Bases fisiológicas, técnicas y principales indicaciones de preservación de la fertilidad en la paciente oncológica | Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia

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Modificado de Spears, et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">20</a>. Creado con BioRender.com." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEn las dos últimas décadas se ha producido un incremento en el uso de técnicas de preservación de la fertilidad (PF), debido al creciente interés sobre la importancia de la pérdida de fertilidad asociada a los tratamientos gonadotóxicos en la mujer en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>. Este aumento del uso de las técnicas de PF se puede explicar por la confluencia de diversos factores: un porcentaje importante de neoplasias ocurren en pacientes en edad fértil, habiéndose incrementado además la supervivencia en pacientes oncológicas, gracias a los programas de cribado y a la optimización de los tratamientos; existe un retraso progresivo en el inicio de la maternidad (según datos del Instituto Nacional de Estadística, el 9,2% de los nacimientos ocurrieron por encima de los 40 años en el año 2021, frente a un 3,8% en el año 2006); y, por último, en los últimos años destaca la optimización de las técnicas de reproducción asistida, destacando la implementación de la técnica de vitrificación de ovocitos y embriones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">2–5</a>.Es bien conocido el efecto gonadotóxico de la quimioterapia, que afecta de forma directa a la reserva ovárica. El espectro de gonadotoxicidad depende del tipo de agente quimioterápico, de la dosis utilizada y, por último, de la edad de la paciente. La quimioterapia afecta al pool de folículos primordiales y en crecimiento, así como al estroma ovárico y a la vascularización, poniendo en peligro el futuro reproductivo de estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">6,7</a>.Por ello, es importante realizar un consejo reproductivo adecuado en pacientes en edad fértil antes del inicio de la quimioterapia, valorando el pronóstico de la enfermedad, el riesgo de insuficiencia ovárica precoz (IOP) posterior, el deseo reproductivo futuro y la técnica de PF indicada. A pesar de que las principales sociedades científicas remarcan la importancia de recibir este consejo reproductivo, el porcentaje de pacientes que lo reciben actualmente todavía es insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">1,8–11</a>.La PF incluye diversos tratamientos médicos y quirúrgicos dirigidos a hacer posible una gestación tras un tratamiento gonadotóxico. En esta revisión narrativa, nos centraremos en la valoración inicial y consejo reproductivo de la paciente candidata a realizar PF, incluyendo la valoración del daño gonadal, así como en las técnicas e indicaciones más frecuentes de PF.Bases fisiológicas de la preservación de la fertilidadLa reserva ovárica hace referencia a la cantidad y calidad de ovocitos que tiene una mujer en un momento determinado de su vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">12</a>. En el momento del nacimiento, el ovario humano contiene un pool de entre 500.000 y 1.000.000 de folículos primordiales, que se mantiene quiescente hasta el momento de su reclutamiento. Dicho reclutamiento ocurre de forma secuencial y progresiva durante la vida reproductiva de la mujer y hasta la menopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">13</a>. El desarrollo de folículo primordial a preantral, ocurre de forma independiente al estímulo hipofisario de las gonadotropinas. A partir de ese momento, la selección y crecimiento de un folículo dominante y la ovulación ocurren en un proceso regulado por la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">14</a>.Dicho reclutamiento secuencial permite la realización de una estimulación hormonal ovárica, que permite el crecimiento de más de un folículo antral en el mismo ciclo menstrual, siendo este concepto la base para la realización de la técnica de PF de elección, que es la criopreservación de ovocitos. Además, gracias al conocimiento actual sobre la existencia de diferentes oleadas de reclutamiento folicular en el mismo ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">15</a>, se han desarrollado variantes de la estimulación hormonal ovárica tradicional, que comienza con la menstruación, y que tienen importantes implicaciones en el campo de la preservación de la fertilidad, como el Random Start y la doble estimulación. Con el protocolo Random Start, aprovechando las múltiples oleadas foliculares que ocurren en un mismo ciclo menstrual, la estimulación hormonal ovárica puede comenzar en cualquier momento de este<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">16</a>. Este protocolo tiene gran importancia en pacientes con diagnóstico oncológico que deben comenzar el tratamiento quimioterápico con la mayor brevedad posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">17</a>, y ha demostrado ser equivalente a la estimulación hormonal convencional en cuanto a número de ovocitos totales, ovocitos maduros y tasa de fecundación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">18</a>. La doble estimulación implica la realización de 2 estimulaciones hormonales dentro del mismo ciclo menstrual, comenzando la segunda estimulación en la fase lútea. En el contexto de la paciente oncológica, esto permitiría maximizar el número de ovocitos obtenidos en un mismo ciclo menstrual, en caso de que no se hayan obtenido suficientes ovocitos tras la primera estimulación, siempre que se pueda retrasar el inicio de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>.GonadotoxicidadEl efecto gonadotóxico de la quimioterapia se produce por múltiples mecanismos, lo que depende del agente quimioterápico utilizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">19,20</a>. Las alteraciones habitualmente producidas incluyen un incremento en el reclutamiento de folículos primordiales, lo que genera una disminución de la reserva ovárica y riesgo de IOP precoz, además de afectación del estroma ovárico y de la vascularización. Por otro lado, se produce un daño directo sobre el ADN del ovocito, dando lugar a atresia folicular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>También debemos tener en cuenta que la radioterapia pélvica, a dosis por encima de 5-10Gy, es gonadotóxica. Dicha gonadotoxicidad depende de la edad de la paciente (a menor edad, mayor es el efecto deletéreo), de la dosis y del tiempo de radiación. Además, el útero es otro órgano reproductivo que puede verse afectado por la radioterapia, sufriendo alteraciones irreversibles y dificultando o impidiendo la gestación posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">1,21</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra el riesgo gonadotóxico de los protocolos de quimioterapia más utilizados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Una limitación de los estudios que valoran la gonadotoxicidad de estos tratamientos, es que como marcador de gonadotoxicidad han usado la amenorrea inducida por el tratamiento, utilizando definiciones heterogéneas de la misma, y sin tener en cuenta marcadores tan importantes como la tasa de gestación o nacido vivo posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>. En este sentido, es importante recalcar que el restablecimiento de los ciclos menstruales no descarta la posibilidad de una reserva ovárica disminuida y un potencial fértil muy deficitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">22</a>. El marcador ideal sería aquel capaz de predecir la posibilidad de gestación posterior. Los marcadores de reserva ovárica con mayor sensibilidad y especificidad son los niveles séricos de Hormona AntiMülleriana (HAM) y el recuento de folículos antrales (RFA) por ecografía transvaginal. Sin embargo, son marcadores cuantitativos, que predicen la respuesta en número de ovocitos a una estimulación ovárica hormonal, pero no son buenos predictores del potencial reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">12</a>.Valoración de la paciente candidata a realizar técnicas de preservación de la fertilidad. Consejo reproductivoLa valoración inicial de la paciente recientemente diagnosticada de una neoplasia es compleja y debe realizarse en el marco de un programa de PF multidisciplinar, que incluye un equipo de ginecología y enfermería especializados en medicina reproductiva y PF, embriólogos, así como psicólogos que apoyen a la paciente y ayuden en la toma de decisiones <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>. En un primer momento, el equipo de oncología será el responsable de informar a la paciente del posible riesgo del tratamiento sobre su pronóstico reproductivo y, posteriormente, el equipo de medicina reproductiva será el responsable de indicar la técnica de preservación más adecuada. Los programas de PF facilitan la existencia de circuitos de derivación urgentes, para así realizar una valoración de la paciente en 24-48 h. Dicha valoración incluye distintos factores, que se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Valoración de la gonadotoxicidadUn aspecto fundamental es la correcta valoración del grado de lesión gonadal que va a ocasionar el tratamiento con quimioterapia. Esto depende de tres factores expuestos previamente (edad de la paciente, reserva ovárica basal y tipo y dosis acumulada de quimioterapia).Reserva ovárica y edadDe forma global, la fertilidad de la mujer disminuye progresivamente con la edad debido a dos factores fundamentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">23</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-En primer lugar, se produce una disminución progresiva en el número de folículos primordiales en los ovarios, gracias a su reclutamiento continuo, que se inicia intraútero y finaliza en el momento de la menopausia. Hasta el momento, ningún tratamiento es capaz de evitar este reclutamiento continuo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-En segundo lugar, la calidad ovocitaria disminuye progresivamente con la edad, incrementando la posibilidad de abortos y de fallos reproductivos. Esta pérdida de calidad se produce por el envejecimiento del ovocito (inestabilidad del huso meiótico, acortamiento de los telómeros, disfunción mitocondrial, etc.) condicionando la generación de embriones aneuploides.</li></ul>En pacientes oncológicas, los niveles de HAM antes de comenzar el tratamiento gonadotóxico son predictores de la recuperación posterior de la función ovárica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">24</a>. Es bien conocido que, tras el inicio del tratamiento quimioterápico, los niveles séricos de HAM caen de forma importante, mostrando en los 2 años posteriores un grado variable de recuperación parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">25</a>. Dicha recuperación depende de los factores previamente comentados.Por todo lo anterior, para poder realizar un procedimiento de PF, es necesario llevar a cabo una valoración de la edad de la paciente y de los marcadores de reserva ovárica (HAM + RFA), como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Tratamiento gonadotóxicoEs necesario realizar una valoración individualizada del riesgo gonadal dependiendo de la enfermedad de base y el protocolo de quimioterapia a recibir (de ahí la importancia del trabajo conjunto con el equipo médico referente de la paciente). Tal y como recoge la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, el riesgo gonadotóxico no será el mismo en una paciente con cáncer de mama que reciba un esquema con agentes alquilantes (riesgo intermedio-alto) a una paciente con linfoma de Hodgkin que reciba un esquema doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD), sin agentes alquilantes asociados (riesgo bajo).Por ello, se considerará realizar una técnica de preservación cuando el riesgo gonadotóxico sea intermedio o alto. En casos de riesgo bajo, se valorará de forma individualizada, atendiendo a factores como la edad y la reserva ovárica basal.Opciones de preservación de la fertilidadAnte una paciente con reciente diagnóstico de cáncer que debe iniciar un tratamiento gonadotóxico, el primer paso es realizar una valoración de la posible gonadotoxicidad del tratamiento y del riesgo de IOP futura, para posteriormente establecer la mejor técnica de preservación, en función de diversos condicionantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Las técnicas de PF actuales incluyen la criopreservación de ovocitos, criopreservación de corteza ovárica y la quimioprevención con análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Criopreservación de ovocitosLa criopreservación de ovocitos se considera actualmente el método de elección de preservación de la fertilidad. Para llevarla a cabo, se precisa de al menos 2 semanas. Es una técnica establecida que dejó de ser experimental en el año 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">27</a>.Requiere una estimulación ovárica controlada con gonadotropinas, de aplicación subcutánea diaria. La dosis de inicio se establece en base a los marcadores de reserva ovárica, índice de masa corporal y edad de la paciente. El objetivo es el reclutamiento de múltiples folículos para obtener un número adecuado de ovocitos (siendo aconsejable entre 10 y 15 ovocitos maduros)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">28</a>. Una vez se alcanza un tamaño folicular adecuado, se realiza una inducción de la ovulación para la maduración final de dichos folículos, realizando 36 h después una punción y aspiración guiada por ecografía por vía vaginal, para la obtención de los ovocitos y su vitrificación posterior.En la paciente oncológica, y para no demorar el inicio de la quimioterapia, es habitual aplicar un protocolo de estimulación Random Start. Aunque este protocolo ha demostrado ser comparable en número de ovocitos y ovocitos maduros obtenidos cuando se compara con los protocolos de estimulación convencionales, se ha descrito que la duración de la estimulación y el consumo de gonadotropinas es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">29</a>. Además, actualmente existe poca evidencia sobre el impacto que podría tener el Random Start en los resultados reproductivos futuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">18</a>.En pacientes con tumores hormonodependientes, como el cáncer de mama, preocupa el incremento suprafisiológico de los niveles de estrógenos que se produce durante la estimulación, que podría derivar teóricamente en una proliferación de las células neoplásicas. Por ello, en estas pacientes, se realiza la estimulación con gonadotropinas en combinación con inhibidores de la aromatasa (letrozol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">30</a>, que reducen los niveles de estrógenos circulantes y ofrecen resultados comparables a la fecundación in vitro (FIV) convencional en cuanto a número de ovocitos obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">31</a>. Otra opción, aunque con menor experiencia publicada, es la utilización de tamoxifeno durante la estimulación ovárica. Este fármaco no evita la elevación de los niveles de estrógenos, pero sí bloquea su efecto a nivel mamario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">30,32</a>. Para evaluar la seguridad del protocolo de estimulación junto a tamoxifeno y letrozol, existe un metaanálisis reciente en el que no se evidencia un empeoramiento en el curso de la enfermedad ni una mayor tasa de recurrencia o mortalidad en base a la experiencia publicada hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">33</a>.En cuanto a los resultados reproductivos posteriores, es difícil conocer el rendimiento final de estos ciclos debido a la baja tasa de retorno para usar los ovocitos vitrificados, de alrededor de un 7%. En la serie más larga publicada hasta el momento, la tasa acumulada de recién nacido vivo fue de un 41,1%. Hay que tener en cuenta que en pacientes oncológicas se describe una tasa de gestación y recién nacido vivo menor que en pacientes con patología médica no oncológica y mujeres sanas que vitrifican ovocitos por causa no médica. Se hipotetiza que esto puede deberse, entre otros factores, al posible impacto negativo de la propia enfermedad sobre la respuesta ovárica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">34,35</a>.Criopreservación de corteza ováricaLa criopreservación de corteza ovárica puede ser una alternativa cuando no se dispone del tiempo suficiente para realizar una criopreservación de ovocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>. Hoy en día, se considera una técnica experimental en muchos países, debido a la falta de evidencia sobre su eficacia y seguridad. Sin embargo, en el año 2019, la sociedad americana de medicina reproductiva (ASRM) propuso que fuera una técnica establecida en pacientes seleccionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">36</a>, por lo que es posible que este estatus de experimental se modifique próximamente en determinados países europeos.Implica la realización de una laparoscopia para la obtención de corteza ovárica mediante biopsia amplia, ooforectomía o decorticación, ya que en la corteza ovárica se encuentra el mayor número de folículos primordiales. Parte del tejido debe analizarse antes de la congelación para descartar la presencia de células neoplásicas. El tejido restante se fragmenta para que el crioprotector pueda penetrar y protegerlo del descenso de la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">37</a>. En un segundo tiempo, cuando la paciente está libre de enfermedad y tiene deseo reproductivo, se procede a la descongelación y al autotrasplante de los fragmentos de forma ortotópica, ya sea en el ovario contralateral o en un bolsillo peritoneal en la fosa ovárica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">38,39</a>. El autotrasplante también puede ser heterotópico, aunque el ortotópico resulta más efectivo en cuanto a recuperación de la función endocrina y la posibilidad de gestación posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">39</a>. Un aspecto importante es que hoy en día no existe una técnica común estandarizada para realizar la extracción del tejido y tampoco para el posterior reimplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">40</a>.Tras el autotrasplante, la recuperación de la función ovárica se consigue en el 80-90% de los casos y un tiempo medio de 3-4 meses. El tiempo de supervivencia del implante es muy variable, dependiendo de la edad de la mujer en el momento de la exéresis del tejido y de la cantidad de tejido trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">39,41</a>.La gestación posterior al reimplante puede producirse de forma espontánea o bien gracias a un proceso de FIV, aunque es importante destacar que hasta un 40% de las mismas ocurren de forma espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">39</a>. La respuesta a una estimulación hormonal ovárica convencional puede ser subóptima, por lo que una alternativa puede ser la utilización de dosis bajas de gonadotropinas o la realización de FIV en ciclo natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">41</a>. Hay que destacar que, a pesar de su estatus de experimental y de la falta de estandarización de la técnica, los resultados reproductivos son prometedores. En el año 2021 se publicaron los resultados en cuanto a tasas de gestación tras el autotrasplante de tejido ovárico en 5 grandes grupos europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">39</a>. De las 285 pacientes incluidas en el estudio, se consiguieron un total de 95 recién nacidos vivos sanos. Es importante tener en cuenta que la mayoría de las gestaciones se consiguen cuando la exéresis del tejido se produce por debajo de los 36 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">39,42</a>.El riesgo de reintroducción de células malignas en el momento del autotrasplante ha sido y sigue siendo motivo de preocupación en estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">43</a>, siendo este riesgo muy alto en pacientes con leucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">44,45</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). Por ello, en estas pacientes está contraindicada la criopreservación de corteza ovárica.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>En el año 2016, el grupo de Meirow publicó un estudio en el que mostraban los resultados reproductivos de 10 autotrasplantes de tejido ovárico en pacientes que habían recibido quimioterapia previa a la criopreservación de corteza, incluyendo 2 pacientes con diagnóstico de leucemia. Se consiguió una tasa de recién nacido vivo del 40%, y este grupo hipotetizó que en pacientes con diagnóstico de leucemia una opción podría ser realizar quimioterapia para inducir la remisión completa de la enfermedad y posteriormente la extracción del tejido ovárico, para minimizar la posibilidad de metástasis intraováricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">47</a>. Posteriormente, se han publicado pequeñas series de casos de autotrasplantes en pacientes con antecedente de leucemia aguda, que habían recibido quimioterapia previa realización de la criopreservación de corteza ovárica, con seguimiento medio posterior de 3-4 años, sin haber evidenciado en ningún caso recaída de la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">48–50</a>.Quimioprevención con análogos agonistas de la GnRHEl tratamiento con análogos de la GnRH se ha utilizado ampliamente con el objetivo de intentar proteger a los ovarios de la quimioterapia y así disminuir el riesgo de IOP posterior. Se administra en forma de depot mensual durante el tratamiento gonadotóxico. Actualmente, el mecanismo por el que podría ejercer esta función protectora no es del todo conocido, aunque existen varias hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">51,52</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">–El aGnRH produce una desensibilización de la hipófisis, evitando la secreción de GnRH endógena y su acción sobre el ovario. Este ambiente hipogonadotropo reproduciría un ambiente hormonal similar al de la época prepuberal, en el que los folículos se encuentran quiescentes y son menos vulnerables al efecto gonadotóxico producido por la quimioterapia. Sin embargo, esta hipótesis es controvertida, ya el reclutamiento de los folículos primordiales es independiente de las gonadotropinas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">–La elevación de los niveles de estrógenos aumenta la perfusión del ovario y este mecanismo es inhibido por la aGnRH, lo que teóricamente podría disminuir la exposición de los ovarios a la quimioterapia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">–El aGnRH podría tener un efecto directo sobre el ovario, que presenta receptores para GnRH en las células de la granulosa y de la teca. Sin embargo, el mecanismo protector específico es desconocido actualmente.</li></ul>En un metaanálisis reciente, sobre la eficacia de los aGnRH en pacientes con cáncer de mama, que agrupaba a los estudios randomizados más importantes, se encontró una reducción en el riesgo de IOP posterior al tratamiento, además de un mayor número de gestaciones espontáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">53</a>. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, en la mayoría de estos estudios, el criterio de valoración clínico estudiado fue el IOP posterior, y no la tasa de gestación. Además, para valorar la tasa de gestación posterior no se reporta el número de pacientes que presentaron deseo gestacional. En otro metaanálisis en pacientes con neoplasias hematológicas, no se pudo demostrar este efecto protector de la función ovárica, y tampoco sobre la probabilidad de gestación posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">54</a>.Por lo tanto, a la luz de la evidencia actual, las principales sociedades científicas siguen considerando la quimioprevención con aGnRH como una técnica experimental, y solo recomiendan su uso en pacientes con cáncer de mama con objetivo de proteger la función ovárica en pacientes con cáncer de mama, pero no como método de PF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">1,8,26,55</a>.Indicaciones más frecuentes de preservación de la fertilidadCáncer de mamaEl cáncer de mama es la neoplasia más prevalente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">56</a>. Además, su incidencia en mujeres menores de 40 años se ha ido incrementando de forma progresiva, a razón de un 0,65% anual, en las últimas décadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">57</a>. Por ello, actualmente constituye la indicación más frecuente de preservación de la fertilidad en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">34,58</a>.El mayor riesgo gonadotóxico se asocia al uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida en los protocolos de quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">1,59</a>. Además, en mujeres premenopáusicas con receptores hormonales positivos, la hormonoterapia durante 5-10 años, aunque no es gonadotóxica perse, afecta de forma indirecta a la reserva ovárica y al futuro reproductivo, por el retraso que supone hasta la consecución de la gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">60</a>.Merece la pena hacer mención del cáncer de mama hereditario, que es poco frecuente (8-10%), pero puede tener implicaciones importantes para estas pacientes. La mutación más frecuente descrita es BRCA, que puede condicionar la reserva ovárica en estas pacientes, ya que existe evidencia que sugiere un efecto negativo de dicha mutación sobre la reserva ovárica. A pesar de que metaanálisis recientes han encontrado una reducción de los niveles de HAM en pacientes portadoras de BRCA1, actualmente no existe evidencia clara de que los resultados ante una estimulación ovárica sean peores ni que estas pacientes presenten una mayor prevalencia de problemas de fertilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">61,62</a>. Además, la mutación BRCA aumenta no solo el riesgo de cáncer de mama, sino también cáncer de ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">63</a>. El riesgo acumulado de cáncer de ovario en pacientes portadoras de BRCA 1 es el 44%, siendo del 17% para portadoras de BRCA2. Por ello, la posibilidad de autotrasplantar la corteza ovárica en estas pacientes es controvertida. Hay que tener en cuenta que habitualmente no se conoce el estatus de portador de esta mutación en el momento de realizar la exéresis del tejido. Si no existe alternativa, se puede valorar el autotrasplante del tejido ovárico después de una cuidadosa valoración multidisciplinar del caso, y la recomendación actual es extirpar el tejido una vez se haya cumplido el deseo reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">64</a>.Linfoma de HodgkinEn la actualidad, la supervivencia a los 5 años de pacientes con linfoma de Hodgkin es superior a un 80%, dependiendo del estadio y de los factores de riesgo asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">65</a>. Sin embargo, hasta un 25% de las pacientes recaen o son refractarias al tratamiento, teniendo que emplear protocolos de quimioterapia más agresivos y gonadotóxicos. Los dos esquemas terapéuticos más utilizados en estas pacientes son el ABVD y de forma menos frecuente bleomicina, vincristina, procarbazina, prednisona, etopósido, doxorrubicina y ciclofosfamida (BEACOPP). En mujeres jóvenes (< 35 años), la recuperación de los niveles de HAM en la mayoría de los casos es completa tras finalizar el esquema ABVD, observando una recuperación parcial por encima de los 35 años. Sin embargo, con el protocolo BEACOPP, el riesgo de amenorrea postratamiento es del 45%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">66</a>.Actualmente, los aGnRH no se consideran como método de preservación de la fertilidad en mujeres con neoplasias hematológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>. Sin embargo, son opciones factibles la criopreservación de ovocitos o, como alternativa, la criopreservación de corteza ovárica si no se dispone del tiempo suficiente. El riesgo de metástasis ováricas es muy bajo, por lo que la criopreservación de corteza ovárica se considera segura en estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">67</a>.Linfoma no HodgkinEl linfoma no Hodgkin es menos frecuente que el anterior, presentando una tasa de supervivencia a los 5 años de entre el 60-70%. El tratamiento más frecuente utilizado en estas pacientes incluye agentes alquilantes, por lo que, en general, el riesgo de amenorrea postratamiento es de un 40-60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">68</a>. Por ello, es recomendable la realización de técnicas de preservación de la fertilidad antes del inicio del tratamiento.En pacientes con neoplasias hematológicas candidatas a trasplante de progenitores hematopoyéticos, los protocolos quimioterápicos de acondicionamiento, que incluyen agentes alquilantes, así como la irradiación, aumentan de manera considerable el riesgo de IOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">69</a>, por lo que también estará indicada la realización de una técnica de PF.Conclusiones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•El incremento de la supervivencia en pacientes oncológicas en las últimas décadas ha derivado en un interés creciente en la calidad de vida futura de estas pacientes, incluyendo su futuro reproductivo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Es necesario realizar un consejo reproductivo adecuado antes del inicio del tratamiento con quimioterapia, valorando en unidades especializadas y multidisciplinares el riesgo gonadotóxico de forma individualizada, teniendo en cuenta el agente quimioterápico utilizado, la edad de la paciente y los marcadores de reserva ovárica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Actualmente, la técnica de preservación de elección es la criopreservación de ovocitos. Sin embargo, aunque la criopreservación de corteza ovárica se considera todavía experimental en España, presenta resultados reproductivos prometedores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Para no retrasar el inicio del tratamiento gonadotóxico, es habitual recurrir al protocolo de estimulación Random Start, comparable en respuesta a la estimulación a los protocolos convencionales.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Las indicaciones más frecuentes de preservación de la fertilidad por causa médica son actualmente el cáncer de mama y el linfoma de Hodgkin.</li></ul>FinanciaciónNo aplica.Conflicto de interesesLas autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2283096" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1899372" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2283097" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1899373" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Bases fisiológicas de la preservación de la fertilidad" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Gonadotoxicidad" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Valoración de la paciente candidata a realizar técnicas de preservación de la fertilidad. 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Esto se explica, entre otros motivos, por el aumento de la incidencia de neoplasias en edad reproductiva, el aumento de la supervivencia, y el retraso progresivo de la maternidad actualmente. La gonadotoxicidad de la quimioterapia depende de diversos factores, como son la edad de la paciente, la reserva ovárica basal y el tipo y dosis acumulada de la quimioterapia. Por ello, es fundamental realizar un consejo reproductivo adecuado y derivar a las pacientes a programas especializados de preservación de la fertilidad, donde se realiza una valoración del riesgo gonadotóxico, de los riesgos individualizados de cada paciente y donde existe la logística necesaria para realizar las distintas técnicas de preservación de forma urgente. La criopreservación de ovocitos es la técnica de preservación de la fertilidad de elección, considerándose establecida y no experimental desde el año 2013. La estimulación hormonal ovárica puede comenzar en cualquier fase del ciclo menstrual (random start) para no retrasar el inicio de la quimioterapia. Además, en pacientes con cáncer de mama, se considera recomendable la adición de letrozol para evitar el incremento excesivo de los niveles de estrógenos séricos. La criopreservación de corteza ovárica, considerada todavía experimental en muchos países, está indicada en determinadas ocasiones, como cuando no se puede retrasar 2 semanas el inicio de la quimioterapia o en pacientes prepuberales, en las que no se puede realizar la estimulación hormonal ovárica. La quimioprevención con agonistas de la GnRH actualmente no se considera una técnica de preservación de la fertilidad establecida, aunque podría valorarse su uso en algunos escenarios clínicos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "In recent decades, the use of fertility preservation techniques in women with oncologic pathology has increased, aiming to improve their future reproductive prognosis. This trend is attributed to the increasing incidence of neoplasms in women of reproductive age, improved survival rates, and the progressive delay of motherhood. The gonadotoxicity of chemotherapy is influenced by factors like the patient's age, baseline ovarian reserve, and the type and cumulative dose of chemotherapy. Therefore, it is crucial to provide appropriate reproductive counseling and refer patients to specialized fertility preservation programs, where comprehensive assessment of gonadotoxic risk and individual patient risk are performed. Oocyte cryopreservation is the main technique for fertility preservation, non-experimental since 2013. Controlled ovarian stimulation starts at any phase of the menstrual cycle (random start), avoiding the delay in starting chemotherapy. In addition, the treatment with letrozole is recommended to breast cancer patients performing ovarian stimulation to prevent excessive increases in serum estrogen levels. The ovarian cortex cryopreservation is still considered experimental in many countries. However, it is performed in some cases, for example, when chemotherapy cannot be delayed for 2 weeks or in prepubertal patients. At the present time, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) treatment is not regarded as a fertility preservation technique. 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Fuente: Lambertini, et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">26</a>." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptado de Anderson, et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">1</a>." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plan terapéutico y tiempo disponible antes de iniciar el tratamiento oncológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Potencial riesgo de futura gestación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valoración del riesgo gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad y estado de la reserva ovárica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado de toxicidad del tratamiento indicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valoración de la técnica de preservación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Criopreservación de ovocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Criopreservación de corteza ovárica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">uimioprevención con análogos agonistas de la GnRH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3702353.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Valoración global de la paciente candidata a realizar preservación de la fertilidad" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EDAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hasta 40 años (por encima de los 35 si los marcadores de reserva ovárica están conservados) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RFA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥ 7 folículos antrales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥ 1,1 ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3702354.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Condiciones para realizar técnicas de preservación de la fertilidad. 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ESHRE guideline: female fertility preservation. Hum Reprod Open. 2020;2020(4):hoaa052." ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (IARC), Global Cancer Observatory (GCO). (Accesed on 10/10/2022). Disponible en: <a target="_blank" href="https://gco.iarc.fr/">https://gco.iarc.fr</a>." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Survival in haematological malignancies in the Nordic countries through a half century with correlation to treatment" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "K. Hemmnki" 1 => "J. Hemminki" 2 => "A. Försti" 3 => "A. 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REVISIÓN

Bases fisiológicas, técnicas y principales indicaciones de preservación de la fertilidad en la paciente oncológica

Physiological principles, techniques and main indications for fertility preservation in oncologic patients

Y. Barrala,

Autor para correspondencia

barral@clinic.cat

Autor para correspondencia.

, M. Vidalb, S. Peraltaa, L. Magnanoc

a Sección de Reproducción Humana Asistida, Servicio de Ginecología, Institut Clínic de Ginecología, Obtetricia i Neonatologia (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

b Servicio de Oncología Médica, Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques (ICMHO), Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, España

c Servicio de Hematología, Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques (ICMHO), Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las dos &#250;ltimas d&#233;cadas se ha producido un incremento en el uso de t&#233;cnicas de preservaci&#243;n de la fertilidad &#40;PF&#41;&#44; debido al creciente inter&#233;s sobre la importancia de la p&#233;rdida de fertilidad asociada a los tratamientos gonadot&#243;xicos en la mujer en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Este aumento del uso de las t&#233;cnicas de PF se puede explicar por la confluencia de diversos factores&#58; un porcentaje importante de neoplasias ocurren en pacientes en edad f&#233;rtil&#44; habi&#233;ndose incrementado adem&#225;s la supervivencia en pacientes oncol&#243;gicas&#44; gracias a los programas de cribado y a la optimizaci&#243;n de los tratamientos&#59; existe un retraso progresivo en el inicio de la maternidad &#40;seg&#250;n datos del Instituto Nacional de Estad&#237;stica&#44; el 9&#44;2&#37; de los nacimientos ocurrieron por encima de los 40 a&#241;os en el a&#241;o 2021&#44; frente a un 3&#44;8&#37; en el a&#241;o 2006&#41;&#59; y&#44; por &#250;ltimo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os destaca la optimizaci&#243;n de las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida&#44; destacando la implementaci&#243;n de la t&#233;cnica de vitrificaci&#243;n de ovocitos y embriones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido el efecto gonadot&#243;xico de la quimioterapia&#44; que afecta de forma directa a la reserva ov&#225;rica&#46; El espectro de gonadotoxicidad depende del tipo de agente quimioter&#225;pico&#44; de la dosis utilizada y&#44; por &#250;ltimo&#44; de la edad de la paciente&#46; La quimioterapia afecta al pool de fol&#237;culos primordiales y en crecimiento&#44; as&#237; como al estroma ov&#225;rico y a la vascularizaci&#243;n&#44; poniendo en peligro el futuro reproductivo de estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; es importante realizar un consejo reproductivo adecuado en pacientes en edad f&#233;rtil antes del inicio de la quimioterapia&#44; valorando el pron&#243;stico de la enfermedad&#44; el riesgo de insuficiencia ov&#225;rica precoz &#40;IOP&#41; posterior&#44; el deseo reproductivo futuro y la t&#233;cnica de PF indicada&#46; A pesar de que las principales sociedades cient&#237;ficas remarcan la importancia de recibir este consejo reproductivo&#44; el porcentaje de pacientes que lo reciben actualmente todav&#237;a es insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#8211;11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PF incluye diversos tratamientos m&#233;dicos y quir&#250;rgicos dirigidos a hacer posible una gestaci&#243;n tras un tratamiento gonadot&#243;xico&#46; En esta revisi&#243;n narrativa&#44; nos centraremos en la valoraci&#243;n inicial y consejo reproductivo de la paciente candidata a realizar PF&#44; incluyendo la valoraci&#243;n del da&#241;o gonadal&#44; as&#237; como en las t&#233;cnicas e indicaciones m&#225;s frecuentes de PF&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Bases fisiol&#243;gicas de la preservaci&#243;n de la fertilidad</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reserva ov&#225;rica hace referencia a la cantidad y calidad de ovocitos que tiene una mujer en un momento determinado de su vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En el momento del nacimiento&#44; el ovario humano contiene un pool de entre 500&#46;000 y 1&#46;000&#46;000 de fol&#237;culos primordiales&#44; que se mantiene quiescente hasta el momento de su reclutamiento&#46; Dicho reclutamiento ocurre de forma secuencial y progresiva durante la vida reproductiva de la mujer y hasta la menopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El desarrollo de fol&#237;culo primordial a preantral&#44; ocurre de forma independiente al est&#237;mulo hipofisario de las gonadotropinas&#46; A partir de ese momento&#44; la selecci&#243;n y crecimiento de un fol&#237;culo dominante y la ovulaci&#243;n ocurren en un proceso regulado por la hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41; y la hormona luteinizante &#40;LH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicho reclutamiento secuencial permite la realizaci&#243;n de una estimulaci&#243;n hormonal ov&#225;rica&#44; que permite el crecimiento de m&#225;s de un fol&#237;culo antral en el mismo ciclo menstrual&#44; siendo este concepto la base para la realizaci&#243;n de la t&#233;cnica de PF de elecci&#243;n&#44; que es la criopreservaci&#243;n de ovocitos&#46; Adem&#225;s&#44; gracias al conocimiento actual sobre la existencia de diferentes oleadas de reclutamiento folicular en el mismo ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; se han desarrollado variantes de la estimulaci&#243;n hormonal ov&#225;rica tradicional&#44; que comienza con la menstruaci&#243;n&#44; y que tienen importantes implicaciones en el campo de la preservaci&#243;n de la fertilidad&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">Random Start</span> y la doble estimulaci&#243;n&#46; Con el protocolo <span class="elsevierStyleItalic">Random Start</span>&#44; aprovechando las m&#250;ltiples oleadas foliculares que ocurren en un mismo ciclo menstrual&#44; la estimulaci&#243;n hormonal ov&#225;rica puede comenzar en cualquier momento de este<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este protocolo tiene gran importancia en pacientes con diagn&#243;stico oncol&#243;gico que deben comenzar el tratamiento quimioter&#225;pico con la mayor brevedad posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; y ha demostrado ser equivalente a la estimulaci&#243;n hormonal convencional en cuanto a n&#250;mero de ovocitos totales&#44; ovocitos maduros y tasa de fecundaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La doble estimulaci&#243;n implica la realizaci&#243;n de 2 estimulaciones hormonales dentro del mismo ciclo menstrual&#44; comenzando la segunda estimulaci&#243;n en la fase l&#250;tea&#46; En el contexto de la paciente oncol&#243;gica&#44; esto permitir&#237;a maximizar el n&#250;mero de ovocitos obtenidos en un mismo ciclo menstrual&#44; en caso de que no se hayan obtenido suficientes ovocitos tras la primera estimulaci&#243;n&#44; siempre que se pueda retrasar el inicio de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Gonadotoxicidad</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto gonadot&#243;xico de la quimioterapia se produce por m&#250;ltiples mecanismos&#44; lo que depende del agente quimioter&#225;pico utilizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Las alteraciones habitualmente producidas incluyen un incremento en el reclutamiento de fol&#237;culos primordiales&#44; lo que genera una disminuci&#243;n de la reserva ov&#225;rica y riesgo de IOP precoz&#44; adem&#225;s de afectaci&#243;n del estroma ov&#225;rico y de la vascularizaci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; se produce un da&#241;o directo sobre el ADN del ovocito&#44; dando lugar a atresia folicular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n debemos tener en cuenta que la radioterapia p&#233;lvica&#44; a dosis por encima de 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#44; es gonadot&#243;xica&#46; Dicha gonadotoxicidad depende de la edad de la paciente &#40;a menor edad&#44; mayor es el efecto delet&#233;reo&#41;&#44; de la dosis y del tiempo de radiaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el &#250;tero es otro &#243;rgano reproductivo que puede verse afectado por la radioterapia&#44; sufriendo alteraciones irreversibles y dificultando o impidiendo la gestaci&#243;n posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra el riesgo gonadot&#243;xico de los protocolos de quimioterapia m&#225;s utilizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de los estudios que valoran la gonadotoxicidad de estos tratamientos&#44; es que como marcador de gonadotoxicidad han usado la amenorrea inducida por el tratamiento&#44; utilizando definiciones heterog&#233;neas de la misma&#44; y sin tener en cuenta marcadores tan importantes como la tasa de gestaci&#243;n o nacido vivo posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En este sentido&#44; es importante recalcar que el restablecimiento de los ciclos menstruales no descarta la posibilidad de una reserva ov&#225;rica disminuida y un potencial f&#233;rtil muy deficitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El marcador ideal ser&#237;a aquel capaz de predecir la posibilidad de gestaci&#243;n posterior&#46; Los marcadores de reserva ov&#225;rica con mayor sensibilidad y especificidad son los niveles s&#233;ricos de Hormona AntiM&#252;lleriana &#40;HAM&#41; y el recuento de fol&#237;culos antrales &#40;RFA&#41; por ecograf&#237;a transvaginal&#46; Sin embargo&#44; son marcadores cuantitativos&#44; que predicen la respuesta en n&#250;mero de ovocitos a una estimulaci&#243;n ov&#225;rica hormonal&#44; pero no son buenos predictores del potencial reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Valoraci&#243;n de la paciente candidata a realizar t&#233;cnicas de preservaci&#243;n de la fertilidad&#46; Consejo reproductivo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoraci&#243;n inicial de la paciente recientemente diagnosticada de una neoplasia es compleja y debe realizarse en el marco de un programa de PF multidisciplinar&#44; que incluye un equipo de ginecolog&#237;a y enfermer&#237;a especializados en medicina reproductiva y PF&#44; embri&#243;logos&#44; as&#237; como psic&#243;logos que apoyen a la paciente y ayuden en la toma de decisiones <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En un primer momento&#44; el equipo de oncolog&#237;a ser&#225; el responsable de informar a la paciente del posible riesgo del tratamiento sobre su pron&#243;stico reproductivo y&#44; posteriormente&#44; el equipo de medicina reproductiva ser&#225; el responsable de indicar la t&#233;cnica de preservaci&#243;n m&#225;s adecuada&#46; Los programas de PF facilitan la existencia de circuitos de derivaci&#243;n urgentes&#44; para as&#237; realizar una valoraci&#243;n de la paciente en 24-48 h&#46; Dicha valoraci&#243;n incluye distintos factores&#44; que se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Valoraci&#243;n de la gonadotoxicidad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto fundamental es la correcta valoraci&#243;n del grado de lesi&#243;n gonadal que va a ocasionar el tratamiento con quimioterapia&#46; Esto depende de tres factores expuestos previamente &#40;edad de la paciente&#44; reserva ov&#225;rica basal y tipo y dosis acumulada de quimioterapia&#41;&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Reserva ov&#225;rica y edad</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma global&#44; la fertilidad de la mujer disminuye progresivamente con la edad debido a dos factores fundamentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; se produce una disminuci&#243;n progresiva en el n&#250;mero de fol&#237;culos primordiales en los ovarios&#44; gracias a su reclutamiento continuo&#44; que se inicia intra&#250;tero y finaliza en el momento de la menopausia&#46; Hasta el momento&#44; ning&#250;n tratamiento es capaz de evitar este reclutamiento continuo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la calidad ovocitaria disminuye progresivamente con la edad&#44; incrementando la posibilidad de abortos y de fallos reproductivos&#46; Esta p&#233;rdida de calidad se produce por el envejecimiento del ovocito &#40;inestabilidad del huso mei&#243;tico&#44; acortamiento de los tel&#243;meros&#44; disfunci&#243;n mitocondrial&#44; etc&#46;&#41; condicionando la generaci&#243;n de embriones aneuploides&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes oncol&#243;gicas&#44; los niveles de HAM antes de comenzar el tratamiento gonadot&#243;xico son predictores de la recuperaci&#243;n posterior de la funci&#243;n ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Es bien conocido que&#44; tras el inicio del tratamiento quimioter&#225;pico&#44; los niveles s&#233;ricos de HAM caen de forma importante&#44; mostrando en los 2 a&#241;os posteriores un grado variable de recuperaci&#243;n parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Dicha recuperaci&#243;n depende de los factores previamente comentados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo lo anterior&#44; para poder realizar un procedimiento de PF&#44; es necesario llevar a cabo una valoraci&#243;n de la edad de la paciente y de los marcadores de reserva ov&#225;rica &#40;HAM &#43; RFA&#41;&#44; como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento gonadot&#243;xico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario realizar una valoraci&#243;n individualizada del riesgo gonadal dependiendo de la enfermedad de base y el protocolo de quimioterapia a recibir &#40;de ah&#237; la importancia del trabajo conjunto con el equipo m&#233;dico referente de la paciente&#41;&#46; Tal y como recoge la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; el riesgo gonadot&#243;xico no ser&#225; el mismo en una paciente con c&#225;ncer de mama que reciba un esquema con agentes alquilantes &#40;riesgo intermedio-alto&#41; a una paciente con linfoma de Hodgkin que reciba un esquema doxorrubicina&#44; bleomicina&#44; vinblastina y dacarbazina &#40;ABVD&#41;&#44; sin agentes alquilantes asociados &#40;riesgo bajo&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; se considerar&#225; realizar una t&#233;cnica de preservaci&#243;n cuando el riesgo gonadot&#243;xico sea intermedio o alto&#46; En casos de riesgo bajo&#44; se valorar&#225; de forma individualizada&#44; atendiendo a factores como la edad y la reserva ov&#225;rica basal&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Opciones de preservaci&#243;n de la fertilidad</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una paciente con reciente diagn&#243;stico de c&#225;ncer que debe iniciar un tratamiento gonadot&#243;xico&#44; el primer paso es realizar una valoraci&#243;n de la posible gonadotoxicidad del tratamiento y del riesgo de IOP futura&#44; para posteriormente establecer la mejor t&#233;cnica de preservaci&#243;n&#44; en funci&#243;n de diversos condicionantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las t&#233;cnicas de PF actuales incluyen la criopreservaci&#243;n de ovocitos&#44; criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica y la quimioprevenci&#243;n con an&#225;logos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas &#40;aGnRH&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Criopreservaci&#243;n de ovocitos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de ovocitos se considera actualmente el m&#233;todo de elecci&#243;n de preservaci&#243;n de la fertilidad&#46; Para llevarla a cabo&#44; se precisa de al menos 2 semanas&#46; Es una t&#233;cnica establecida que dej&#243; de ser experimental en el a&#241;o 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Requiere una estimulaci&#243;n ov&#225;rica controlada con gonadotropinas&#44; de aplicaci&#243;n subcut&#225;nea diaria&#46; La dosis de inicio se establece en base a los marcadores de reserva ov&#225;rica&#44; &#237;ndice de masa corporal y edad de la paciente&#46; El objetivo es el reclutamiento de m&#250;ltiples fol&#237;culos para obtener un n&#250;mero adecuado de ovocitos &#40;siendo aconsejable entre 10 y 15 ovocitos maduros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Una vez se alcanza un tama&#241;o folicular adecuado&#44; se realiza una inducci&#243;n de la ovulaci&#243;n para la maduraci&#243;n final de dichos fol&#237;culos&#44; realizando 36 h despu&#233;s una punci&#243;n y aspiraci&#243;n guiada por ecograf&#237;a por v&#237;a vaginal&#44; para la obtenci&#243;n de los ovocitos y su vitrificaci&#243;n posterior&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la paciente oncol&#243;gica&#44; y para no demorar el inicio de la quimioterapia&#44; es habitual aplicar un protocolo de estimulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Random Start&#46;</span> Aunque este protocolo ha demostrado ser comparable en n&#250;mero de ovocitos y ovocitos maduros obtenidos cuando se compara con los protocolos de estimulaci&#243;n convencionales&#44; se ha descrito que la duraci&#243;n de la estimulaci&#243;n y el consumo de gonadotropinas es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; actualmente existe poca evidencia sobre el impacto que podr&#237;a tener el <span class="elsevierStyleItalic">Random Start</span> en los resultados reproductivos futuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con tumores hormonodependientes&#44; como el c&#225;ncer de mama&#44; preocupa el incremento suprafisiol&#243;gico de los niveles de estr&#243;genos que se produce durante la estimulaci&#243;n&#44; que podr&#237;a derivar te&#243;ricamente en una proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; Por ello&#44; en estas pacientes&#44; se realiza la estimulaci&#243;n con gonadotropinas en combinaci&#243;n con inhibidores de la aromatasa &#40;letrozol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; que reducen los niveles de estr&#243;genos circulantes y ofrecen resultados comparables a la fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;FIV&#41; convencional en cuanto a n&#250;mero de ovocitos obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Otra opci&#243;n&#44; aunque con menor experiencia publicada&#44; es la utilizaci&#243;n de tamoxifeno durante la estimulaci&#243;n ov&#225;rica&#46; Este f&#225;rmaco no evita la elevaci&#243;n de los niveles de estr&#243;genos&#44; pero s&#237; bloquea su efecto a nivel mamario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32</span></a>&#46; Para evaluar la seguridad del protocolo de estimulaci&#243;n junto a tamoxifeno y letrozol&#44; existe un metaan&#225;lisis reciente en el que no se evidencia un empeoramiento en el curso de la enfermedad ni una mayor tasa de recurrencia o mortalidad en base a la experiencia publicada hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los resultados reproductivos posteriores&#44; es dif&#237;cil conocer el rendimiento final de estos ciclos debido a la baja tasa de retorno para usar los ovocitos vitrificados&#44; de alrededor de un 7&#37;&#46; En la serie m&#225;s larga publicada hasta el momento&#44; la tasa acumulada de reci&#233;n nacido vivo fue de un 41&#44;1&#37;&#46; Hay que tener en cuenta que en pacientes oncol&#243;gicas se describe una tasa de gestaci&#243;n y reci&#233;n nacido vivo menor que en pacientes con patolog&#237;a m&#233;dica no oncol&#243;gica y mujeres sanas que vitrifican ovocitos por causa no m&#233;dica&#46; Se hipotetiza que esto puede deberse&#44; entre otros factores&#44; al posible impacto negativo de la propia enfermedad sobre la respuesta ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica puede ser una alternativa cuando no se dispone del tiempo suficiente para realizar una criopreservaci&#243;n de ovocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Hoy en d&#237;a&#44; se considera una t&#233;cnica experimental en muchos pa&#237;ses&#44; debido a la falta de evidencia sobre su eficacia y seguridad&#46; Sin embargo&#44; en el a&#241;o 2019&#44; la sociedad americana de medicina reproductiva &#40;ASRM&#41; propuso que fuera una t&#233;cnica establecida en pacientes seleccionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; por lo que es posible que este estatus de experimental se modifique pr&#243;ximamente en determinados pa&#237;ses europeos&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Implica la realizaci&#243;n de una laparoscopia para la obtenci&#243;n de corteza ov&#225;rica mediante biopsia amplia&#44; ooforectom&#237;a o decorticaci&#243;n&#44; ya que en la corteza ov&#225;rica se encuentra el mayor n&#250;mero de fol&#237;culos primordiales&#46; Parte del tejido debe analizarse antes de la congelaci&#243;n para descartar la presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; El tejido restante se fragmenta para que el crioprotector pueda penetrar y protegerlo del descenso de la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En un segundo tiempo&#44; cuando la paciente est&#225; libre de enfermedad y tiene deseo reproductivo&#44; se procede a la descongelaci&#243;n y al autotrasplante de los fragmentos de forma ortot&#243;pica&#44; ya sea en el ovario contralateral o en un bolsillo peritoneal en la fosa ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; El autotrasplante tambi&#233;n puede ser heterot&#243;pico&#44; aunque el ortot&#243;pico resulta m&#225;s efectivo en cuanto a recuperaci&#243;n de la funci&#243;n endocrina y la posibilidad de gestaci&#243;n posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Un aspecto importante es que hoy en d&#237;a no existe una t&#233;cnica com&#250;n estandarizada para realizar la extracci&#243;n del tejido y tampoco para el posterior reimplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el autotrasplante&#44; la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n ov&#225;rica se consigue en el 80-90&#37; de los casos y un tiempo medio de 3-4 meses&#46; El tiempo de supervivencia del implante es muy variable&#44; dependiendo de la edad de la mujer en el momento de la ex&#233;resis del tejido y de la cantidad de tejido trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gestaci&#243;n posterior al reimplante puede producirse de forma espont&#225;nea o bien gracias a un proceso de FIV&#44; aunque es importante destacar que hasta un 40&#37; de las mismas ocurren de forma espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; La respuesta a una estimulaci&#243;n hormonal ov&#225;rica convencional puede ser sub&#243;ptima&#44; por lo que una alternativa puede ser la utilizaci&#243;n de dosis bajas de gonadotropinas o la realizaci&#243;n de FIV en ciclo natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Hay que destacar que&#44; a pesar de su estatus de experimental y de la falta de estandarizaci&#243;n de la t&#233;cnica&#44; los resultados reproductivos son prometedores&#46; En el a&#241;o 2021 se publicaron los resultados en cuanto a tasas de gestaci&#243;n tras el autotrasplante de tejido ov&#225;rico en 5 grandes grupos europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; De las 285 pacientes incluidas en el estudio&#44; se consiguieron un total de 95 reci&#233;n nacidos vivos sanos&#46; Es importante tener en cuenta que la mayor&#237;a de las gestaciones se consiguen cuando la ex&#233;resis del tejido se produce por debajo de los 36 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de reintroducci&#243;n de c&#233;lulas malignas en el momento del autotrasplante ha sido y sigue siendo motivo de preocupaci&#243;n en estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; siendo este riesgo muy alto en pacientes con leucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Por ello&#44; en estas pacientes est&#225; contraindicada la criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2016&#44; el grupo de Meirow public&#243; un estudio en el que mostraban los resultados reproductivos de 10 autotrasplantes de tejido ov&#225;rico en pacientes que hab&#237;an recibido quimioterapia previa a la criopreservaci&#243;n de corteza&#44; incluyendo 2 pacientes con diagn&#243;stico de leucemia&#46; Se consigui&#243; una tasa de reci&#233;n nacido vivo del 40&#37;&#44; y este grupo hipotetiz&#243; que en pacientes con diagn&#243;stico de leucemia una opci&#243;n podr&#237;a ser realizar quimioterapia para inducir la remisi&#243;n completa de la enfermedad y posteriormente la extracci&#243;n del tejido ov&#225;rico&#44; para minimizar la posibilidad de met&#225;stasis intraov&#225;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se han publicado peque&#241;as series de casos de autotrasplantes en pacientes con antecedente de leucemia aguda&#44; que hab&#237;an recibido quimioterapia previa realizaci&#243;n de la criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica&#44; con seguimiento medio posterior de 3-4 a&#241;os&#44; sin haber evidenciado en ning&#250;n caso reca&#237;da de la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Quimioprevenci&#243;n con an&#225;logos agonistas de la GnRH</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con an&#225;logos de la GnRH se ha utilizado ampliamente con el objetivo de intentar proteger a los ovarios de la quimioterapia y as&#237; disminuir el riesgo de IOP posterior&#46; Se administra en forma de depot mensual durante el tratamiento gonadot&#243;xico&#46; Actualmente&#44; el mecanismo por el que podr&#237;a ejercer esta funci&#243;n protectora no es del todo conocido&#44; aunque existen varias hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aGnRH produce una desensibilizaci&#243;n de la hip&#243;fisis&#44; evitando la secreci&#243;n de GnRH end&#243;gena y su acci&#243;n sobre el ovario&#46; Este ambiente hipogonadotropo reproducir&#237;a un ambiente hormonal similar al de la &#233;poca prepuberal&#44; en el que los fol&#237;culos se encuentran quiescentes y son menos vulnerables al efecto gonadot&#243;xico producido por la quimioterapia&#46; Sin embargo&#44; esta hip&#243;tesis es controvertida&#44; ya el reclutamiento de los fol&#237;culos primordiales es independiente de las gonadotropinas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n de los niveles de estr&#243;genos aumenta la perfusi&#243;n del ovario y este mecanismo es inhibido por la aGnRH&#44; lo que te&#243;ricamente podr&#237;a disminuir la exposici&#243;n de los ovarios a la quimioterapia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aGnRH podr&#237;a tener un efecto directo sobre el ovario&#44; que presenta receptores para GnRH en las c&#233;lulas de la granulosa y de la teca&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo protector espec&#237;fico es desconocido actualmente&#46;</p></li></ul></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis reciente&#44; sobre la eficacia de los aGnRH en pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; que agrupaba a los estudios randomizados m&#225;s importantes&#44; se encontr&#243; una reducci&#243;n en el riesgo de IOP posterior al tratamiento&#44; adem&#225;s de un mayor n&#250;mero de gestaciones espont&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que&#44; en la mayor&#237;a de estos estudios&#44; el criterio de valoraci&#243;n cl&#237;nico estudiado fue el IOP posterior&#44; y no la tasa de gestaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; para valorar la tasa de gestaci&#243;n posterior no se reporta el n&#250;mero de pacientes que presentaron deseo gestacional&#46; En otro metaan&#225;lisis en pacientes con neoplasias hematol&#243;gicas&#44; no se pudo demostrar este efecto protector de la funci&#243;n ov&#225;rica&#44; y tampoco sobre la probabilidad de gestaci&#243;n posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; a la luz de la evidencia actual&#44; las principales sociedades cient&#237;ficas siguen considerando la quimioprevenci&#243;n con aGnRH como una t&#233;cnica experimental&#44; y solo recomiendan su uso en pacientes con c&#225;ncer de mama con objetivo de proteger la funci&#243;n ov&#225;rica en pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; pero no como m&#233;todo de PF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;26&#44;55</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Indicaciones m&#225;s frecuentes de preservaci&#243;n de la fertilidad</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">C&#225;ncer de mama</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer de mama es la neoplasia m&#225;s prevalente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; su incidencia en mujeres menores de 40 a&#241;os se ha ido incrementando de forma progresiva&#44; a raz&#243;n de un 0&#44;65&#37; anual&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Por ello&#44; actualmente constituye la indicaci&#243;n m&#225;s frecuente de preservaci&#243;n de la fertilidad en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor riesgo gonadot&#243;xico se asocia al uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida en los protocolos de quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;59</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en mujeres premenop&#225;usicas con receptores hormonales positivos&#44; la hormonoterapia durante 5-10 a&#241;os&#44; aunque no es gonadot&#243;xica <span class="elsevierStyleItalic">per</span><span class="elsevierStyleItalic">se</span>&#44; afecta de forma indirecta a la reserva ov&#225;rica y al futuro reproductivo&#44; por el retraso que supone hasta la consecuci&#243;n de la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Merece la pena hacer menci&#243;n del c&#225;ncer de mama hereditario&#44; que es poco frecuente &#40;8-10&#37;&#41;&#44; pero puede tener implicaciones importantes para estas pacientes&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente descrita es <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span>&#44; que puede condicionar la reserva ov&#225;rica en estas pacientes&#44; ya que existe evidencia que sugiere un efecto negativo de dicha mutaci&#243;n sobre la reserva ov&#225;rica&#46; A pesar de que metaan&#225;lisis recientes han encontrado una reducci&#243;n de los niveles de HAM en pacientes portadoras de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>&#44; actualmente no existe evidencia clara de que los resultados ante una estimulaci&#243;n ov&#225;rica sean peores ni que estas pacientes presenten una mayor prevalencia de problemas de fertilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span> aumenta no solo el riesgo de c&#225;ncer de mama&#44; sino tambi&#233;n c&#225;ncer de ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El riesgo acumulado de c&#225;ncer de ovario en pacientes portadoras de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span> 1 es el 44&#37;&#44; siendo del 17&#37; para portadoras de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>&#46; Por ello&#44; la posibilidad de autotrasplantar la corteza ov&#225;rica en estas pacientes es controvertida&#46; Hay que tener en cuenta que habitualmente no se conoce el estatus de portador de esta mutaci&#243;n en el momento de realizar la ex&#233;resis del tejido&#46; Si no existe alternativa&#44; se puede valorar el autotrasplante del tejido ov&#225;rico despu&#233;s de una cuidadosa valoraci&#243;n multidisciplinar del caso&#44; y la recomendaci&#243;n actual es extirpar el tejido una vez se haya cumplido el deseo reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Linfoma de Hodgkin</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; la supervivencia a los 5 a&#241;os de pacientes con linfoma de Hodgkin es superior a un 80&#37;&#44; dependiendo del estadio y de los factores de riesgo asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 25&#37; de las pacientes recaen o son refractarias al tratamiento&#44; teniendo que emplear protocolos de quimioterapia m&#225;s agresivos y gonadot&#243;xicos&#46; Los dos esquemas terap&#233;uticos m&#225;s utilizados en estas pacientes son el ABVD y de forma menos frecuente bleomicina&#44; vincristina&#44; procarbazina&#44; prednisona&#44; etop&#243;sido&#44; doxorrubicina y ciclofosfamida &#40;BEACOPP&#41;&#46; En mujeres j&#243;venes &#40;&#60; 35 a&#241;os&#41;&#44; la recuperaci&#243;n de los niveles de HAM en la mayor&#237;a de los casos es completa tras finalizar el esquema ABVD&#44; observando una recuperaci&#243;n parcial por encima de los 35 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; con el protocolo BEACOPP&#44; el riesgo de amenorrea postratamiento es del 45&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; los aGnRH no se consideran como m&#233;todo de preservaci&#243;n de la fertilidad en mujeres con neoplasias hematol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; son opciones factibles la criopreservaci&#243;n de ovocitos o&#44; como alternativa&#44; la criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica si no se dispone del tiempo suficiente&#46; El riesgo de met&#225;stasis ov&#225;ricas es muy bajo&#44; por lo que la criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica se considera segura en estas pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Linfoma no Hodgkin</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El linfoma no Hodgkin es menos frecuente que el anterior&#44; presentando una tasa de supervivencia a los 5 a&#241;os de entre el 60-70&#37;&#46; El tratamiento m&#225;s frecuente utilizado en estas pacientes incluye agentes alquilantes&#44; por lo que&#44; en general&#44; el riesgo de amenorrea postratamiento es de un 40-60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Por ello&#44; es recomendable la realizaci&#243;n de t&#233;cnicas de preservaci&#243;n de la fertilidad antes del inicio del tratamiento&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con neoplasias hematol&#243;gicas candidatas a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; los protocolos quimioter&#225;picos de acondicionamiento&#44; que incluyen agentes alquilantes&#44; as&#237; como la irradiaci&#243;n&#44; aumentan de manera considerable el riesgo de IOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; por lo que tambi&#233;n estar&#225; indicada la realizaci&#243;n de una t&#233;cnica de PF&#46;</p></span></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento de la supervivencia en pacientes oncol&#243;gicas en las &#250;ltimas d&#233;cadas ha derivado en un inter&#233;s creciente en la calidad de vida futura de estas pacientes&#44; incluyendo su futuro reproductivo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario realizar un consejo reproductivo adecuado antes del inicio del tratamiento con quimioterapia&#44; valorando en unidades especializadas y multidisciplinares el riesgo gonadot&#243;xico de forma individualizada&#44; teniendo en cuenta el agente quimioter&#225;pico utilizado&#44; la edad de la paciente y los marcadores de reserva ov&#225;rica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la t&#233;cnica de preservaci&#243;n de elecci&#243;n es la criopreservaci&#243;n de ovocitos&#46; Sin embargo&#44; aunque la criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica se considera todav&#237;a experimental en Espa&#241;a&#44; presenta resultados reproductivos prometedores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para no retrasar el inicio del tratamiento gonadot&#243;xico&#44; es habitual recurrir al protocolo de estimulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Random Start</span>&#44; comparable en respuesta a la estimulaci&#243;n a los protocolos convencionales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones m&#225;s frecuentes de preservaci&#243;n de la fertilidad por causa m&#233;dica son actualmente el c&#225;ncer de mama y el linfoma de Hodgkin&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No aplica&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de tratamiento gonadot&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">- Reg&#237;menes basados en ciclofosfamida &#40;con antraciclinas &#43;&#47;-taxanos&#41; en pacientes &#8805; 40 a&#241;os&#58; ciclofosfamida&#44; 5 fluorouracilo&#44; epirrubicina&#44; doxorrubicina&#44; seguidos o no de docetaxel&#47;paclitaxel- Terapia de acondicionamiento para trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos con ciclofosfamida &#43;&#47;- irradiaci&#243;n corporal en neoplasias hematol&#243;gicas- Radioterapia p&#233;lvica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo muy bajo o nulo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">- Terapia dirigida&#58; trastuzumab&#44; lapatinib&#44; rituximab&#46;- Tamoxifeno y an&#225;logos de la GnRH- Reg&#237;menes sin agentes alquilantes &#40;ABVD&#41; en linfoma &#60; 32 a&#241;os- Metrotexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio de la enfermedad y pron&#243;stico vital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estado cl&#237;nico &#40;riesgo tromb&#243;tico&#44; inmunosupresi&#243;n&#46;&#46;&#46;&#41; y valoraci&#243;n preanest&#233;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Posibilidad de afectaci&#243;n ov&#225;rica en el contexto de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Plan terap&#233;utico y tiempo disponible antes de iniciar el tratamiento oncol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Potencial riesgo de futura gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edad y estado de la reserva ov&#225;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Grado de toxicidad del tratamiento indicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Valoraci&#243;n de la t&#233;cnica de preservaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Criopreservaci&#243;n de ovocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>uimioprevenci&#243;n con an&#225;logos agonistas de la GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">EDAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hasta 40 a&#241;os &#40;por encima de los 35 si los marcadores de reserva ov&#225;rica est&#225;n conservados&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">RFA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805; 7 fol&#237;culos antrales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805; 1&#44;1 ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- C&#225;ncer de mama estadio I&#47;II&#44; ductal infiltrante- C&#225;ncer escamoso de c&#233;rvix- Linfoma de Hodgkin- Rabdomiosarcoma no genital- Tumor de Wilms&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- C&#225;ncer de mama estadio IV&#44; lobulillar infiltrante- C&#225;ncer de colon- Adenocarcinoma de c&#233;rvix- Linfoma no Hodgkin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Leucemia- Neuroblastoma- Linfoma de Burkitt- C&#225;ncer de ovario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 0210573X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gine.2024.101005

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