en el tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">40</a>.Los primeros estudios experimentales para la aplicación clínica del E4 se realizaron en el ámbito de la menopausia y la terapia hormonal de sustitución y se pudo comprobar que E4 tenía una actividad antigonadotropa importante con un impacto muy limitado en los factores de la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">41,42</a>. Posteriormente se evaluó la posibilidad de utilizar E4 como componente estrogénico de un AHC y se desarrolló un programa de búsqueda de dosis de E4 y de búsqueda de gestágeno acompañante. En el primer ensayo clínico aleatorizado publicado con E4 se comparó la capacidad de inhibir la ovulación de 4 diferentes combinaciones de E4 con DRSP o LNG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">43</a>. La conclusión de este estudio en fase II de búsqueda de dosis fue la de seguir investigando una formulación con 20mg de E4 e incluir estudios con 15mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">44</a>.El siguiente paso fue el de evaluar el patrón de sangrado de dos dosificaciones diferentes de E4 (15 y 20mg/día) combinadas con 3mg de DRSP o 150μg de LNG. Para ello se diseñó un ensayo clínico aleatorizado comparativo con un AHC disponible en aquel momento con estrógeno natural: E2V/DNG en el que participaron 389 pacientes. La conclusión del ensayo fue que la combinación de 15mg de E4 con 3mg de DRSP presentaba el mejor control del ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">45</a>.La DRSP es un gestágeno derivado de la espironolactona con propiedades antiandrogénicas y antimineralocorticoides que ha sido muy experimentado y utilizado en AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">46</a>. Fue elegida para acompañar al E4 por sus buenos resultados farmacodinámicos puesto que los estudios realizados en fase II demostraron que la combinación 15mg E4/3mg DRSP tiene un mínimo impacto en los parámetros metabólicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">47</a>, inhibe eficazmente la ovulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">48</a>, provee un buen control del ciclo y mejora la calidad de vida de las mujeres que lo utilizan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">45</a>.La eficacia anticonceptiva de la combinación 15 E4/3 DRSP se evaluó en dos ensayos clínicos no comparativos en fase III, uno realizado en EE. UU. y Canadá<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">49</a> y el otro realizado en Europa y Rusia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">50</a>, ambos con el mismo diseño y con un año de seguimiento de las pacientes. En el estudio europeo se incluyeron 1.553 mujeres y se produjeron 5 embarazos durante 17.037 ciclos lo que arroja un Índice de Pearl de 0,38 (IC 95%: 0,12-0,89) para el grupo de mujeres de 18 a 50 años y de 0,47 (IC 95%: 0,15-1,11) para el grupo de 18 a 35 años de edad. Durante el estudio se produjo un evento adverso grave, un tromboembolismo en la pierna en una paciente y un 9,1% de las mujeres abandonaron el estudio debido a la aparición de efectos secundarios.En el estudio americano se incluyeron 1.864 mujeres y observaron 26 embarazos durante 12.763 ciclos con un Índice de Pearl de 2,65 (IC 95%: 1,73-3,88). En este estudio no se produjo ningún evento trombótico y la tasa de abandono debido a la aparición de efectos secundarios fue del 7,1%.La tasa de complicaciones trombóticas en el conjunto de las mujeres incluidas en los estudios fase III fue baja, y este hecho pude tener relación con el uso de un estrógeno natural que modifica menos los factores de la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">51</a>. En un estudio en el que se comparó el impacto en los niveles plasmáticos de SHBG y angiotensina y 12 marcadores de la hemostasia de dos formulaciones de E4 (5 o 10mg)/DRSP con un anticonceptivo con EE 20μg/DRSP se observó que los anticonceptivos con E4 tenían un menor impacto en los parámetros de la coagulación que el anticonceptivo con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">42</a>. Otro ensayo aleatorizado en el que se comparó E4 15mg/DRSP 3mg con EE 30μg/LNG 150μg y EE 20μg/DRSP 3mg evaluó algunos marcadores de la hemostasia durante los 6 ciclos de duración del estudio. En el grupo E4/DRSP los cambios observados en los parámetros de la coagulación fueron menores o similares a los observados en el grupo EE/LNG, lo que viene a corroborar el hecho de que los estrógenos naturales tienen un menor impacto en la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">52</a>. En este mismo estudio se analizaron los efectos metabólicos y endocrinológicos de los tres anticonceptivos evaluados. La conclusión fue que el impacto sobre las gonadotropinas, cortisol, globulina transportadora de cortisol, angiotensinógeno, SHBG y triglicéridos fue menos pronunciado en el caso del anticonceptivo con E4 que en el del anticonceptivo con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">47</a>.ConclusiónLos nuevos desarrollos en anticoncepción hormonal se centran en el uso de métodos libres de estrógenos o en el uso de estrógenos naturales, diferentes al EE. El desarrollo clínico de un AHC con E4 y DRSP ha demostrado que esta combinación en una pauta de administración de 24+4 días es eficaz para evitar el embarazo y tiene un mínimo impacto sobre los marcadores de la hemostasia y los parámetros subrogados de la enfermedad tromboembólica. Los estudios epidemiológicos realizados con los AHC que contienen E2 han puesto de manifiesto su mayor seguridad frente a los AHC que contienen EE y gestágenos diferentes al LNG y la no inferioridad frente a los últimos. Todos los datos preclínicos y clínicos que se manejan con el AHC con E4/DRSP apuntan en la misma dirección que el E2 combinado con dienogest o acetato de nomegestrol. No obstante, será necesario demostrar este menor impacto en estudios epidemiológicos prospectivos en fase 4. Además, el nuevo anticonceptivo presenta un mejor control del ciclo que los que contienen E2 con dienogest, por lo que puede ser bien valorado por las usuarias.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.FinanciaciónEste artículo se ha escrito con una beca de Gedeón Richter España.Conflicto de interesesEl autor es miembro de comités asesores de Organon España y Adamed España, y ha recibido honorarios por ponencias en actividades organizadas por Organon, Adamed, Theramex y Exeltis Latam." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1763074" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1550391" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1763075" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1550390" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Historia de la píldora anticonceptiva" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Anticoncepción hormonal combinada y enfermedad tromboembólica venosa" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Papel de las hormonas esteroideas en la enfermedad tromboembólica venosa" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estradiol en anticoncepción hormonal combinada" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Estetrol" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusión" ] 11 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-10-13" "fechaAceptado" => "2022-02-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1550391" "palabras" => array:5 [ 0 => "Estetrol" 1 => "Drospirenona" 2 => "Anticonceptivo oral" 3 => "Seguridad" 4 => "Eficacia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1550390" "palabras" => array:4 [ 0 => "Estetrol" 1 => "Drospirenone: Oral contraceptive" 2 => "Safety" 3 => "Efficacy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El objetivo de este artículo ha sido el de analizar las evidencias disponibles sobre la eficacia y la seguridad de un nuevo anticonceptivo oral que contiene estetrol (E4) y drospirenona (DRSP). Para ellos se ha efectuado una revisión de la literatura que ha incluido los estudios publicados sobre esta nueva formulación anticonceptiva. Los ensayos clínicos en fase 2 y fase 3 realizados han puesto de manifiesto que la combinación E4 15mg/DRSP 3mg es eficaz para evitar el embarazo, es bien aceptada por las mujeres y no produce cambios de significado clínico en los parámetros de la coagulación. Para confirmar los resultados obtenidos en los ensayos en fase 2 y 3, es necesario un estudio en fase 4 que ponga de manifiesto el comportamiento de este nuevo anticonceptivo en la vida real." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The objective of this article was to analyse the available evidence on the efficacy and safety of a new oral contraceptive containing estetrol (E4) and drospirenone (DRSP). We conducted a literature review that included published studies on this new contraceptive formulation. Phase 2 and phase 3 clinical trials have shown that the E4 15mg/DRSP 3mg combination is effective in preventing pregnancy, is well accepted by women, and does not produce clinically significant changes in coagulation parameters. To confirm the results obtained in phase 2 and 3 trials, a phase 4 study is necessary to reveal the behaviour of this new contraceptive in real life." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R. Rivera" 1 => "I. Yacobson" 2 => "D. 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Estadísticas

Revisión de conjunto

Evolución del estrógeno en la anticoncepción hormonal combinada: del etinilestradiol al estetrol pasando por el estradiol

Evolution of oestrogen in combined hormonal contraception: From ethinylestradiol to estetrol via estradiol

I. Lete

Autor para correspondencia

luisignacio.letelasa@osakidetza.eus

Autor para correspondencia.

Unidad de Gestión Clínica de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario Araba, Universidad del País Vasco, Vitoria, Álava, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anticoncepci&#243;n hormonal combinada &#40;AHC&#41; se define como el uso de 2 tipos de hormonas esteroideas &#40;estr&#243;geno y gest&#225;geno&#41; con la finalidad de evitar un embarazo&#46; El mecanismo de acci&#243;n fundamental por el que los AHC evitan la gestaci&#243;n es la inhibici&#243;n de la ovulaci&#243;n&#44; adem&#225;s de actuar sobre el endometrio&#44; espesar el moco cervical haci&#233;ndolo impenetrable y actuar sobre la motilidad de las trompas de Falopio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La eficacia y la efectividad de la AHC para evitar la gestaci&#243;n son elevadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y&#44; adem&#225;s&#44; su uso se asocia a efectos beneficiosos no anticonceptivos bien establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; razones por que este tipo de anticoncepci&#243;n se ha utilizado y se sigue utilizando por un elevado n&#250;mero de mujeres en todo el mundo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos de estudios europeos estiman que el 28&#37; de las mujeres utilizan un AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; mientras que en Espa&#241;a el porcentaje de mujeres en edad f&#233;rtil que utiliza AHC es de alrededor el 23&#37;&#44; lo que significa un n&#250;mero total de 2 millones de mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad hay disponibles en el mercado multitud de tipos y formas de AHC&#44; con diferentes compuestos&#44; diferentes formulaciones y diferentes v&#237;as de administraci&#243;n&#46; Uno de los principales motivos que ha impulsado el desarrollo de nuevas preparaciones anticonceptivas es el conocimiento de que su uso se asocia a un incremento del riesgo de presentar un tromboembolismo venoso&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente al componente estrog&#233;nico se dispone de dos tipos de estr&#243;genos&#58; el etinilestradiol &#40;EE&#41; y el estradiol &#40;E<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; bien en forma de valerato bien como 17 &#946;E<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Pr&#243;ximamente estar&#225; disponible un nuevo anticonceptivo oral que contiene estetrol&#44; un estr&#243;geno sintetizado por el h&#237;gado fetal&#44; en combinaci&#243;n con drospirenona &#40;DRSP&#41;&#44; y por este motivo hemos querido hacer esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Historia de la p&#237;ldora anticonceptiva</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enovid&#174;&#44; la primera p&#237;ldora anticonceptiva&#44; conten&#237;a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de mestranol y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de noretisterona&#44; y fue comercializada por la compa&#241;&#237;a Searle&#174; en el a&#241;o 1961&#46; La idea inicial era la de producir un anticonceptivo con solo noretisterona&#44; pero antes de su lanzamiento se evidenci&#243; que se necesitaba un estr&#243;geno para garantizar un control adecuado del ciclo&#44; garantizar la eficacia de los anticonceptivos y contrarrestar los efectos androg&#233;nicos de los primeros gest&#225;genos de forma que a la noretisterona se le a&#241;adi&#243; el mestranol&#46; En la AHC&#44; el gest&#225;geno es el responsable del efecto anticonceptivo&#44; mediante la inhibici&#243;n de la ovulaci&#243;n&#44; mientras que el papel fundamental del estr&#243;geno es el de estabilizar el endometrio y facilitar un adecuado control del ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros gest&#225;genos utilizados en AHC fueron la noretisterona y&#44; posteriormente&#44; el levonorgestrel&#44; gest&#225;genos derivados de la 19-nor-testosterona con efectos androg&#233;nicos&#46; Debido a su perfil androg&#233;nico se pens&#243; que los anticonceptivos que conten&#237;an estos gest&#225;genos induc&#237;an un mayor riesgo de trombosis arterial &#40;dependiendo del tipo y nivel de gest&#225;geno&#41; en base a sus efectos sobre el metabolismo lip&#237;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El conocimiento de los efectos androg&#233;nicos de los primeros gest&#225;genos condujo al desarrollo de gest&#225;genos no androg&#233;nicos&#44; dise&#241;ados para no tener acciones androg&#233;nicas o estrog&#233;nicas y tener una actividad m&#225;s cercana a la progesterona&#46; La hip&#243;tesis para el desarrollo de los nuevos gest&#225;genos fue que los gest&#225;genos no androg&#233;nicos tendr&#237;an un efecto neutro sobre el metabolismo y la enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis de nuevos gest&#225;genos permiti&#243; la reducci&#243;n de las dosis de EE y&#44; as&#237;&#44; comenz&#243; el desarrollo de nuevos gest&#225;geno y de nuevas formulaciones anticonceptivas &#40;trif&#225;sicos&#44; bif&#225;sicos&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Anticoncepci&#243;n hormonal combinada y enfermedad tromboemb&#243;lica venosa</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su introducci&#243;n en el mercado norteamericano en el a&#241;o 1957 con la indicaci&#243;n de tratamiento de des&#243;rdenes menstruales&#44; la p&#237;ldora anticonceptiva ha experimentado una continua evoluci&#243;n con la finalidad&#44; fundamentalmente&#44; de mejorar su seguridad y tolerabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Pr&#225;cticamente desde el inicio de uso de la anticoncepci&#243;n oral se supo que uno de los efectos secundarios que presentaba era la posibilidad de inducir enfermedad tromboemb&#243;lica venosa &#40;ETV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo por el que el uso de anticonceptivos orales se asocia a un incremento del riesgo de padecer una ETV est&#225; asociado al componente estrog&#233;nico de los mismos y mediado por el efecto de los estr&#243;genos en la s&#237;ntesis de factores de la coagulaci&#243;n y tiene una relaci&#243;n dosis dependiente&#58; a mayor dosis de EE mayor riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se puede hablar de una verdadera curva dosis-efecto&#58; una reducci&#243;n del contenido de estr&#243;genos de aproximadamente un 50&#37; conduce a una reducci&#243;n de la tasa de complicaciones del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por ello&#44; se decidi&#243; reducir la dosis de EE diaria para tratar de disminuir el riesgo de ETV&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; a pesar de la disminuci&#243;n de la dosis de EE todav&#237;a persiste un efecto residual sobre la ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que hace que existan limitaciones para el uso m&#225;s amplio de la AHC basadas en su seguridad&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica y metaan&#225;lisis espa&#241;ola determin&#243; que el riesgo de ETV es menor para los anticonceptivos hormonales combinados que contienen levonorgestrel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; y el estudio concluy&#243; que el uso de cualquier AHC incrementa el riesgo de padecer una ETV&#44; pero en mucho menor grado que el embarazo&#44; que es la circunstancia que la AHC pretende evitar&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a los conocimientos adquiridos tras el esc&#225;ndalo de las p&#237;ldoras con gest&#225;genos de tercera generaci&#243;n en el a&#241;o 1995<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> las autoridades sanitarias europeas &#40;EMA&#41; concluyen que el uso de p&#237;ldoras que contienen LNG &#40;segunda generaci&#243;n&#41; se asocia con un riesgo menor de ETV que el uso de p&#237;ldoras de tercera generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este posicionamiento prevalec&#237;a el concepto de seguridad del anticonceptivo sobre otros factores que los profesionales sanitarios y las mujeres valoramos tambi&#233;n&#44; como por ejemplo el hecho de utilizar gest&#225;genos no androg&#233;nicos &#40;el LNG es un gest&#225;geno androg&#233;nico&#41; para evitar efectos secundarios indeseables como acn&#233; y&#47;o hirsutismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Papel de las hormonas esteroideas en la enfermedad tromboemb&#243;lica venosa</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace muchos a&#241;os se sabe que la hormona responsable de incrementar el riesgo de ETV en usuarias de anticonceptivos combinados es el componente estrog&#233;nico&#44; de una manera dosis dependiente&#58; a mayor dosis de estr&#243;geno&#44; mayor riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y m&#225;s recientemente se ha sabido que a nivel hep&#225;tico&#44; los efectos androg&#233;nicos de los gest&#225;genos se oponen a los efectos del EE sobre los par&#225;metros hemost&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En general se considera que los efectos tromb&#243;ticos de la AHC dependen&#44; finalmente&#44; de la estrogenicidad total del preparado que utilicemos y dicha estrogenicidad viene condicionada por la interacci&#243;n entre el estr&#243;geno y el gest&#225;geno utilizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La estrogenicidad de un determinado anticonceptivo combinado puede evaluarse mediante la medici&#243;n de los niveles de SHBG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y es sabido que a mayor estrogenicidad se producen m&#225;s y mayores cambios en los marcadores de riesgo de ETV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los nuevos gest&#225;genos menos androg&#233;nicos han perdido parte de su capacidad de oponerse a los efectos del etinilestradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y en este contexto se produce la llamada &#171;paradoja hipoestrog&#233;nica&#187; en la que se observa que los AHC de dosis baja que contienen gest&#225;genos de tercera o cuarta generaci&#243;n tienen una mayor &#171;estrogenicidad total&#187; en comparaci&#243;n con los AHC de segunda generaci&#243;n que contienen LNG de forma que la reducci&#243;n de la androgenicidad de los gest&#225;genos conduce a un desequilibrio &#171;hiperestrog&#233;nico&#187; que aumenta el riesgo de TEV&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar los problemas de seguridad asociados al componente estrog&#233;nico una posible soluci&#243;n es la de eliminarlo de la AHC y utilizar anticonceptivos con solo gest&#225;genos&#46; Solucionamos&#44; de esta manera un problema&#44; pero aparecer&#225;n nuevas preocupaciones&#44; b&#225;sicamente relacionadas con el control del ciclo&#44; puesto que las p&#237;ldoras de gest&#225;geno solo pueden presentar un perfil de sangrado que conduce a problemas de adherencia&#44; especialmente en mujeres m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; eliminar el estr&#243;geno supone prescindir de los efectos deseados que provee como&#58; supresi&#243;n de la secreci&#243;n de FSH que evita la selecci&#243;n y el desarrollo de un fol&#237;culo dominante&#44; mantenimiento de la estabilidad endometrial&#44; potenciaci&#243;n de la acci&#243;n del gest&#225;geno por aumento de la concentraci&#243;n intracelular de receptores de progesterona o el efecto antiandrog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por estas razones todav&#237;a muchas mujeres optan por seguir utilizando AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estradiol en anticoncepci&#243;n hormonal combinada</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia del riesgo tromboemb&#243;lico asociado a los AHC con alta dosis de EE&#44; a finales de la d&#233;cada de los a&#241;os 70 del siglo XX se intent&#243; desarrollar anticonceptivos con estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En el a&#241;o 1980 se publicaron los resultados de un ensayo cl&#237;nico realizado por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; en el que se compararon 2 anticonceptivos orales que conten&#237;an acetato de noretisterona como gest&#225;geno y&#44; o bien 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de EE&#44; o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de E<span class="elsevierStyleInf">2</span> m&#225;s 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En el ensayo participaron 925 mujeres de las que 458 recibieron el anticonceptivo con estr&#243;genos naturales&#46; Durante los 12 meses de seguimiento los 2 tipos de AHC tuvieron la misma eficacia anticonceptiva&#44; pero el AHC con estr&#243;genos naturales present&#243; un peor control del ciclo que el que conten&#237;a EE&#44; y esta fue la raz&#243;n m&#225;s importante para su abandono&#46; Este primer ensayo cl&#237;nico ya puso de manifiesto que el E<span class="elsevierStyleInf">2</span> combinado con los primeros gest&#225;genos presentaba buena eficacia anticonceptiva pero mal control del ciclo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro ensayo cl&#237;nico doble ciego y aleatorizado publicado en el a&#241;o 1981 y en el que se incluyeron 111 pacientes obtuvo resultados similares al ensayo de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La conclusi&#243;n de estos estudios iniciales con E<span class="elsevierStyleInf">2</span> fueron que esta formulaci&#243;n no era aceptable para ser utilizada como anticonceptivo por la alta tasa de irregularidades menstruales que presentaba y su investigaci&#243;n y desarrollo se abandon&#243; en aquel momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La posterior s&#237;ntesis de gest&#225;genos con mayor actividad sobre el endometrio&#44; como el dienogest o el acetato de nomegestrol&#44; facilit&#243; la vuelta a la investigaci&#243;n de nuevos anticonceptivos orales con estradiol&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer anticonceptivo conteniendo E<span class="elsevierStyleInf">2</span> comercializado fue el que combinaba E<span class="elsevierStyleInf">2</span> valerato con dienogest&#47;E<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#47;DNG&#41; en pauta cuatrif&#225;sica de 26 d&#237;as de tratamiento activo y 2 libres de hormonas&#44; pauta que provee un mejor control del ciclo que la pauta monof&#225;sica en este tipo de combinado hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La eficacia anticonceptiva y el control del ciclo de este AHC fue evaluada en varios ensayos cl&#237;nicos cuyos resultados fueron recogidos en un art&#237;culo de revisi&#243;n que concluy&#243; que el AHC con E<span class="elsevierStyleInf">2</span> valerato y dienogest es eficaz para evitar el embarazo&#44; presenta un patr&#243;n de sangrado aceptable y es seguro para las mujeres que lo utilizan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Posteriormente&#44; un estudio prospectivo de vigilancia epidemiol&#243;gica realizado en EE&#46; UU&#46; y 7 pa&#237;ses europeos puso de manifiesto un menor riesgo de tromboembolismo en las usuarias de E<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#47;DNG que en las usuarias de otros AHC con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; excepto para los preparados con LNG y&#44; adem&#225;s&#44; una mayor efectividad anticonceptiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unos pocos a&#241;os m&#225;s tarde se produce el lanzamiento de un segundo AHC que contiene estradiol&#44; en este caso se trata de uno que contiene 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de 17 &#946; E<span class="elsevierStyleInf">2</span> y 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de nomegestrol en pauta monof&#225;sica de 24 d&#237;as de principio activo y 4 libres de hormonas&#46; Estas nuevas p&#237;ldoras anticonceptivas tuvieron una relativamente buena aceptaci&#243;n por parte de las mujeres espa&#241;olas como se puso de manifiesto en un estudio en el que se incluyeron 14&#46;900 mujeres que iniciaban o reiniciaban un tratamiento con un AHC y fueron informadas&#44; durante el consejo anticonceptivo&#44; de la existencia de preparados con estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; El 83&#37; de las participantes eligi&#243; un AHC que conten&#237;a un estr&#243;geno &#171;natural&#187;&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio prospectivo de 6 ciclos de duraci&#243;n se pudo demostrar que las mujeres que utilizaron el anticonceptivo con 17 &#946; E<span class="elsevierStyleInf">2</span> y nomegestrol presentaban una mejor calidad de vida que las que utilizaban preservativos o AHC con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la misma manera que con el AHC con E<span class="elsevierStyleInf">2</span> valerato y dienogest&#44; el anticonceptivo con 17 &#946; E<span class="elsevierStyleInf">2</span> y nomegestrol ha sido objeto de un estudio de seguridad en fase 4 para determinar su efecto sobre el riesgo de tromboembolismo venoso y su efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los resultados de este amplio estudio epidemiol&#243;gico realizado en 12 pa&#237;ses de Europa&#44; Am&#233;rica y Ocean&#237;a&#44; en el que se incluyeron 101&#46;498 mujeres acaban de salir a la luz tras 2 a&#241;os de seguimiento a las pacientes incluidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El estudio PRO-E<span class="elsevierStyleInf">2</span> se dise&#241;&#243; como un estudio de no inferioridad y compar&#243; los eventos tromb&#243;ticos en 49&#46;598 usuarias del AHC con E<span class="elsevierStyleInf">2</span> y nomegestrol y en 51&#46;900 usuarias de un AHC con EE y LNG&#46; Durante el periodo de seguimiento se produjeron 34 eventos tromb&#243;ticos&#44; 9 entre las usuarias de E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#47;NOMAC&#46; El riesgo relativo de presentar ETV para el grupo estudio compuesto por las mujeres que tomaban E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#47;NOMAC fue de 0&#44;65 &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;28-1&#44;48&#41;&#46; Asimismo&#44; la tasa de fallos anticonceptivos fue menor para el grupo de mujeres que utiliz&#243; E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#47;NOMAC&#46; La conclusi&#243;n final de este estudio fue que E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#47;NOMAC no es inferior a EE&#47;LNG en el posible riesgo de ETV y que no existen diferencias en la tasa de ETV entre ambos tipos de anticonceptivos orales&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de AHC con estr&#243;genos &#171;naturales&#187; que comparten la estructura del estradiol&#44; dio lugar a la investigaci&#243;n de nuevos anticonceptivos basados en otros estr&#243;genos&#44; como el estetrol&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estetrol</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estetrol &#40;E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41; es un estr&#243;geno producido por el h&#237;gado fetal&#44; descubierto en el a&#241;o 1965<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y &#250;nicamente se encuentra durante la gestaci&#243;n&#44; entre la semana 9 y el final de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El E<span class="elsevierStyleInf">4</span> tiene una semivida de 20-28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; muy superior a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del E<span class="elsevierStyleInf">2</span> lo que le aporta interesantes aspectos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Inicialmente se estim&#243; que el E<span class="elsevierStyleInf">4</span> podr&#237;a ser un marcador del bienestar fetal y se trabaj&#243; experimentalmente en este sentido&#44; pero 20 a&#241;os m&#225;s tarde se abandon&#243; esta l&#237;nea de investigaci&#243;n debido a que E<span class="elsevierStyleInf">4</span> es un estr&#243;geno d&#233;bil que se comporta con gran variabilidad intra e inter individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El E<span class="elsevierStyleInf">4</span> tiene una alta afinidad por los receptores estrog&#233;nicos&#44; tanto por el receptor &#945; como por el &#946; y nula o poca afinidad por los receptores de corticoides o de testosterona&#44; lo que le convierte en un estr&#243;geno muy selectivo por sus receptores y con un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En base a su perfil farmacol&#243;gico E<span class="elsevierStyleInf">4</span> ha sido catalogado con un modulador selectivo del receptor estrog&#233;nico &#40;SERM&#41; con mayor afinidad por los receptores &#945; y capacidad para ser utilizado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los estudios in vitro realizados con c&#233;lulas mamarias y l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de mama han demostrado que E4 tiene una actividad estrog&#233;nica muy d&#233;bil en el tejido mamario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios experimentales para la aplicaci&#243;n cl&#237;nica del E<span class="elsevierStyleInf">4</span> se realizaron en el &#225;mbito de la menopausia y la terapia hormonal de sustituci&#243;n y se pudo comprobar que E<span class="elsevierStyleInf">4</span> ten&#237;a una actividad antigonadotropa importante con un impacto muy limitado en los factores de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Posteriormente se evalu&#243; la posibilidad de utilizar E<span class="elsevierStyleInf">4</span> como componente estrog&#233;nico de un AHC y se desarroll&#243; un programa de b&#250;squeda de dosis de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> y de b&#250;squeda de gest&#225;geno acompa&#241;ante&#46; En el primer ensayo cl&#237;nico aleatorizado publicado con E<span class="elsevierStyleInf">4</span> se compar&#243; la capacidad de inhibir la ovulaci&#243;n de 4 diferentes combinaciones de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> con DRSP o LNG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La conclusi&#243;n de este estudio en fase II de b&#250;squeda de dosis fue la de seguir investigando una formulaci&#243;n con 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> e incluir estudios con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente paso fue el de evaluar el patr&#243;n de sangrado de dos dosificaciones diferentes de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;15 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; combinadas con 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de DRSP o 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de LNG&#46; Para ello se dise&#241;&#243; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado comparativo con un AHC disponible en aquel momento con estr&#243;geno natural&#58; E<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#47;DNG en el que participaron 389 pacientes&#46; La conclusi&#243;n del ensayo fue que la combinaci&#243;n de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> con 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de DRSP presentaba el mejor control del ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DRSP es un gest&#225;geno derivado de la espironolactona con propiedades antiandrog&#233;nicas y antimineralocorticoides que ha sido muy experimentado y utilizado en AHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Fue elegida para acompa&#241;ar al E<span class="elsevierStyleInf">4</span> por sus buenos resultados farmacodin&#225;micos puesto que los estudios realizados en fase II demostraron que la combinaci&#243;n 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#47;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg DRSP tiene un m&#237;nimo impacto en los par&#225;metros metab&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; inhibe eficazmente la ovulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; provee un buen control del ciclo y mejora la calidad de vida de las mujeres que lo utilizan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia anticonceptiva de la combinaci&#243;n 15 E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#47;<span class="elsevierStyleInf">3</span> DRSP se evalu&#243; en dos ensayos cl&#237;nicos no comparativos en fase III&#44; uno realizado en EE&#46; UU&#46; y Canad&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y el otro realizado en Europa y Rusia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; ambos con el mismo dise&#241;o y con un a&#241;o de seguimiento de las pacientes&#46; En el estudio europeo se incluyeron 1&#46;553 mujeres y se produjeron 5 embarazos durante 17&#46;037 ciclos lo que arroja un &#205;ndice de Pearl de 0&#44;38 &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;12-0&#44;89&#41; para el grupo de mujeres de 18 a 50 a&#241;os y de 0&#44;47 &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;15-1&#44;11&#41; para el grupo de 18 a 35 a&#241;os de edad&#46; Durante el estudio se produjo un evento adverso grave&#44; un tromboembolismo en la pierna en una paciente y un 9&#44;1&#37; de las mujeres abandonaron el estudio debido a la aparici&#243;n de efectos secundarios&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio americano se incluyeron 1&#46;864 mujeres y observaron 26 embarazos durante 12&#46;763 ciclos con un &#205;ndice de Pearl de 2&#44;65 &#40;IC 95&#37;&#58; 1&#44;73-3&#44;88&#41;&#46; En este estudio no se produjo ning&#250;n evento tromb&#243;tico y la tasa de abandono debido a la aparici&#243;n de efectos secundarios fue del 7&#44;1&#37;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de complicaciones tromb&#243;ticas en el conjunto de las mujeres incluidas en los estudios fase III fue baja&#44; y este hecho pude tener relaci&#243;n con el uso de un estr&#243;geno natural que modifica menos los factores de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En un estudio en el que se compar&#243; el impacto en los niveles plasm&#225;ticos de SHBG y angiotensina y 12 marcadores de la hemostasia de dos formulaciones de E<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;5 o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#47;DRSP con un anticonceptivo con EE 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;DRSP se observ&#243; que los anticonceptivos con E<span class="elsevierStyleInf">4</span> ten&#237;an un menor impacto en los par&#225;metros de la coagulaci&#243;n que el anticonceptivo con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Otro ensayo aleatorizado en el que se compar&#243; E<span class="elsevierStyleInf">4</span> 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;DRSP 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg con EE 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;LNG 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g y EE 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;DRSP 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg evalu&#243; algunos marcadores de la hemostasia durante los 6 ciclos de duraci&#243;n del estudio&#46; En el grupo E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#47;DRSP los cambios observados en los par&#225;metros de la coagulaci&#243;n fueron menores o similares a los observados en el grupo EE&#47;LNG&#44; lo que viene a corroborar el hecho de que los estr&#243;genos naturales tienen un menor impacto en la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En este mismo estudio se analizaron los efectos metab&#243;licos y endocrinol&#243;gicos de los tres anticonceptivos evaluados&#46; La conclusi&#243;n fue que el impacto sobre las gonadotropinas&#44; cortisol&#44; globulina transportadora de cortisol&#44; angiotensin&#243;geno&#44; SHBG y triglic&#233;ridos fue menos pronunciado en el caso del anticonceptivo con E<span class="elsevierStyleInf">4</span> que en el del anticonceptivo con EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos desarrollos en anticoncepci&#243;n hormonal se centran en el uso de m&#233;todos libres de estr&#243;genos o en el uso de estr&#243;genos naturales&#44; diferentes al EE&#46; El desarrollo cl&#237;nico de un AHC con E<span class="elsevierStyleInf">4</span> y DRSP ha demostrado que esta combinaci&#243;n en una pauta de administraci&#243;n de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 d&#237;as es eficaz para evitar el embarazo y tiene un m&#237;nimo impacto sobre los marcadores de la hemostasia y los par&#225;metros subrogados de la enfermedad tromboemb&#243;lica&#46; Los estudios epidemiol&#243;gicos realizados con los AHC que contienen E<span class="elsevierStyleInf">2</span> han puesto de manifiesto su mayor seguridad frente a los AHC que contienen EE y gest&#225;genos diferentes al LNG y la no inferioridad frente a los &#250;ltimos&#46; Todos los datos precl&#237;nicos y cl&#237;nicos que se manejan con el AHC con E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#47;DRSP apuntan en la misma direcci&#243;n que el E<span class="elsevierStyleInf">2</span> combinado con dienogest o acetato de nomegestrol&#46; No obstante&#44; ser&#225; necesario demostrar este menor impacto en estudios epidemiol&#243;gicos prospectivos en fase 4&#46; Adem&#225;s&#44; el nuevo anticonceptivo presenta un mejor control del ciclo que los que contienen E<span class="elsevierStyleInf">2</span> con dienogest&#44; por lo que puede ser bien valorado por las usuarias&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo se ha escrito con una beca de Gede&#243;n Richter Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor es miembro de comit&#233;s asesores de Organon Espa&#241;a y Adamed Espa&#241;a&#44; y ha recibido honorarios por ponencias en actividades organizadas por Organon&#44; Adamed&#44; Theramex y Exeltis Latam&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 0210573X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gine.2022.100755

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2024 Noviembre	76	12	88
2024 Octubre	505	66	571
2024 Septiembre	322	36	358
2024 Agosto	180	34	214
2024 Julio	92	40	132
2024 Junio	11	11	22
2024 Mayo	8	6	14
2024 Abril	6	5	11
2024 Marzo	10	10	20
2024 Febrero	9	4	13
2024 Enero	7	0	7
2023 Diciembre	8	0	8
2023 Noviembre	8	0	8
2023 Octubre	24	0	24
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2023 Agosto	11	0	11
2023 Julio	14	0	14
2023 Junio	13	0	13
2023 Mayo	10	2	12
2023 Abril	5	2	7
2023 Marzo	10	11	21
2023 Febrero	4	4	8
2023 Enero	8	4	12
2022 Diciembre	7	8	15
2022 Noviembre	4	4	8
2022 Octubre	5	5	10
2022 Septiembre	12	6	18
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