Revisión de conjunto
Terapias innovadoras en pacientes con baja reserva ovárica e insuficiencia ovárica primaria
Innovative therapies in diminished ovarian reserve and primary ovarian insufficiency patients
a Sección de Reproducción Humana Asistida, Servicio de Ginecología, Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia i Neonatologia (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
b Instituto de Reproducción CEFER, Barcelona, España
c Fundació de Recerca Clínic Barcelona - Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (FRCB-IDIBAPS), Barcelona, España
d Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
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Los resultados se muestran como número de pacientes (gris) o número de nacidos vivos (punteado negro) (n).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ovario tiene una función finita en comparación con otros órganos. Este fenómeno de envejecimiento es fisiológico y se explica por el agotamiento o depleción folicular, que comienza durante la vida intrauterina, continúa después del nacimiento y se acelera claramente después de los 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años. El número total de ovocitos presentes en los ovarios de una mujer en un momento dado define la reserva ovárica. El término DOR (reserva ovárica disminuida) se refiere a una disminución cuantitativa en el número de folículos primordiales, que residen en la corteza ovárica, y que se puede diagnosticar por niveles plasmáticos bajos de hormona antimulleriana (AMH) o por una disminución en el recuento de folículos antrales mediante una ecografía transvaginal. En este caso, las mujeres tienen una reserva ovárica anormal pero tienen menstruaciones regulares. Las mujeres con DOR tienen menos posibilidades de concebir naturalmente y presentan una peor respuesta a la estimulación hormonal. No obstante, en algunas ocasiones el agotamiento se acelera de manera que la reserva ovárica no coincide con la edad cronológica de la mujer, comprometiendo prematuramente la fertilidad de esta. La insuficiencia ovárica primaria (<span class="elsevierStyleItalic">primary ovarian insufficiency</span> [POI]) es un ejemplo de esto, y sus mecanismos fisiológicos son aún poco conocidos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una característica común de las pacientes con DOR o POI es una baja respuesta a la estimulación hormonal controlada en el campo de la reproducción asistida, lo que reduce el potencial de una mujer para concebir con sus propios óvulos. Hasta el momento, las opciones terapéuticas han sido limitadas, siendo la donación de ovocitos la única opción. Sin embargo, en los últimos años se ha pretendido restaurar la función ovárica con nuevas terapias dirigidas a la estimulación de los folículos que todavía están presentes en el ovario de estas mujeres. Las estrategias actuales incluyen procedimientos quirúrgicos que se centran en la estimulación de la señalización de PI3K-Akt-Foxo3 (abreviada Akt) ováricas e interrumpen la señalización de la vía de Salvador/Warts/Hippo (abreviada Hippo), como la activación in vitro convencional (<span class="elsevierStyleItalic">in vitro activation</span> [IVA]) o la interrupción de la señalización de Hippo sola (Drug-free IVA); el uso de factores de crecimiento contenidos en plaquetas (plasma rico en plaquetas) o de células madre y productos liberados por las mismas (terapia basada en células madre), así como el uso de terapias de transferencia mitocondrial para mejorar la calidad de los ovocitos (terapias mitocondriales).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo proporciona una descripción general de las bases fisiológicas de estas técnicas innovadoras, sus resultados preliminares en mujeres con POI y DOR, así como los aspectos aún indeterminados asociados a las mismas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Etiopatogenia de la insuficiencia ovárica primaria (POI)</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insuficiencia ovárica primaria es una condición clínica definida por la pérdida de la actividad ovárica en mujeres menores de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años. La POI afecta a más del 1% de las mujeres, y hasta el 3,7% según un metaanálisis de Golezar et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las mujeres con POI presentan oligomenorrea o amenorrea de más de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de duración, con niveles elevados de FSH (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l), medidos dos veces con 4 semanas de diferencia, y disminución de los niveles de estrógenos. Esta definición clínica y biológica refleja un estado «menopáusico» prematuro, con una reserva ovárica disminuida en comparación con mujeres sanas de la misma edad. La reserva ovárica de una mujer está determinada por el «grupo» inicial de folículos que tiene al nacer y por los factores posnatales responsables de un agotamiento acelerado. Podemos considerar tres mecanismos principales implicados en la insuficiencia ovárica: una depleción primitiva de los folículos primordiales, un bloqueo de la maduración folicular y una atresia folicular acelerada.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en el 90% de los pacientes la POI es idiopática, se han identificado causas genéticas, iatrogénicas, autoinmunes, metabólicas, infecciosas o ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El síndrome de Turner (45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>XO) es la condición genética más común responsable de POI debido a fibrosis y disgenesia gonadal. La premutación del cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X frágil FMR1 (55 a 200 repeticiones) también está relacionada con el riesgo de desarrollar POI, al igual que la monosomía XO, la trisomía<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X, el síndrome de blefarofimosis ptosis epicanto inverso, la ataxia telangiectasia, la anemia de Fanconi y otras mutaciones genéticas de factores de transcripción específicos del ovocito y genes relacionados con el ovario.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a las enfermedades autoinmunes, estas se expresan en más del 20% de las mujeres con POI, especialmente los trastornos tiroideos, la enfermedad de Addison y la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1. Infecciones como paperas, ooforitis, tuberculosis, malaria, citomegalovirus, varicela y <span class="elsevierStyleItalic">Shigella</span> se han descrito en la literatura como posibles causas de POI, aunque la función ovárica sea normal después de la infección. La evaluación etiológica mínima recomendada incluye FSH, estradiol, niveles de AMH, ecografía transvaginal, cariotipo y cribado de premutación de FMR1, TSH, anticuerpos TPO y anticuerpos 21-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pérdida prematura de las funciones gonadales suele asociarse a la subfertilidad, así como a consecuencias prematuras de la menopausia (trastornos cardiovasculares, fragilidad esquelética, etc.). De hecho, el 25% de las mujeres con POI tienen actividad gonadal pero solo el 5% pueden concebir de forma natural. Estas mujeres tienen opciones terapéuticas limitadas si quieren tener descendencia, siendo la donación de ovocitos la única alternativa médica. No obstante, esto puede conllevar una carga psicológica en algunos casos, largas listas de espera, o incluso estar prohibido en algunos países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estrategias terapéuticas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Activación folicular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (IVA)</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IVA es una técnica reproductiva cuyo objetivo es estimular el crecimiento de los folículos primordiales a través de la regulación de las vías de señalización involucradas en la proliferación y la muerte celular. Los estudios han demostrado que las vías Akt, PTEN y Salvador/Warts/Hippo desempeñan un papel crucial en las fases iniciales de la foliculogénesis. Akt activa los folículos primordiales latentes, mientras que la inhibición de la vía Hippo activa los folículos secundarios en etapas posteriores de la foliculogénesis. Además, la vía Hippo está regulada por señales celulares mecánicas a través de la polimerización de actina. En la IVA, la fragmentación del tejido actúa como un desencadenante para interrumpir la vía Hippo y promover el crecimiento folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica de IVA consta de varios pasos: primero, se extirpa un ovario durante un procedimiento laparoscópico y, tras separar la cortical de la medular, el córtex se fragmenta en pequeñas piezas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). A continuación, estos fragmentos se incuban <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con sustancias que estimulan la vía de AKT e inhiben las vías de PTEN, entre otras.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un segundo acto laparoscópico las piezas del córtex activadas se autoinjertan en el ovario contralateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Después del trasplante, las pacientes se someten a un ciclo de estimulación ovárica, en el cual se monitoriza el crecimiento folicular mediante ecografías transvaginales y determinación de estradiol. Luego se realiza la punción folicular para aspirar los complejos cúmulus-ovocito de los folículos desarrollados, procediéndose a la fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (FIV) de los ovocitos maduros (metafase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II). Si la fecundación es normal, el embrión se cultiva <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> hasta el momento de la transferencia embrionaria o criopreservación. Aunque la IVA ha mostrado resultados prometedores, recientemente se ha desarrollado una nueva técnica para evitar los posibles efectos nocivos de las dos intervenciones quirúrgicas y la activación química del tejido ovárico, conocida como Drug-Free IVA. Este enfoque se basa en la interrupción de la señalización Hippo, la fragmentación cortical <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y el autoinjerto en un solo acto quirúrgico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). Kawamura et al. realizaron el Drug-Free IVA como tratamiento de fertilidad en mujeres con reserva ovárica disminuida, observando un aumento en el número de folículos antrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Otros estudios también han confirmado que es tan eficiente como el IVA convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa para abordar las limitaciones de la fragmentación ovárica en la IVA convencional o Drug-Free IVA es aplicar manipulación mecánica directamente en los ovarios mediante incisiones quirúrgicas. Estudios recientes respaldan que un procedimiento laparoscópico mínimamente invasivo, denominado incisión laparoscópica en todo el ovario (<span class="elsevierStyleItalic">whole-ovary laparoscopic incision</span> [WOLI]), podría restaurar los niveles hormonales en pacientes con DOR y síndrome de ovario resistente. Los últimos resultados sobre esta aproximación reportan una mejoría en el crecimiento folicular, junto con aumentos significativos de estradiol en pacientes con DOR extrema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. No obstante, se requieren estudios más extensos para confirmar la efectividad de esta estrategia.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Plasma rico en plaquetas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, la utilización del plasma rico en plaquetas (PRP) ha suscitado mucho interés en el ámbito de la medicina regenerativa, siendo particularmente aplicado en dermatología y ortopedia. El potencial efecto regenerativo de esta estrategia depende de la capacidad de las plaquetas de liberar factores con múltiples funciones fisiológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. De hecho, se ha descrito que las plaquetas liberan hormonas y factores de crecimiento, algunos implicados en la maduración de los ovocitos, como el GDF-9. Así pues, estas señales fomentarían el avance de los folículos primarios hacia la etapa preantral, ayudan a restablecer el microentorno y mejoran la vascularización ovárica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Comúnmente el PRP se ha asociado con efectos proangiogénicos, proliferativos y antiapoptóticos y, por lo tanto, podría promover el crecimiento de los folículos, la vascularización de los ovarios y mejorar el microambiente ovárico.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera evidencia científica sobre la posible aplicabilidad del PRP en el ovario de pacientes con POI fue realizada por Pantos et al. en 2016. Este estudio demostró que la inyección intraovárica de PRP podía producir una reactivación de la función ovárica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Posteriormente, muchos estudios han sugerido este posible factor activador.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cakiroglu et al. llevaron a cabo un estudio con 311 mujeres diagnosticadas con POI en el cual evaluaron la reserva ovárica, los resultados del ciclo de FIV y los nacimientos vivos después de la infusión de PRP. Se inyectó PRP transvaginalmente en las áreas subcorticales y estromales de los ovarios. Después del segundo ciclo menstrual, las mujeres que tuvieron un aumento de folículos antrales fueron sometidas a estimulación ovárica controlada. Aquellas mujeres que tenían al menos un folículo antral pero sin aumento en comparación con las medidas basales, fueron sometidas a un ciclo de FIV-ICSI. En total, el 7,4% concibieron de manera espontánea después del PRP, y el 64,8% de las pacientes desarrollaron folículos antrales, de los cuales el 26,4% se convirtieron en embriones. En total, 25 mujeres (8%) lograron un nacimiento vivo o una implantación sostenida, ya sea de forma natural o después de FIV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado por Sfakianoudis et al. se administró PRP a cuatro grupos: mujeres con una baja respuesta a la estimulación ovárica, mujeres con POI, mujeres perimenopáusicas y mujeres menopáusicas. Para el grupo con POI, investigaron la efectividad del PRP en la restauración de los ciclos menstruales y los niveles de FSH. Se observaron resultados significativos en 18 de las 30 mujeres. Una mujer logró una gestación que desafortunadamente resultó en un aborto espontáneo durante la quinta semana de gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PRP sigue siendo una técnica en desarrollo y sus mecanismos subyacentes aún no se comprenden completamente. Algunas limitaciones del PRP incluyen el riesgo de infección, lo que requiere la identificación y la desactivación de patógenos antes de la inyección. Además, el impacto de las altas concentraciones de células hematopoyéticas en los embriones no se ha explorado todavía. La potencial proliferación celular desencadenada por la secreción de factores de crecimiento podría representar un riesgo de malignidad celular. Se requieren investigaciones adicionales sobre la seguridad de esta técnica. Cabe destacar que la infusión de PRP en el ovario no solo afecta la corteza del mismo, donde se encuentran los folículos primordiales quiescentes, sino a todo el órgano en conjunto.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Terapias basadas en células madre</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra alternativa con el fin de aumentar las posibilidades de concebir de las mujeres con POI es la terapia con células madre adultas. Las células madre pueden dividirse en tres grupos en función de su origen: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las células madre embrionarias, que derivan a partir del blastocisto embrionario y que tienen la capacidad de autorrenovarse y ser pluripotentes, es decir, que pueden diferenciarse en cualquier tipo de tejido; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las células madre adultas, que se encuentran en los tejidos y órganos de los seres humanos y que poseen la capacidad de diferenciarse para dar lugar a células adultas del tejido en el que originariamente se localizan, y finalmente c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las células madre pluripotentes inducidas (IP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">induced pluripotent stem cells</span>), que son células humanas del adulto manipuladas para generar células embrionarias con pluripotencialidad inducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Estas características las convierten en una terapia prometedora en el tratamiento de mujeres con funciones reproductivas deterioradas. Las células madre adultas presentan una capacidad regenerativa a través de la secreción paracrina de factores solubles, como citoquinas o factores de crecimiento, entre otros. Este proceso está regulado por señales sistémicas y locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En los ovarios, el microambiente o «nicho ovárico» está formado por células de la granulosa, células del endotelio vascular, células inmunológicas y matriz extracelular. Un entorno saludable promueve un correcto desarrollo de la foliculogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en animales han demostrado que trasplantar células madre mesenquimales (<span class="elsevierStyleItalic">mesenchymal stem cells</span> [MSC]) humanas en modelos animales con función reproductiva deficiente por inducción química promovió una recuperación de los niveles hormonales de AMH, LH y estrógenos y redujo la atresia y la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En otro estudio, 10 mujeres con POI recibieron MSC autólogas derivadas de la médula ósea en sus ovarios. Después de un año de seguimiento, 2 mujeres reanudaron la menstruación y una quedó embarazada y tuvo un recién nacido vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Por lo tanto, parece que las células madre trasplantadas cerca de los folículos promoverían la neoangiogénesis y la proliferación celular al mejorar el microambiente. En términos prácticos, hay varios aspectos determinantes de la terapia con células madre adultas: el origen de la célula, el método de trasplante para llegar al ovario y la dosis de MSC.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC pueden derivarse de la médula ósea, del tejido adiposo, de las células mononucleares de sangre periférica, del líquido amniótico, de la placenta y de la sangre menstrual. De las muchas fuentes de células madre, las MSC de médula ósea son una opción prometedora debido a su fácil aislamiento de una fuente autóloga y a su baja inmunogenicidad. Se han descrito varias técnicas para llegar a los ovarios: inyección guiada por ecografía transvaginal, laparoscopia, cateterismo de la arteria ovárica, o técnicas menos invasivas, como el uso de <span class="elsevierStyleItalic">granulocytic colony stimulating factor</span> (G-CSF) para movilizar células madre a la sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Un avance dentro de esta estrategia ha sido el uso de tratamientos acelulares. El uso de exosomas o secretomas derivados de MSC utiliza el mismo mecanismo paracrino y tiene la ventaja de limitar las reacciones inmunitarias y las mutaciones tumorales al no utilizar la propia célula. Concretamente, los exosomas son vesículas que transportan proteínas, ácidos nucleicos y otros componentes activos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C). Se ha descrito en la literatura que los exosomas derivados de MSC pueden regular la expresión génica y promover el desarrollo de ovocitos. Esta técnica ha dado resultados positivos en la restauración de la fertilidad en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia mitocondrial</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las técnicas de reemplazo mitocondrial tienen como objetivo restaurar la calidad del ovocito y lograr tasas de fertilización y calidad embrionaria más altas. Diversos estudios han relacionado el número de mitocondrias del ovocito con su calidad y su capacidad organizadora del esqueleto de microtúbulos durante la meiosis. De hecho, se ha observado un número mitocondrial reducido en ovocitos «envejecidos», y por tanto una habilidad disminuida en la meiosis, hecho que se ha asociado con tasas más altas de aneuploidías y desarrollo embrionario deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se distinguen dos enfoques dentro de la terapia mitocondrial: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la estrategia heteróloga, que utiliza mitocondrias de un ovocito de donante, pero se ha asociado con riesgos de heteroplasmia y, en consecuencia, ha quedado en un segundo plano hasta determinar su seguridad, y b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la estrategia de transferencia de energía mitocondrial autóloga de la línea germinal, conocida en la literatura como AUGMENT. Concretamente, consiste en aislar las mitocondrias obtenidas a partir de células precursoras del ovocito <span class="elsevierStyleItalic">(oogonial stem cells)</span> a partir de una biopsia de corteza ovárica, que posteriormente se transfieren a los ovocitos de la propia paciente durante el ICSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, recapitulando los posibles beneficios de la estrategia de transferencia heteróloga evitando el riesgo de heteroplasmia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>D).</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, es una técnica invasiva, de elevado coste y sin efectos beneficiosos demostrados. En un estudio experimental aleatorizado realizado por Labarta et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se estudiaron las tasas de embarazo y la calidad del embrión en mujeres con fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> previa sometidas a AUGMENT. Los resultados no difirieron entre los grupos, y el estudio concluyó que AUGMENT no parece mejorar la calidad del embrión en pacientes infértiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo piloto sobre la técnica de transferencia de huso meiótico (<span class="elsevierStyleItalic">meiotic spindle transfer</span> [MST]) en 25 parejas infértiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Específicamente se transfirieron los husos en metafase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II de los ovocitos de las pacientes a los ovocitos de donante previamente enucleados, seguido del ICSI. Se reportaron un total de 18 ciclos de MST que resultaron en 6 nacidos vivos. El seguimiento pediátrico reveló un desarrollo normal. El ADN nuclear de los niños proviene de ambos padres, sin contribución del donante. Con respecto al ADN mitocondrial (ADNmt), en 5 de los niños el ADNmt derivó casi exclusivamente (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99%) del donante. Sin embargo, en un niño que presentaba una carga de ADNmt igualmente baja (0,8%) en la etapa de blastocisto mostró un aumento en el haplotipo de ADNmt materno al nacer. Por tanto, las afirmaciones de la eficacia de la MST con respecto al tratamiento de la infertilidad serían prematuras considerando las limitaciones de este estudio. Cabe destacar la reversión detectada del ADNmt en un niño nacido después de la MST, un hallazgo con posibles implicaciones para las terapias de reemplazo mitocondrial.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Resultados</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizan los datos recopilados de estudios realizados entre 2013 y 2022 en centros de todo el mundo que aplican alguna de las técnicas experimentales descritas anteriormente (activación quirúrgica, terapia de células madre, PRP). En total, se incluyeron 661 mujeres diagnosticadas con POI y 212 con DOR. La técnica que se ha aplicado a un mayor número de pacientes es la transfusión de PRP, probablemente debido a su accesibilidad y a su baja invasividad. Como se muestra en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0015">figuras 2 y 3</a>, el PRP se ha aplicado principalmente a pacientes con POR/DOR. Por otro lado, las técnicas quirúrgicas (IVA y Drug-Free IVA) y las células madre se han aplicado especialmente en pacientes con POI. En estas pacientes, la tasa de nacimientos vivos es del 6,85% en las técnicas quirúrgicas de activación folicular, del 8,45% con PRP y del 4,48% con la transfusión de células madre. En pacientes con POR, la tasa de nacimientos vivos es del 40,6%, del 48,1% y del 22,2%, respectivamente. La tasa de nacimientos vivos es más de 5 veces mayor en pacientes con POR en comparación con POI, y la mejor tasa de respuesta se obtuvo con PRP en ambos grupos de pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma global, en el conjunto de pacientes POI tratadas con las técnicas experimentales reportadas anteriormente, encontramos una tasa de recién nacido vivo general del 7,26% (48/661). Asimismo, en las pacientes POR esta tasa de recién nacido vivo correspondería a un 44,81% (95/212). No obstante, estos resultados solo reflejan el paso final de los distintos procedimientos de reproducción asistida, y no el número total de ovocitos o embriones maduros obtenidos con cada técnica.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Discusión</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de estas nuevas estrategias es rescatar y restaurar la función ovárica en mujeres con pérdida prematura de la fertilidad. Los procedimientos buscan activar los folículos que aún están presentes en los ovarios; por lo tanto, un factor pronóstico importante es la cantidad de folículos residuales. La evidencia clínica es limitada, pero está aumentando y muestra resultados prometedores. Sin embargo, estas técnicas todavía están en fases preliminares, y cada una de ellas presenta sus propias limitaciones.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación folicular in vitro (IVA) y la IVA sin medicamentos (Drug-Free) se centran en promover el desarrollo de folículos primordiales a través de la fragmentación ovárica. Por lo tanto, es importante desarrollar métodos óptimos para localizar los folículos, como la tomografía de coherencia óptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Otro objetivo debería ser comprender mejor los mecanismos subyacentes de la vía Hippo y cómo otros factores, ya sean por ejemplo los cambios físicos y mecánicos en el entorno, influyen en la función celular y en la expresión génica y, en consecuencia, aceleran el crecimiento folicular. Por último, se deben especificar los criterios para el seguimiento de los pacientes.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El plasma rico en plaquetas se ha estudiado ampliamente, pero carece de homogeneidad en los protocolos publicados en la literatura. El método de activación de las plaquetas es una parte esencial de la técnica, pero difiere entre los estudios: algunos utilizan calcio, mientras que otros usan trombina o plaquetas en reposo. Además, aún queda por determinar cuál es el volumen de plasma y el lugar de inyección en el ovario más adecuados para proceder con esta técnica. Cabe remarcar también el papel perjudicial de algunas sustancias liberadas por las plaquetas en el crecimiento y la maduración folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por último, destaca la necesidad de establecer la duración y el período de seguimiento de los efectos del PRP, puesto que la última evidencia científica reporta una disminución y una durabilidad de los mismos hasta los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses postinfusión. Asimismo, se necesita más información para determinar el momento óptimo para evaluar las consecuencias de la activación folicular.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia con células madre promueve la proliferación celular al secretar factores paracrinos y modifica el nicho ovárico. Un problema importante es que las MSC se han estudiado principalmente en modelos animales, lo que conlleva un riesgo de rechazo inmunológico, ya que se sabe poco acerca de las diferencias entre los sistemas inmunológicos animales y humanos. También hay preocupaciones en cuanto a la tumorigenicidad, ya que la expansión de las células madre provoca mutaciones genéticas y las células residuales no diferenciadas pueden llevar a una incorrecta formación de patrones. No obstante, el uso de exosomas ha sido un avance para evitar la tumorigénesis y los eventos inmunogénicos.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente paso es investigar qué biomateriales, en combinación con exosomas, son más ventajosos para aumentar la tasa de supervivencia de las células madre. Otras limitaciones incluyen la bioseguridad, la biodegradación y la biocompatibilidad de estos materiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Finalmente, es imprescindible más investigación sobre del microentorno del ovario para comprender mejor el papel que desempeña en la regulación de la proliferación folicular. De hecho, las propiedades de elasticidad y rigidez del nicho ovárico no siempre son óptimas para la implantación de células madre y biomateriales, lo que puede comprometer los resultados.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las técnicas de transferencia mitocondrial plantean problemas éticos y técnicos. Por un lado, existe un riesgo de heteroplasmia, y la presencia de un tercer material genético tiene consecuencias impredecibles en el desarrollo del embrión y la salud a largo plazo. Además, hay poca evidencia en la práctica clínica, y los estudios en mujeres no han mostrado efectos beneficiosos.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, es difícil comparar estas estrategias por varias razones: en primer lugar, no hay estudios aleatorizados, y los estudios con un grupo de control probablemente tendrían una baja aceptabilidad entre las mujeres que buscan concebir. En segundo lugar, no está claro en qué momento del proceso de activación del ovocito es óptimo recopilar resultados en cuanto a tasas de fertilidad: ¿deben los estudios centrarse en contar folículos después de la FIV o basar sus resultados en el número de embriones o nacimientos vivos obtenidos? En tercer lugar, una vez que los ovocitos están activados, ¿es mejor optar por la gestación espontánea o la fertilización in vitro? Estas preguntas requieren más investigación y consenso para comparar mejor diferentes terapias. Otro aspecto, explicado por Pellicer et al., es la importancia de no centrarse únicamente en el número de folículos en crecimiento, sino también en su calidad, ya que esto afecta la tasa de aneuploidía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el futuro, el objetivo es personalizar el tratamiento reproductivo según las características, la edad y el diagnóstico de las pacientes.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Responsabilidades éticas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protección de personas y animales.</span> Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos.</span> Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado.</span> Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Financiación</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2174563" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1842895" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2174562" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1842894" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Etiopatogenia de la insuficiencia ovárica primaria (POI)" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Estrategias terapéuticas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Activación folicular in vitro (IVA)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Plasma rico en plaquetas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Terapias basadas en células madre" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Terapia mitocondrial" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Resultados" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-09-25" "fechaAceptado" => "2024-02-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1842895" "palabras" => array:5 [ 0 => "Insuficiencia ovárica primaria" 1 => "Baja reserva ovárica" 2 => "Activación in vitro" 3 => "Células madre" 4 => "Plasma rico en plaquetas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1842894" "palabras" => array:5 [ 0 => "Primary ovarian insufficiency" 1 => "Poor ovarian reserve" 2 => "In vitro activation" 3 => "Stem cells" 4 => "Platelet-rich plasma" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La insuficiencia ovárica prematura o primaria (POI) se caracteriza por la pérdida de la función ovárica en mujeres menores de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, con una prevalencia del 1% de la población femenina. Las mujeres que presentan POI experimentan un cuadro de subfertilidad y sintomatología asociada a la menopausia. Actualmente, las opciones reproductivas para estas pacientes son limitadas y se basan principalmente en la donación de ovocitos. Sin embargo, avances recientes en el conocimiento de las fases iniciales de la foliculogénesis han permitido plantear nuevas estrategias terapéuticas para intentar restaurar la función ovárica en estas pacientes. En esta revisión se abordan las bases fisiológicas, los resultados preliminares en pacientes con POI y DOR (reserva ovárica disminuida), así como los desafíos futuros de estos tratamientos innovadores. 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However, recent advances in the knowledge of the initial phases of folliculogenesis have allowed the proposal of new therapeutic strategies to try to restore ovarian function in these patients. In this paper, the physiological background, preliminary results on POI and DOR (decreased ovarian reserve) patients, as well as future challenges associated with these innovative treatments are addressed. The ovarian reactivation strategies analyzed in this review include surgical procedures (IVA and Drug-Free IVA), the infusion of growth factors from activated platelets (Platelet-Rich Plasma) or the use of stem cells and factors released by them (Stem Cell-Based Therapy), and the use of mitochondrial transfer therapies.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2035 "Ancho" => 3008 "Tamanyo" => 476103 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamientos experimentales de la insuficiencia ovárica prematura (POI) y la diminución de la reserva ovárica (DOR).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Drug-Free IVA: activación con fragmentación de tejido ovárico; ICSI: inyección intracitoplasmática de espermatozoide; IVA: activación convencional; pOSC: <span class="elsevierStyleItalic">oogonial stem cells</span>; PRP: plasma rico en plaquetas; TO: tejido ovárico.Creado con biorender.com.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1856 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 260662 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación de los nacidos vivos con técnicas de activación quirúrgica, plasma rico en plaquetas (PRP) y técnicas con células madre en pacientes con insuficiencia ovárica prematura (POI). 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