Impacto de la fragmentación del ADN espermático y la tecnología de microfluidos en los resultados de fecundación in vitro | Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia

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En el caso de pacientes postpuberales, encontramos la criopreservación de ovocitos y embriones mediante el protocolo de vitrificación. En ambas estrategias la paciente necesita un mínimo de dos semanas para la estimulación ovárica controlada (EOC) y la extracción de ovocitos (punción folicular). A nivel prepuberal (o en ocasiones en pacientes con neoplasias agresivas o hormonodependientes, donde no es posible la EOC), se encuentra la criopreservación de tejido ovárico. En este enfoque, el tejido ovárico se extrae de la paciente y se fragmenta antes de la criopreservación, que puede ser mediante congelación lenta o vitrificación. Si el riesgo de reinserción de células cancerígenas es bajo, éstos se autotrasplantande nuevo a la paciente. Por el contrario, si se confirma el riesgo de reinserción, se explorarían técnicas de cultivo y maduración in vitro, aunque a día de hoy aún se encuentran en fases de investigación preliminares. En verde se muestran las técnicas recomendadas por las principales Sociedades Científicas. En gris y un asterisco (*), se muestran aquellas que actualmente son consideradas experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. OTO-IVM (ovariantissueoocyte in vitro maturation). Diseñado con Biorender.com." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Méndez, Y. Cívico, G. Casals" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Méndez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Y." "apellidos" => "Cívico" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "G." 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El porcentaje de hombres con esta condición idiopática se sitúa alrededor de 40%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">2</a>.De acuerdo con los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">3</a>, el seminograma es la única herramienta válida actualmente para estimar la fertilidad del varón, pero tiene limitaciones en su aplicación clínica puesto que no refleja el potencial de fecundación de la muestra. Hasta 15% de los hombres que no logran tener descendencia presentan valores seminales dentro del rango de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">4</a>.La falta de valor predictivo del seminograma ha llevado a la búsqueda de biomarcadores que complementen el análisis básico del semen y puedan emplearse como herramienta diagnóstica. Hasta el momento han sido publicados múltiples estudios sobre marcadores moleculares de la función espermática, pero ninguno de ellos ha sido suficientemente relevante como para ser empleado en el diagnóstico clínico de rutina. Ejemplos de esos señaladores, son la 8-oxoguanina como biomarcador del daño en el ADN del espermatozoide causado por los radicales libres, el contenido en colesterol en la membrana de este y la concentración de calcio intracelular como indicadores de morfología espermática y potencial de fecundación del esperma o el contenido en enzimas antioxidantes como marcadores de respuesta al estrés oxidativo del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5–7</a>.Recientemente, ha sido la fragmentación del ADN espermático (SDF), su origen, papel en la etiología de la infertilidad masculina y su impacto en las técnicas de reproducción asistida (TRA), el marcador de funcionalidad espermática que ha adquirido mayor relevancia. Este interés ha ido de la mano del desarrollo de mejores métodos de diagnóstico de la SDF y de la aparición de nuevos procedimientos y dispositivos para la selección de espermatozoides libres de SDF.En este artículo revisamos las publicaciones más recientes sobre el impacto de la SDF y el uso de los dispositivos basados en la tecnología de microfluidos en los hallazgos de fecundación in vitro (FIV) con el objetivo de esclarecer en qué situaciones estaría indicada la realización de una prueba de SDF y, en función del resultado, la utilización de los microfluidos.Fragmentación del ADN e infertilidad masculinaEl daño en el ADN se define como cualquier lesión que afecta a la cromatina del espermatozoide; cuando nos referimos a las roturas que se producen en el ADN, hablamos de la fragmentación de este. La integridad del ADN es crucial para un correcto desarrollo del embrión, la implantación y la consecución de embarazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">8,9</a>.Numerosos estudios han relacionado la SDF con la fertilidad masculina y el éxito reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">10,11</a> y, aunque no se conocen en profundidad los mecanismos moleculares implicados, parece clara la asociación entre determinadas condiciones correspondientes a estrés oxidativo y la SDF. Un ejemplo de estas son los tratamientos con agentes quimioterápicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">12</a>, patologías como el varicocele<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">13</a> o el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">14</a>. Szabó et al. revisan en una investigación reciente algunos de estos factores externos que contribuirían a la SDF del espermatozoide vía estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">15</a>.Los niveles de SDF son superiores en los hombres infértiles. Mientras que en los fértiles se ha descrito que alrededor de 10% de los espermatozoides del eyaculado poseen grados medibles de daño en el ADN, las tasas de SDF en usuarios infértiles llegan a 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">16</a>. Una revisión de Santi et al., en la que se analizan los niveles de SDF encontrados en más de 4.000 varones fértiles e infértiles (27 estudios), reveló que la diferencia media en las tasas de SDF entre hombres de ambas condiciones fue de 1,6%, y el valor de SDF que mejor discriminaba entre aquellos fértiles e infértiles fue de 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">17</a>. Otro dato relevante es que entre 40-50% de los hombres con esterilidad idiopática tienen valores elevados de SDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">8</a>.La SDF puede afectar a una o a las dos cadenas del ADN. Las roturas de cadena simple (SSB) se producen en todas las regiones del genoma, mientras que las de doble cadena (DSB) se localizan principalmente en las Matrix Attachment Regions (MAR), del ADN de unión a la matriz nuclear. Ambos tipos de lesiones inciden negativamente en los procesos reproductivos, pero mientras las que afectan a una única cadena del ADN (SDF de SSB) repercutirán en las tasas de concepción, el tiempo para conseguir la gestación de forma natural o en el número de ciclos fallidos de FIV, las lesiones que perjudican a las dos cadenas del ADN (SDF de DSB) se han asociado al aborto de repetición, al fallo de implantación y al desarrollo lento de los embriones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">18,19</a>.En un estudio que evalúa los efectos de las roturas del ADN en la morfocinética de los embriones, se observó que la SSB enlentecía la cinética de estos en la fase de pronúcleos, aunque luego se restauraba en las siguientes etapas. Por el contrario, las DSB producían un retraso en todas las etapas del desarrollo, principalmente en la extrusión del segundo corpúsculo polar y el estadio de mórula, momento en el que se activa el genoma embrionario. Estas alteraciones en la doble cadena tenían una correlación negativa con la implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">18</a>.La causa más importante de la SDF de cadena simple son las especies reactivas del oxígeno (ROS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">20–22</a>. De acuerdo con Agarwal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">23</a> más de 80% de los hombres infértiles presentan niveles patológicos de ROS en el semen. Generalmente, estos son debidos a un incremento en su producción y no a una disminución en la capacidad antioxidante del plasma seminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">24</a>. Las ROS, además, afectan negativamente a la motilidad al causar alteraciones en la membrana espermática, el axonema y las mitocondrias del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">13,25</a>. La SDF de doble cadena endógena puede tener su origen en la falta de reparación del ADN durante la formación del crossover en la meiosis, o durante la espermiogénesis cuando las histonas son sustituidas por protaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>. Mientras que el daño del ADN de cadena simple podría ser enmendado por el ovocito, la reparación del ADN cuando se trata de SDF de doble cadena dependerá del grado de SDF y de la calidad genética y citoplasmática del ovocito.Técnicas de diagnóstico de fragmentación del ADNExisten diferentes técnicas para medir los niveles de SDF espermático, siendo los más utilizados, el Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA), el Sperm Chromatin Dispersion (SCD), el Single-Cell Gel Electrophoresis (Comet) y el Terminal Deoxynucleotidyl Transferase-Mediated dUTP Nick End Labeling (TUNEL). Los dos primeros miden el daño potencial y la susceptibilidad a la desnaturalización del ADN y, por tanto, hacen una medición indirecta de la SDF del espermatozoide, mientras que los dos últimos calculan el daño real en el ADN.Según Esteves et al., existe una buena correlación entre los índices de SDF medidos por TUNEL, SCSA, SCD y Comet alcalino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">8</a>. A este respecto, Ribas et al., corroboran en un artículo de revisión esa correlación para la detección del SSB, pero apuntan a que esa correlación no se observa cuando el objetivo es medir el grado de SDF de cadena doble, y afirman que el Comet neutro sería la única técnica capaz de detectar las DSB en las regiones MAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>.Impacto de la fragmentación del ADN espermático y el uso de los microfluidos en los resultados de fecundación in vitroLa SDF se ha asociado a bajas tasas de fecundación en FIV, desarrollo embrionario subóptimo, aborto e incluso enfermedad en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">26</a>. El nivel de SDF considerado patológico varía según los estudios. Unas publicaciones consideran anómalo un grado de SDF superior a 15<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">27,28</a> o a 30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">29–31</a>, mientras que otras sitúan este en 60%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">32,33</a>.A pesar de la falta de consenso sobre el valor de corte de SDF que permita discriminar entre muestras patológicas y normales y buen o mal pronóstico reproductivo, en los laboratorios de FIV de todo el mundo se están utilizando los dispositivos basados en la tecnología de microfluidos para seleccionar espermatozoides libres de SDF de doble cadena. Estos dispositivos han sido diseñados simulando el tracto genital femenino, donde de forma natural se seleccionan los espermatozoides con mayor capacidad para alcanzar el óvulo. El sistema de microfluidos más empleado actualmente es el ZyMōt®ICSI (antes Fertile® chip) (KOEK Biotechnology, Bioengineering and Medical Services Industry & Trade Ltd. Co., Balçova/Izmir, Turquía), y consiste en cámaras conectadas por microcanales. La muestra de semen sin procesar es depositada en una de las cámaras (la de origen) y los espermatozoides con mejor morfología y movilidad son recuperados en una de salida. El diseño del dispositivo evita que aquellos que son anormales o tienen una movilidad alterada lleguen a la cámara de salida, donde serán recogidos los espermas que van a ser usados en la microinyección.Estudios que validan los microfluidos como técnica para disminuir la fragmentación del ADN espermático de la muestraNumerosos estudios han demostrado la superioridad de este tipo de dispositivos en comparación con los métodos convencionales de selección espermática para disminuir el porcentaje de espermatozoides con SDF de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">34</a>.Quinn et al. comparan los niveles de SDF obtenidos utilizando gradientes de densidad o el chip Fertile® para preparar las muestras de 70 pacientes infértiles. Los grados de SDF en las muestras procesadas con Fertile® fue de 0%, mientras que, en las preparadas con gradientes de densidad, el valor medio de SDF fue de 6%. El método para medir la SDF del ADN fue el SCD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">35</a>.Parrella et al., en un estudio realizado en un grupo reducido de parejas sometidas a inyección espermática intracitoplasmática (ICSI) (n = 23), encuentran que la utilización del ZyMōt®ICSI disminuye el grado de SDF de la muestra (1,8 ± 1) contrastado con los gradientes de densidad (12,5 ± 5) de forma significativa (p < 0,001), y en comparación con los niveles medidos en el eyaculado (20,7 ± 10; p < 0,0001). Los autores asocian el uso de los microfluidos a la mejora en los resultados clínicos obtenidos en esos ciclos, aunque no alcanzaron la significancia estadística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">36</a>.Lara et al. comparan en un estudio retrospectivo los resultados obtenidos en 28 parejas infértiles que realizaron dos ciclos de FIV. En el primero, que resultó fallido, se utilizaron técnicas convencionales de selección espermática mientras que, en el segundo, tras constatar niveles de SDF de doble cadena superiores a 60%, emplearon el dispositivo Zymot®ICSI. El método llevado a cabo para medir el grado de SDF de doble cadena fue el Comet neutro. No se obtuvieron contrastes en las tasas de fecundación obtenidas en ambos ciclos de FIV, pero sí hubo diferencias significativas en la de embarazo bioquímico y clínico, así como en la de recién nacido vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">32</a>. A la vista de estos resultados, podría decirse que, en pacientes con elevados niveles de SDF de doble cadena de ADN, el uso del dispositivo Zymot®ICSI podría mejorar los hallazgos clínicos.Pujol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">33</a> validan la utilización del dispositivo Zymot®ICSI antes de introducirlo en la práctica clínica, empleando la muestra de nueve individuos con índices de DSB superiores a 60%. La técnica usada para detectar la DSB fue el Comet neutro. En todos los casos, la reducción media en porcentaje de la fragmentación de doble cadena fue de 64,78% con respecto al valor medido en el eyaculado sin tratar. En este mismo estudio, los autores presentan los resultados obtenidos en 163 ciclos consecutivos de FIV/ICSI en los que los pacientes mostraban niveles superiores a 60% de DSB, y en los que se usó el dispositivo Zymot®ICSI. En todos los casos, se trataba de primeros intentos de FIV, la edad media de las usuarias fue de 37,6 años y se utilizaron ovocitos propios. La tasa de nacido vivo acumulada fue de 41,98% y la de aborto de 14,43%. Según los autores, y con base en la literatura, los elevados niveles de DSB detectados en los sujetos incluidos en el estudio, se asocian a bajas tasas de implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">18</a> y abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">37</a>, y concluyen que los buenos resultados clínicos que se tuvieron en el grupo estudiado podrían atribuirse a la disminución del porcentaje de espermatozoides con DSB y al uso del dispositivo Zymot®ICSI.Marinaro et al., en una revisión muy reciente y exhaustiva sobre el impacto de la SDF en los tratamientos de fertilidad, concluyen que los microfluidos disminuyen la SDF de una forma significativa pero que la heterogeneidad de los estudios publicados hasta el momento y la omisión de aspectos de gran impacto en los resultados clínicos analizados, como la edad de la mujer, no permiten concluir que los microfluidos mejoren los hallazgos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">38</a>.Estudios sobre el impacto de la fragmentación del ADN espermático en los resultados de fecundación in vitroKhalafalla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">29</a> presentan los hallazgos obtenidos en 392 ciclos de FIV/ICSI en los que se cuantificó el grado de SDF mediante SDF (Halosperm G2 Kit, HALOTECH DNA, S.L., Madrid, España). Estos fueron analizados en función del grado de SDF (< 20, 20-30 y > 30%) y el pronóstico reproductivo de la mujer: (< 35 y ≥ 7,1 pmol/L, bueno) y (> 35 y ≤ 7,1 pmol/L, malo). Los autores analizan los resultados clínicos de acuerdo con el grado de SDF y no encuentran diferencias reveladoras en las tasas de fecundación, embarazo clínico, nacido vivo y tasa de aborto. Al revisar los hallazgos, considerando el grado de SDF y el pronóstico reproductivo de la mujer, los autores observan tasas de embarazo y nacido vivo superiores y estadísticamente significativas, cuando el nivel de SDF es superior a 30%, en el subgrupo de pacientes de buen pronóstico en comparación con aquel en el que este es malo. Los autores atribuyen los resultados obtenidos en este grupo a la capacidad que tiene el ovocito joven de reparar la SDF durante la embriogénesis.Hervas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">28</a> analizan en un estudio multicéntrico retrospectivo los hallazgos de FIV en 1.339 parejas (2.759 ciclos) con diferentes grados de SDF. La técnica empleada para medir la SDF fue el TUNEL y se realizó en los tres meses previos al tratamiento de FIV/ICSI. Los resultados se evaluaron teniendo en cuenta el índice de SDF (≤ 15 o > 15%). Las indicaciones para cuantificar la SDF fueron una baja movilidad espermática, infertilidad de larga duración de causa desconocida, fallo de implantación y abortos previos. Los autores no encontraron diferencias en ninguno de los indicadores revisados: tasa de nacido vivo acumulada o desarrollo embrionario en los días tres o cinco, y concluyen que no hay relación entre el grado de SDF y los resultados clínicos en pacientes que utilizan ovocitos propios. Apuntan también que no hay un valor de corte claro que permita discriminar entre varón fértil o infértil o éxito o fracaso de las TRA, pero que el grado de SDF podría ayudar a interpretar el fallo de FIV cuando la muestra de semen es normal.Otro trabajo multicéntrico retrospectivo llevado a cabo por el mismo grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">27</a>, en el que se incluyeron 1.903 ciclos con ovocitos procedentes de donación y muestra seminal en fresco con SDF cuantificada con anterioridad al día del ICSI mediante TUNEL (SDF bajo < 15% y SDF alto > 15%), tampoco mostró diferencias significativas en los resultados obtenidos en cuanto a calidad embrionaria, tasa de implantación y acumuladas de nacido vivo.Yildiz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">39</a>, en un estudio prospectivo randomizado en el que incluyeron 428 pacientes con indicación de esterilidad de origen desconocido y fallo recurrente de FIV, comparan los resultados obtenidos con la utilización del Fertile Chip® (116 casos) o gradientes de densidad (312) para preparar la muestra de semen. Los pacientes fueron divididos en función del número de intentos de FIV (primer ciclo o uno o más ciclos previos fallidos). En el grupo de aquellos que se sometían a su primer periodo de FIV, no hubo diferencias significativas en las tasas de fecundación y embarazo comparando Fertile Chip® y gradientes de densidad. En contraposición, en el grupo de usuarios con uno o más ciclos de FIV fallidos, el uso del Fertile Chip® mejoró la tasa de fecundación de forma significativa, aunque no se apreciaron diferencias relevantes en la de gestación. Los autores concluyen que, en los pacientes con intentos de FIV fallidos, estaría indicada la realización de una prueba de SDF antes de iniciar un nuevo tratamiento y que el uso generalizado de los microfluidos en las primeras veces de FIV no está justificado.En 2020 Ozcan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">40</a> llevaron a cabo una investigación en la que comparaban los resultados obtenidos empleando microfluidos o gradientes de densidad en 180 parejas en las que el varón había sido diagnosticado de oligoastenoteratozoospermia, las mujeres presentaban marcadores de reserva ovárica dentro de la normalidad y tenían entre 20-40 años, así como ausencia de patología uterina. Al comparar los hallazgos clínicos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas ni en la tasa de embarazo, ni en la de embarazo evolutivo, ni en la de fecundación, aunque fue superior en las pacientes que habían utilizado los microfluidos. Otros estudios, sobre factor masculino y el uso de esta tecnología demuestran, por el contrario, que los resultados clínicos (tasas de embarazo, de embarazo acumulada y de nacido vivo) mejoran con el uso de los microfluidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">41,42</a>.Kocur et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">30</a>, en un trabajo muy reciente, analizan los resultados obtenidos en 76 parejas en las que, tras realizar un total de 168 ciclos con resultados inesperadamente subóptimos (tasa de embarazo de 16,6% y de aborto de 52,3%), se indica un estudio de SDF. El método de análisis fue el TUNEL y la tasa de SDF media encontrada de 21,6%. En todos los casos se realizó un nuevo intento de FIV/ICSI con el empleo del Zymot®ICSI o la recuperación de espermatozoides mediante biopsia testicular para disminuir el grado de SDF en la muestra. En ambos casos, mejoraron significativamente las tasas de embarazo clínico y de aborto.Edad materna y reparación del ADNEl espermatozoide está implicado en procesos clave del desarrollo del embrión preimplantatorio, como la activación de la transcripción de los ARN mensajeros (mARN) de origen materno, la compactación, la activación del genoma embrionario, los cambios metabólicos o la diferenciación celular en el blastocisto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">43</a>. El daño en el ADN espermático que no sea reparado por el propio espermatozoide o por el ovocito será heredado por el embrión, lo que compromete su capacidad de desarrollo e implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">44</a>.Los estudios publicados hasta el momento sobre el impacto de la SDF del ADN espermático en los resultados de FIV asocian o atribuyen ese impacto a la calidad del ovocito y a su capacidad para reparar el daño en el ADN. En este sentido, los resultados obtenidos en ciclos con ovocitos propios y de donante en los que el semen presentaba niveles elevados de SDF en el ADN, son contradictorios y ponen en cuestión la relevancia clínica del daño en el ADN espermático, con independencia de la calidad del ovocito.En cuanto a la capacidad de reparación del ADN en ovocitos, estudios recientes han confirmado que el ovocito tiene capacidad de reparación del ADN en todos los estadios del desarrollo, desde el de folículo primordial al de metafase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">45</a>. La capacidad de reparación del ADN de los zigotos y embriones tempranos dependerá del pool de mRNA y proteínas heredadas de la madre. Será a partir del estadio de cuatro a ocho células, en el se produce la activación del genoma embrionario, cuando el embrión activará los checkpoints de ciclo celular y podrá sintetizar las proteínas implicadas en la reparación del ADN.Algunos de los mecanismos de reparación, descritos en células germinales son ya conocidos en las somáticas. Así, a lo largo del desarrollo de ovocitos y cigotos humanos, se han identificado genes y proteínas involucrados en el reparo por escisión de bases, en el de SSB y DSB, y en el dado por escisión de nucleótidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">46</a>. No obstante, se desconoce el grado y el tipo de daño que el ovocito es capaz de enmendar y cuáles son los mecanismos exactos para ello. La importancia de los dispositivos de restauración del ADN en el desarrollo de los embriones ha sido demostrada en estudios con modelos animales en los que se ha evidenciado que la disminución de la actividad de genes implicados en estos conducía a una menor tasa de desarrollo a blastocisto y a una calidad del blastocisto deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">47</a>. A medida que los ovocitos envejecen, la eficiencia de reparación del ADN se reduce debido a que los niveles de expresión de genes clave en la restauración del ADN, como BRCA1, MRE11 o RAD51 son menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">48</a>. Esto da como resultado un mayor número de defectos en el ADN, como SSB o anomalías cromosómicas que podrían explicar los malos resultados reproductivos en pacientes de mayor edad o con ovocitos de mala calidad. Por otro lado, aunque los mecanismos de arreglo del ADN funcionen correctamente en el ovocito, estos no son ilimitados. Si los niveles de ADN irreparado exceden un determinado umbral, el desarrollo embrionario y la capacidad de implantación del embrión se verán afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">44</a>.ConclusionesDebido a la heterogeneidad encontrada en los estudios publicados en cuanto a metodología y resultados obtenidos, es difícil establecer una relación clara entre la SDF y los hallazgos clínicos de FIV. Por otra parte, no se han encontrado los valores estandarizados de normalidad para las diferentes pruebas de cuantificación de la SDF, que permitirían diferenciar entre muestras fértiles o infértiles o discriminar entre buen o mal pronóstico reproductivo. Se desconoce igualmente cuál es la prevalencia de la SDF elevada en condiciones clínicas determinadas como el aborto de repetición o el fallo de implantación recurrente. Por último, no se sabe cuáles son los mecanismos precisos de reparación del ADN y el tipo y complejidad del daño de origen espermático que el ovocito de buena calidad es capaz de reparar, aspecto fundamental a la hora de interpretar los resultados de FIV en función del grado de SDF.Aunque son necesarios nuevos estudios que den respuesta a esos y otros aspectos básicos sobre la SDF, de la revisión bibliográfica realizada para este artículo se podría extraer, en primer lugar, la idea de que, en determinados casos, como en los fallos repetidos de FIV con muestra de semen normal, la realización de una prueba de fragmentación del ADN podría ayudar a interpretar el fracaso de la FIV. Niveles elevados de SDF en esas situaciones podrían enmascarar un factor masculino oculto. En segundo lugar, que la tecnología de microfluidos es una técnica válida de selección de espermatozoides libres de fragmentación de doble cadena de ADN, que en determinados casos podría contribuir a la mejora de los resultados.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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En el caso del varón, el diagnóstico inicial se basa en el resultado del seminograma, el cual permite hallar problemas relacionados con la esterilidad de la pareja, pero es insuficiente para la correcta detección de la infertilidad masculina, puesto que no predice la capacidad funcional de los espermatozoides. En los últimos años, han aparecido múltiples estudios que relacionan la integridad del ADN espermático con la fertilidad. Al mismo tiempo, los laboratorios de fecundación in vitro (FIV) tienen a su alcance nuevos métodos de selección del esperma, como los microfluidos, que ayudarían a disminuir el grado de fragmentación del ADN espermático (SDF) en la muestra. En este trabajo revisamos el impacto que tienen la SDF y el uso de los dispositivos de microfluidos en los resultados de FIV con base en una selección de estudios relevantes publicados hasta febrero de 2023." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "An accurate diagnosis in infertile patients is key to determine the treatment of choice in an assisted reproduction program. In the case of the male, the initial diagnosis is based on the result of the semen analysis. The semen analysis can detect problems related to the couple's infertility, but it is insufficient for the correct diagnosis of male infertility, since it does not predict the functional capacity of the spermatozoa. In recent years, multiple studies have appeared that relate sperm ADN integrity to fertility. At the same time, IVF laboratories have within their reach new methods of sperm selection, such as microfluidics, which would make it possible to reduce the degree of ADN fragmentation in the sample. In this paper we review the impact of sperm ADN fragmentation and the use of microfluidic devices on IVF outcomes based on a selection of relevant studies published up to February 2023." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A unique view on male infertility around the globe" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Agarwal" 1 => "A. Mulgund" 2 => "A. Hamada" 3 => "M.R. Chyatte" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/s12958-015-0032-1" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Reprod Biol Endocrinol." 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REVISIÓN DE CONJUNTO

Impacto de la fragmentación del ADN espermático y la tecnología de microfluidos en los resultados de fecundación in vitro

Impact of sperm DNA fragmentation and microfluidic technology on IVF outcomes

S. Cívico Vallejos

Autor para correspondencia

scivico@clinic.cat

Autor para correspondencia.

, Y. Cívico Vallejos, B. Hernández Dacruz

Unidad de Reproducción Humana Asistida, Servicio de Ginecología, Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y Neonatología (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

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pero tiene limitaciones en su aplicaci&#243;n cl&#237;nica puesto que no refleja el potencial de fecundaci&#243;n de la muestra&#46; Hasta 15&#37; de los hombres que no logran tener descendencia presentan valores seminales dentro del rango de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de valor predictivo del seminograma ha llevado a la b&#250;squeda de biomarcadores que complementen el an&#225;lisis b&#225;sico del semen y puedan emplearse como herramienta diagn&#243;stica&#46; Hasta el momento han sido publicados m&#250;ltiples estudios sobre marcadores moleculares de la funci&#243;n esperm&#225;tica&#44; pero ninguno de ellos ha sido suficientemente relevante como para ser empleado en el diagn&#243;stico cl&#237;nico de rutina&#46; Ejemplos de esos se&#241;aladores&#44; son la 8-oxoguanina como biomarcador del da&#241;o en el ADN del espermatozoide causado por los radicales libres&#44; el contenido en colesterol en la membrana de este y la concentraci&#243;n de calcio intracelular como indicadores de morfolog&#237;a esperm&#225;tica y potencial de fecundaci&#243;n del esperma o el contenido en enzimas antioxidantes como marcadores de respuesta al estr&#233;s oxidativo del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; ha sido la fragmentaci&#243;n del ADN esperm&#225;tico &#40;SDF&#41;&#44; su origen&#44; papel en la etiolog&#237;a de la infertilidad masculina y su impacto en las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida &#40;TRA&#41;&#44; el marcador de funcionalidad esperm&#225;tica que ha adquirido mayor relevancia&#46; Este inter&#233;s ha ido de la mano del desarrollo de mejores m&#233;todos de diagn&#243;stico de la SDF y de la aparici&#243;n de nuevos procedimientos y dispositivos para la selecci&#243;n de espermatozoides libres de SDF&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este art&#237;culo revisamos las publicaciones m&#225;s recientes sobre el impacto de la SDF y el uso de los dispositivos basados en la tecnolog&#237;a de microfluidos en los hallazgos de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;FIV&#41; con el objetivo de esclarecer en qu&#233; situaciones estar&#237;a indicada la realizaci&#243;n de una prueba de SDF y&#44; en funci&#243;n del resultado&#44; la utilizaci&#243;n de los microfluidos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fragmentaci&#243;n del ADN e infertilidad masculina</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El da&#241;o en el ADN se define como cualquier lesi&#243;n que afecta a la cromatina del espermatozoide&#59; cuando nos referimos a las roturas que se producen en el ADN&#44; hablamos de la fragmentaci&#243;n de este&#46; La integridad del ADN es crucial para un correcto desarrollo del embri&#243;n&#44; la implantaci&#243;n y la consecuci&#243;n de embarazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han relacionado la SDF con la fertilidad masculina y el &#233;xito reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> y&#44; aunque no se conocen en profundidad los mecanismos moleculares implicados&#44; parece clara la asociaci&#243;n entre determinadas condiciones correspondientes a estr&#233;s oxidativo y la SDF&#46; Un ejemplo de estas son los tratamientos con agentes quimioter&#225;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; patolog&#237;as como el varicocele<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> o el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Szab&#243; et al&#46; revisan en una investigaci&#243;n reciente algunos de estos factores externos que contribuir&#237;an a la SDF del espermatozoide v&#237;a estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de SDF son superiores en los hombres inf&#233;rtiles&#46; Mientras que en los f&#233;rtiles se ha descrito que alrededor de 10&#37; de los espermatozoides del eyaculado poseen grados medibles de da&#241;o en el ADN&#44; las tasas de SDF en usuarios inf&#233;rtiles llegan a 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Una revisi&#243;n de Santi et al&#46;&#44; en la que se analizan los niveles de SDF encontrados en m&#225;s de 4&#46;000 varones f&#233;rtiles e inf&#233;rtiles &#40;27 estudios&#41;&#44; revel&#243; que la diferencia media en las tasas de SDF entre hombres de ambas condiciones fue de 1&#44;6&#37;&#44; y el valor de SDF que mejor discriminaba entre aquellos f&#233;rtiles e inf&#233;rtiles fue de 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Otro dato relevante es que entre 40-50&#37; de los hombres con esterilidad idiop&#225;tica tienen valores elevados de SDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SDF puede afectar a una o a las dos cadenas del ADN&#46; Las roturas de cadena simple &#40;SSB&#41; se producen en todas las regiones del genoma&#44; mientras que las de doble cadena &#40;DSB&#41; se localizan principalmente en las <span class="elsevierStyleItalic">Matrix Attachment Regions</span> &#40;MAR&#41;&#44; del ADN de uni&#243;n a la matriz nuclear&#46; Ambos tipos de lesiones inciden negativamente en los procesos reproductivos&#44; pero mientras las que afectan a una &#250;nica cadena del ADN &#40;SDF de SSB&#41; repercutir&#225;n en las tasas de concepci&#243;n&#44; el tiempo para conseguir la gestaci&#243;n de forma natural o en el n&#250;mero de ciclos fallidos de FIV&#44; las lesiones que perjudican a las dos cadenas del ADN &#40;SDF de DSB&#41; se han asociado al aborto de repetici&#243;n&#44; al fallo de implantaci&#243;n y al desarrollo lento de los embriones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio que eval&#250;a los efectos de las roturas del ADN en la morfocin&#233;tica de los embriones&#44; se observ&#243; que la SSB enlentec&#237;a la cin&#233;tica de estos en la fase de pron&#250;cleos&#44; aunque luego se restauraba en las siguientes etapas&#46; Por el contrario&#44; las DSB produc&#237;an un retraso en todas las etapas del desarrollo&#44; principalmente en la extrusi&#243;n del segundo corp&#250;sculo polar y el estadio de m&#243;rula&#44; momento en el que se activa el genoma embrionario&#46; Estas alteraciones en la doble cadena ten&#237;an una correlaci&#243;n negativa con la implantaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa m&#225;s importante de la SDF de cadena simple son las especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ROS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46; De acuerdo con Agarwal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> m&#225;s de 80&#37; de los hombres inf&#233;rtiles presentan niveles patol&#243;gicos de ROS en el semen&#46; Generalmente&#44; estos son debidos a un incremento en su producci&#243;n y no a una disminuci&#243;n en la capacidad antioxidante del plasma seminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las ROS&#44; adem&#225;s&#44; afectan negativamente a la motilidad al causar alteraciones en la membrana esperm&#225;tica&#44; el axonema y las mitocondrias del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;25</span></a>&#46; La SDF de doble cadena end&#243;gena puede tener su origen en la falta de reparaci&#243;n del ADN durante la formaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">crossover</span> en la meiosis&#44; o durante la espermiog&#233;nesis cuando las histonas son sustituidas por protaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Mientras que el da&#241;o del ADN de cadena simple podr&#237;a ser enmendado por el ovocito&#44; la reparaci&#243;n del ADN cuando se trata de SDF de doble cadena depender&#225; del grado de SDF y de la calidad gen&#233;tica y citoplasm&#225;tica del ovocito&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">T&#233;cnicas de diagn&#243;stico de fragmentaci&#243;n del ADN</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes t&#233;cnicas para medir los niveles de SDF esperm&#225;tico&#44; siendo los m&#225;s utilizados&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Sperm Chromatin Structure Assay</span> &#40;SCSA&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Sperm Chromatin Dispersion</span> &#40;SCD&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Single-Cell Gel Electrophoresis</span> &#40;Comet&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">Terminal Deoxynucleotidyl Transferase-Mediated dUTP Nick End Labeling</span> &#40;TUNEL&#41;&#46; Los dos primeros miden el da&#241;o potencial y la susceptibilidad a la desnaturalizaci&#243;n del ADN y&#44; por tanto&#44; hacen una medici&#243;n indirecta de la SDF del espermatozoide&#44; mientras que los dos &#250;ltimos calculan el da&#241;o real en el ADN&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n Esteves et al&#46;&#44; existe una buena correlaci&#243;n entre los &#237;ndices de SDF medidos por TUNEL&#44; SCSA&#44; SCD y Comet alcalino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; A este respecto&#44; Ribas et al&#46;&#44; corroboran en un art&#237;culo de revisi&#243;n esa correlaci&#243;n para la detecci&#243;n del SSB&#44; pero apuntan a que esa correlaci&#243;n no se observa cuando el objetivo es medir el grado de SDF de cadena doble&#44; y afirman que el Comet neutro ser&#237;a la &#250;nica t&#233;cnica capaz de detectar las DSB en las regiones MAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Impacto de la fragmentaci&#243;n del ADN esperm&#225;tico y el uso de los microfluidos en los resultados de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SDF se ha asociado a bajas tasas de fecundaci&#243;n en FIV&#44; desarrollo embrionario sub&#243;ptimo&#44; aborto e incluso enfermedad en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; El nivel de SDF considerado patol&#243;gico var&#237;a seg&#250;n los estudios&#46; Unas publicaciones consideran an&#243;malo un grado de SDF superior a 15<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> o a 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;31</span></a>&#44; mientras que otras sit&#250;an este en 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la falta de consenso sobre el valor de corte de SDF que permita discriminar entre muestras patol&#243;gicas y normales y buen o mal pron&#243;stico reproductivo&#44; en los laboratorios de FIV de todo el mundo se est&#225;n utilizando los dispositivos basados en la tecnolog&#237;a de microfluidos para seleccionar espermatozoides libres de SDF de doble cadena&#46; Estos dispositivos han sido dise&#241;ados simulando el tracto genital femenino&#44; donde de forma natural se seleccionan los espermatozoides con mayor capacidad para alcanzar el &#243;vulo&#46; El sistema de microfluidos m&#225;s empleado actualmente es el ZyM&#333;t&#174;ICSI &#40;antes Fertile&#174; chip&#41; &#40;KOEK Biotechnology&#44; Bioengineering and Medical Services Industry &#38; Trade Ltd&#46; Co&#46;&#44; Bal&#231;ova&#47;Izmir&#44; Turqu&#237;a&#41;&#44; y consiste en c&#225;maras conectadas por microcanales&#46; La muestra de semen sin procesar es depositada en una de las c&#225;maras &#40;la de origen&#41; y los espermatozoides con mejor morfolog&#237;a y movilidad son recuperados en una de salida&#46; El dise&#241;o del dispositivo evita que aquellos que son anormales o tienen una movilidad alterada lleguen a la c&#225;mara de salida&#44; donde ser&#225;n recogidos los espermas que van a ser usados en la microinyecci&#243;n&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estudios que validan los microfluidos como t&#233;cnica para disminuir la fragmentaci&#243;n del ADN esperm&#225;tico de la muestra</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado la superioridad de este tipo de dispositivos en comparaci&#243;n con los m&#233;todos convencionales de selecci&#243;n esperm&#225;tica para disminuir el porcentaje de espermatozoides con SDF de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quinn et al&#46; comparan los niveles de SDF obtenidos utilizando gradientes de densidad o el chip Fertile&#174; para preparar las muestras de 70 pacientes inf&#233;rtiles&#46; Los grados de SDF en las muestras procesadas con Fertile&#174; fue de 0&#37;&#44; mientras que&#44; en las preparadas con gradientes de densidad&#44; el valor medio de SDF fue de 6&#37;&#46; El m&#233;todo para medir la SDF del ADN fue el SCD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parrella et al&#46;&#44; en un estudio realizado en un grupo reducido de parejas sometidas a inyecci&#243;n esperm&#225;tica intracitoplasm&#225;tica &#40;ICSI&#41; &#40;n &#61; 23&#41;&#44; encuentran que la utilizaci&#243;n del ZyM&#333;t&#174;ICSI disminuye el grado de SDF de la muestra &#40;1&#44;8 &#177; 1&#41; contrastado con los gradientes de densidad &#40;12&#44;5 &#177; 5&#41; de forma significativa &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; y en comparaci&#243;n con los niveles medidos en el eyaculado &#40;20&#44;7 &#177; 10&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Los autores asocian el uso de los microfluidos a la mejora en los resultados cl&#237;nicos obtenidos en esos ciclos&#44; aunque no alcanzaron la significancia estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lara et al&#46; comparan en un estudio retrospectivo los resultados obtenidos en 28 parejas inf&#233;rtiles que realizaron dos ciclos de FIV&#46; En el primero&#44; que result&#243; fallido&#44; se utilizaron t&#233;cnicas convencionales de selecci&#243;n esperm&#225;tica mientras que&#44; en el segundo&#44; tras constatar niveles de SDF de doble cadena superiores a 60&#37;&#44; emplearon el dispositivo Zymot&#174;ICSI&#46; El m&#233;todo llevado a cabo para medir el grado de SDF de doble cadena fue el Comet neutro&#46; No se obtuvieron contrastes en las tasas de fecundaci&#243;n obtenidas en ambos ciclos de FIV&#44; pero s&#237; hubo diferencias significativas en la de embarazo bioqu&#237;mico y cl&#237;nico&#44; as&#237; como en la de reci&#233;n nacido vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; A la vista de estos resultados&#44; podr&#237;a decirse que&#44; en pacientes con elevados niveles de SDF de doble cadena de ADN&#44; el uso del dispositivo Zymot&#174;ICSI podr&#237;a mejorar los hallazgos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pujol et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> validan la utilizaci&#243;n del dispositivo Zymot&#174;ICSI antes de introducirlo en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; empleando la muestra de nueve individuos con &#237;ndices de DSB superiores a 60&#37;&#46; La t&#233;cnica usada para detectar la DSB fue el Comet neutro&#46; En todos los casos&#44; la reducci&#243;n media en porcentaje de la fragmentaci&#243;n de doble cadena fue de 64&#44;78&#37; con respecto al valor medido en el eyaculado sin tratar&#46; En este mismo estudio&#44; los autores presentan los resultados obtenidos en 163 ciclos consecutivos de FIV&#47;ICSI en los que los pacientes mostraban niveles superiores a 60&#37; de DSB&#44; y en los que se us&#243; el dispositivo Zymot&#174;ICSI&#46; En todos los casos&#44; se trataba de primeros intentos de FIV&#44; la edad media de las usuarias fue de 37&#44;6 a&#241;os y se utilizaron ovocitos propios&#46; La tasa de nacido vivo acumulada fue de 41&#44;98&#37; y la de aborto de 14&#44;43&#37;&#46; Seg&#250;n los autores&#44; y con base en la literatura&#44; los elevados niveles de DSB detectados en los sujetos incluidos en el estudio&#44; se asocian a bajas tasas de implantaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; y concluyen que los buenos resultados cl&#237;nicos que se tuvieron en el grupo estudiado podr&#237;an atribuirse a la disminuci&#243;n del porcentaje de espermatozoides con DSB y al uso del dispositivo Zymot&#174;ICSI&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marinaro et al&#46;&#44; en una revisi&#243;n muy reciente y exhaustiva sobre el impacto de la SDF en los tratamientos de fertilidad&#44; concluyen que los microfluidos disminuyen la SDF de una forma significativa pero que la heterogeneidad de los estudios publicados hasta el momento y la omisi&#243;n de aspectos de gran impacto en los resultados cl&#237;nicos analizados&#44; como la edad de la mujer&#44; no permiten concluir que los microfluidos mejoren los hallazgos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudios sobre el impacto de la fragmentaci&#243;n del ADN esperm&#225;tico en los resultados de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Khalafalla et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> presentan los hallazgos obtenidos en 392 ciclos de FIV&#47;ICSI en los que se cuantific&#243; el grado de SDF mediante SDF &#40;Halosperm G2 Kit&#44; HALOTECH DNA&#44; S&#46;L&#46;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; Estos fueron analizados en funci&#243;n del grado de SDF &#40;&#60; 20&#44; 20-30 y &#62; 30&#37;&#41; y el pron&#243;stico reproductivo de la mujer&#58; &#40;&#60; 35 y &#8805; 7&#44;1 pmol&#47;L&#44; bueno&#41; y &#40;&#62; 35 y &#8804; 7&#44;1 pmol&#47;L&#44; malo&#41;&#46; Los autores analizan los resultados cl&#237;nicos de acuerdo con el grado de SDF y no encuentran diferencias reveladoras en las tasas de fecundaci&#243;n&#44; embarazo cl&#237;nico&#44; nacido vivo y tasa de aborto&#46; Al revisar los hallazgos&#44; considerando el grado de SDF y el pron&#243;stico reproductivo de la mujer&#44; los autores observan tasas de embarazo y nacido vivo superiores y estad&#237;sticamente significativas&#44; cuando el nivel de SDF es superior a 30&#37;&#44; en el subgrupo de pacientes de buen pron&#243;stico en comparaci&#243;n con aquel en el que este es malo&#46; Los autores atribuyen los resultados obtenidos en este grupo a la capacidad que tiene el ovocito joven de reparar la SDF durante la embriog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hervas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> analizan en un estudio multic&#233;ntrico retrospectivo los hallazgos de FIV en 1&#46;339 parejas &#40;2&#46;759 ciclos&#41; con diferentes grados de SDF&#46; La t&#233;cnica empleada para medir la SDF fue el TUNEL y se realiz&#243; en los tres meses previos al tratamiento de FIV&#47;ICSI&#46; Los resultados se evaluaron teniendo en cuenta el &#237;ndice de SDF &#40;&#8804; 15 o &#62; 15&#37;&#41;&#46; Las indicaciones para cuantificar la SDF fueron una baja movilidad esperm&#225;tica&#44; infertilidad de larga duraci&#243;n de causa desconocida&#44; fallo de implantaci&#243;n y abortos previos&#46; Los autores no encontraron diferencias en ninguno de los indicadores revisados&#58; tasa de nacido vivo acumulada o desarrollo embrionario en los d&#237;as tres o cinco&#44; y concluyen que no hay relaci&#243;n entre el grado de SDF y los resultados cl&#237;nicos en pacientes que utilizan ovocitos propios&#46; Apuntan tambi&#233;n que no hay un valor de corte claro que permita discriminar entre var&#243;n f&#233;rtil o inf&#233;rtil o &#233;xito o fracaso de las TRA&#44; pero que el grado de SDF podr&#237;a ayudar a interpretar el fallo de FIV cuando la muestra de semen es normal&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro trabajo multic&#233;ntrico retrospectivo llevado a cabo por el mismo grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; en el que se incluyeron 1&#46;903 ciclos con ovocitos procedentes de donaci&#243;n y muestra seminal en fresco con SDF cuantificada con anterioridad al d&#237;a del ICSI mediante TUNEL &#40;SDF bajo &#60; 15&#37; y SDF alto &#62; 15&#37;&#41;&#44; tampoco mostr&#243; diferencias significativas en los resultados obtenidos en cuanto a calidad embrionaria&#44; tasa de implantaci&#243;n y acumuladas de nacido vivo&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yildiz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; en un estudio prospectivo randomizado en el que incluyeron 428 pacientes con indicaci&#243;n de esterilidad de origen desconocido y fallo recurrente de FIV&#44; comparan los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n del Fertile Chip&#174; &#40;116 casos&#41; o gradientes de densidad &#40;312&#41; para preparar la muestra de semen&#46; Los pacientes fueron divididos en funci&#243;n del n&#250;mero de intentos de FIV &#40;primer ciclo o uno o m&#225;s ciclos previos fallidos&#41;&#46; En el grupo de aquellos que se somet&#237;an a su primer periodo de FIV&#44; no hubo diferencias significativas en las tasas de fecundaci&#243;n y embarazo comparando Fertile Chip&#174; y gradientes de densidad&#46; En contraposici&#243;n&#44; en el grupo de usuarios con uno o m&#225;s ciclos de FIV fallidos&#44; el uso del Fertile Chip&#174; mejor&#243; la tasa de fecundaci&#243;n de forma significativa&#44; aunque no se apreciaron diferencias relevantes en la de gestaci&#243;n&#46; Los autores concluyen que&#44; en los pacientes con intentos de FIV fallidos&#44; estar&#237;a indicada la realizaci&#243;n de una prueba de SDF antes de iniciar un nuevo tratamiento y que el uso generalizado de los microfluidos en las primeras veces de FIV no est&#225; justificado&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2020 Ozcan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> llevaron a cabo una investigaci&#243;n en la que comparaban los resultados obtenidos empleando microfluidos o gradientes de densidad en 180 parejas en las que el var&#243;n hab&#237;a sido diagnosticado de oligoastenoteratozoospermia&#44; las mujeres presentaban marcadores de reserva ov&#225;rica dentro de la normalidad y ten&#237;an entre 20-40 a&#241;os&#44; as&#237; como ausencia de patolog&#237;a uterina&#46; Al comparar los hallazgos cl&#237;nicos no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas ni en la tasa de embarazo&#44; ni en la de embarazo evolutivo&#44; ni en la de fecundaci&#243;n&#44; aunque fue superior en las pacientes que hab&#237;an utilizado los microfluidos&#46; Otros estudios&#44; sobre factor masculino y el uso de esta tecnolog&#237;a demuestran&#44; por el contrario&#44; que los resultados cl&#237;nicos &#40;tasas de embarazo&#44; de embarazo acumulada y de nacido vivo&#41; mejoran con el uso de los microfluidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kocur et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; en un trabajo muy reciente&#44; analizan los resultados obtenidos en 76 parejas en las que&#44; tras realizar un total de 168 ciclos con resultados inesperadamente sub&#243;ptimos &#40;tasa de embarazo de 16&#44;6&#37; y de aborto de 52&#44;3&#37;&#41;&#44; se indica un estudio de SDF&#46; El m&#233;todo de an&#225;lisis fue el TUNEL y la tasa de SDF media encontrada de 21&#44;6&#37;&#46; En todos los casos se realiz&#243; un nuevo intento de FIV&#47;ICSI con el empleo del Zymot&#174;ICSI o la recuperaci&#243;n de espermatozoides mediante biopsia testicular para disminuir el grado de SDF en la muestra&#46; En ambos casos&#44; mejoraron significativamente las tasas de embarazo cl&#237;nico y de aborto&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Edad materna y reparaci&#243;n del ADN</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espermatozoide est&#225; implicado en procesos clave del desarrollo del embri&#243;n preimplantatorio&#44; como la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n de los ARN mensajeros &#40;mARN&#41; de origen materno&#44; la compactaci&#243;n&#44; la activaci&#243;n del genoma embrionario&#44; los cambios metab&#243;licos o la diferenciaci&#243;n celular en el blastocisto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; El da&#241;o en el ADN esperm&#225;tico que no sea reparado por el propio espermatozoide o por el ovocito ser&#225; heredado por el embri&#243;n&#44; lo que compromete su capacidad de desarrollo e implantaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados hasta el momento sobre el impacto de la SDF del ADN esperm&#225;tico en los resultados de FIV asocian o atribuyen ese impacto a la calidad del ovocito y a su capacidad para reparar el da&#241;o en el ADN&#46; En este sentido&#44; los resultados obtenidos en ciclos con ovocitos propios y de donante en los que el semen presentaba niveles elevados de SDF en el ADN&#44; son contradictorios y ponen en cuesti&#243;n la relevancia cl&#237;nica del da&#241;o en el ADN esperm&#225;tico&#44; con independencia de la calidad del ovocito&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la capacidad de reparaci&#243;n del ADN en ovocitos&#44; estudios recientes han confirmado que el ovocito tiene capacidad de reparaci&#243;n del ADN en todos los estadios del desarrollo&#44; desde el de fol&#237;culo primordial al de metafase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; La capacidad de reparaci&#243;n del ADN de los zigotos y embriones tempranos depender&#225; del <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> de mRNA y prote&#237;nas heredadas de la madre&#46; Ser&#225; a partir del estadio de cuatro a ocho c&#233;lulas&#44; en el se produce la activaci&#243;n del genoma embrionario&#44; cuando el embri&#243;n activar&#225; los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> de ciclo celular y podr&#225; sintetizar las prote&#237;nas implicadas en la reparaci&#243;n del ADN&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los mecanismos de reparaci&#243;n&#44; descritos en c&#233;lulas germinales son ya conocidos en las som&#225;ticas&#46; As&#237;&#44; a lo largo del desarrollo de ovocitos y cigotos humanos&#44; se han identificado genes y prote&#237;nas involucrados en el reparo por escisi&#243;n de bases&#44; en el de SSB y DSB&#44; y en el dado por escisi&#243;n de nucle&#243;tidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; No obstante&#44; se desconoce el grado y el tipo de da&#241;o que el ovocito es capaz de enmendar y cu&#225;les son los mecanismos exactos para ello&#46; La importancia de los dispositivos de restauraci&#243;n del ADN en el desarrollo de los embriones ha sido demostrada en estudios con modelos animales en los que se ha evidenciado que la disminuci&#243;n de la actividad de genes implicados en estos conduc&#237;a a una menor tasa de desarrollo a blastocisto y a una calidad del blastocisto deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; A medida que los ovocitos envejecen&#44; la eficiencia de reparaci&#243;n del ADN se reduce debido a que los niveles de expresi&#243;n de genes clave en la restauraci&#243;n del ADN&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MRE11</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RAD51</span> son menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Esto da como resultado un mayor n&#250;mero de defectos en el ADN&#44; como SSB o anomal&#237;as cromos&#243;micas que podr&#237;an explicar los malos resultados reproductivos en pacientes de mayor edad o con ovocitos de mala calidad&#46; Por otro lado&#44; aunque los mecanismos de arreglo del ADN funcionen correctamente en el ovocito&#44; estos no son ilimitados&#46; Si los niveles de ADN irreparado exceden un determinado umbral&#44; el desarrollo embrionario y la capacidad de implantaci&#243;n del embri&#243;n se ver&#225;n afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la heterogeneidad encontrada en los estudios publicados en cuanto a metodolog&#237;a y resultados obtenidos&#44; es dif&#237;cil establecer una relaci&#243;n clara entre la SDF y los hallazgos cl&#237;nicos de FIV&#46; Por otra parte&#44; no se han encontrado los valores estandarizados de normalidad para las diferentes pruebas de cuantificaci&#243;n de la SDF&#44; que permitir&#237;an diferenciar entre muestras f&#233;rtiles o inf&#233;rtiles o discriminar entre buen o mal pron&#243;stico reproductivo&#46; Se desconoce igualmente cu&#225;l es la prevalencia de la SDF elevada en condiciones cl&#237;nicas determinadas como el aborto de repetici&#243;n o el fallo de implantaci&#243;n recurrente&#46; Por &#250;ltimo&#44; no se sabe cu&#225;les son los mecanismos precisos de reparaci&#243;n del ADN y el tipo y complejidad del da&#241;o de origen esperm&#225;tico que el ovocito de buena calidad es capaz de reparar&#44; aspecto fundamental a la hora de interpretar los resultados de FIV en funci&#243;n del grado de SDF&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son necesarios nuevos estudios que den respuesta a esos y otros aspectos b&#225;sicos sobre la SDF&#44; de la revisi&#243;n bibliogr&#225;fica realizada para este art&#237;culo se podr&#237;a extraer&#44; en primer lugar&#44; la idea de que&#44; en determinados casos&#44; como en los fallos repetidos de FIV con muestra de semen normal&#44; la realizaci&#243;n de una prueba de fragmentaci&#243;n del ADN podr&#237;a ayudar a interpretar el fracaso de la FIV&#46; Niveles elevados de SDF en esas situaciones podr&#237;an enmascarar un factor masculino oculto&#46; En segundo lugar&#44; que la tecnolog&#237;a de microfluidos es una t&#233;cnica v&#225;lida de selecci&#243;n de espermatozoides libres de fragmentaci&#243;n de doble cadena de ADN&#44; que en determinados casos podr&#237;a contribuir a la mejora de los resultados&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiaci&#243;n</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 0210573X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gine.2023.100937

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2024 Abril	12	10	22
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