La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo mayor para la enfermedad cardiorrenal, que afecta a aproximadamente un 40 % de la población en España1. Aunque la mayoría de los estudios muestran que la aparición y el desarrollo de los eventos vasculares pueden reducirse con el control de la HTA2,3, solamente el 25-30 % de los pacientes hipertensos tienen su presión arterial (PA) adecuadamente controlada4. La patogenia de la HTA es múltiple y como tal la dificultad de su control con monoterapia dependerá del agente terapéutico utilizado, que es efectivo en alrededor del 30 % de los pacientes. Esta escasa eficacia puede resultar además del efecto compensador de otros mecanismos homeostáticos para mantener los valores de PA5. Uno de los mecanismos fisiopatológicos más importantes en relación con el desarrollo y la progresión de la HTA es el sistema renina-angio-tensina-aldosterona (SRAA). La aldosterona, de forma independiente, promueve la retención de sodio y la pérdida renal de potasio y magnesio, arritmias ventriculares en humanos y, como se ha demostrado en diversos modelos experimentales, fibrosis vascular y cardíaca, así como necrosis vascular6,7. Estos efectos están mediados por la acción de la aldosterona en los receptores mineralocorticoides en cerebro, riñón, corazón y vasculatura8. La mayoría de los agentes antihipertensivos, como los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) tienen al SRAA como su diana de acción. Sin embargo, a pesar de su utilización, algunos péptidos del SRAA, como la aldosterona, se siguen produciendo y actuando debido a la formación de angiotensina II (Ang II) por vías alternativas y a la formación de aldosterona por rutas no SRAA, lo que se denomina “fenómeno de escape de la aldoste-rona”7. Presentamos aquí las características de un nuevo fármaco bloqueador selectivo de los receptores mineralocorticoides, la eplerenona.
Síntesis y secreción de la aldosteronaClásicamente se ha considerado a la aldosterona como el último efector del SRAA, principal mineralocorticoide endógeno que, al actuar sobre el tejido epitelial del riñón y el colon, controlaba el metabolismo hidroelectrolítico. Sin embargo, hemos ido conociendo su mecanismo de acción en estos años y muchos de sus efectos en el sistema cardiovascular son independientes de la Ang II9. Esto nos hace recordar que en el caso de los pacientes con hiperaldosteronismo primario, que desarrollan disfunción endotelial, HTA, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), proteinuria y retinopatía, además de mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares, así como muerte, los valores de Ang II son muy bajos10. La glándula suprarrenal es un órgano endocrino que secreta una serie de hormonas de importante acción fisiológica y en la que se aprecian 3 capas diferentes (cápsula, corteza y médula). En la corteza de la glándula suprarrenal se sintetizan 3 tipos de esteroides: esteroides sexuales (andrógenos y estrógenos) en la zona reticular; glucocorticoides en la zona fascicular, que regulan el metabolismo de la glucosa, las grasas y proteínas. Dentro de este grupo destacan el cortisol, la corticosterona y la desoxicorticosterona y, por último, los mineralocorticoides en la zona glomerulosa, cuyo principal péptido es la aldosterona. Aunque inicialmente se pensaba que la síntesis de aldosterona se restringía a la zona glomerulosa, se ha demostrado su síntesis en otros tejidos, como corazón, cerebro, riñón y vasos sanguíneos, donde hay enzimas necesarias para su síntesis como receptores mineralocorticoides. Finalmente, en la médula se sintetizan la adrenalina y la noradrenalina. El precursor de la aldosterona es el colesterol que se sintetiza en un 20 % en las propias células suprarrenales y el resto procede de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes captadas por receptores a través de procesos de endocitosis. La mayoría de las enzimas oxidasas que intervienen en la cadena desde el colesterol hasta la aldosterona son de la familia del citocromo P450: colesterol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona y por último aldosterona. La Ang II activa los receptores AT1, que están sobreexpresados en la zona glomerulosa, estimulan a la fosfolipasa C que, a su vez, hidroxila el fosfatidilinositol originando diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El IP3 interactúa con sus receptores específ icos y el DAG activa a la proteincinasa C (PKC), y ésta a su vez activa diferentes enzimas, como la CYP11B2, que convierte la corticosterona en aldosterona y, con ello, se aumenta la retención sódica, volemia y presión arterial11. Existen otros importantes estímulos para la secreción de aldosterona, como la concentración de K plasmático, un aumento de sólo 0,1 mEq/l produce hasta un aumento del 25 % en los valores de aldosterona en plasma12, acción independiente de la activación del SRAA. Otros estímulos son las dietas hiposódicas, el óxido nítrico, la endotelina 1, la noradrenalina, la vasopresina, la corticotropina, etc. Por el contrario, inhiben su secreción la heparina, los péptidos natriuréticos auriculares, etc. (fig. 1). Debemos recordar que la secreción de aldosterona, aunque independiente de la corticotropina (ACTH), sigue un ritmo circadiano12.
Figura 1. Estímulos mayores y menores que regulan la secreciónde aldosterona.
Mecanismos de acción de la aldosteronaLa acción de la aldosterona se hace efectiva mediante su unión a los receptores mineralocorticoides, también afines a los glucocorticoides; sin embargo, más específicos para la aldosterona y otros mineralocorticoides. Estos receptores mineralocorticoides tienen una localización muy variada, en riñón, en tú-bulo colector y distal, en las glándulas sudoríparas y salivares, cerebro, corazón y vasos sanguíneos (fig. 2). El efecto clásico de la aldosterona al unirse a ellos será la reabsorción de Na+ y agua y la eliminación de K+. Esta acción está mediada por la formación de un complejo hormona-receptor que se transloca al núcleo donde interactúa con regiones específicas de ADN denominadas “elementos de respuesta a mineralocorticoides”. Ello daría lugar a la activación de la transcripción de diversos genes que conlleva la activación o supresión del ARNm, que codificaría las proteínas causantes de las acciones de la aldosterona. Otro importante papel de la aldosterona es su función en la regulación de la estructura cardiovascular, con un papel relevante en la HTA, la HVI, el ictus, la insuficiencia cardíaca congestiva y hasta la muerte súbita, como se demostró hace ya más de 7 años con espironolactona en el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators)13 y más recientemente con eplerenona en el estudio EPHESUS (Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)14. El análisis de estos estudios sitúa a los bloqueadores de la aldosterona no sólo como diuréticos ahorradores de potasio, sino como una nueva opción terapéutica en el bloqueo del SRAA y, por tanto, en la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y renal. El uso de la espironolactona, primer inhibidor de los receptores mineralocorticoides con efecto diurético ahorrador de potasio, es ampliamente controvertido en foros médicos, sobre todo nefrológicos, debido probablemente a su uso inadecuado por sus efectos agonistas con otros bloqueadores del SRAA, y por su elevada afinidad por los receptores androgénicos y de progesterona, provocando una elevada tasa de acontecimientos adversos (ginecomastia, impotencia, etc.). Sin embargo, los potenciales efectos beneficiosos, como los comunicados en el estudio RALES13, avalan su adecuado uso en afección cardiorrenal. Disponemos ya en España de un antagonista de la aldosterona (eplerenona), bloqueador más selectivo de los receptores mineralocorticoides, pero solamente para la indicación de infarto agudo de miocardio (IAM) con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección [FE] µ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). La FDA aprobó el uso de eplerenona para el tratamiento de la HTA en septiembre de 2002, pero el laboratorio decidió no comercializar el medicamento hasta que éste fuera aprobado para mejorar la supervivencia de los pacientes con IAM y función cardíaca estable, y en aquellos con ICC tras un IAM. La FDA no aprobó esta segunda indicación hasta octubre de 2003.
Figura 2. Síntesis de aldosterona. Receptores mineralocorticoides.
Eplerenona: la moléculaLa eplerenona es un antialdosterónico que posee un puente 9µ, 11µ epóxido gracias al cual se debe su acción selectiva en los receptores mineralocorticoides, con un grupo carbometoxi en el C17 que la diferencia de la espironolactona (fig. 3). Cuando analizamos la afinidad in vitro de la espironolactona y de la eplerenona, se puede observar que la eplerenona presenta una afinidad 40 veces menor que la espironolactona por los receptores mineralocorticoides; sin embargo, in vivo ambas presentan igual afinidad, lo que hace pensar en diferentes comportamientos farmacocinéticos, ya que la eplerenona se une sólo en un 50 % a las proteínas plasmáticas, mientras que la espironolactona lo llega a hacer en un 90 %. De igual forma podría traducirse que como la eplerenona es más de 300 veces menos potente que la espironolactona para activar los receptores androgénicos, lo mismo ocurre con los receptores estrogénicos y progestágenos15.
Figura 3. Moléculas de aldosterona, espironolactona y eplerenona.
Farmacocinética– La eplerenona se absorbe rápidamente tras su administración oral y su absorción no se modifica por los alimentos. Hay diferencias entre adultos-jóvenes y ancianos. No se conocen sus efectos en niños.
– Se desconoce su biodisponibilidad.
– Alcanza concentraciones máximas en plasma a las 2 h y se estaciona a las 48 h.
– Se une a proteínas plasmáticas en un 50 %.
– Su metabolismo está mediado por CYP3A4 (biotransformación hepática).
– Sin metabolitos activos en plasma.
– Excreción: el 67 % en orina y el 32 % en heces.
– Semivida de eliminación de 3 a 5 h.
– Aclaramiento plasmático, 10 l/h. No se elimina por diálisis.
– No es necesario un ajuste de dosis en insuficiencia renal, hepática o cardíaca.
Acciones antihipertensivas de eplerenonaEn pacientes hipertensos, la eplerenona (50-200 mg/día) reduce las cifras de PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y es algo más eficaz en la reducción de la PAS. Estos efectos son dependientes de la dosis y no causan taquicardia refleja. Este efecto en la PA se mantiene 24 h y parece observarse más con una sola administración diaria que dividida en dos16,17. En un interesante estudio Levy et al18 muestran que la eplerenona es capaz de reducir la PA y este efecto es independiente de las modificaciones de K+ plasmático, lo que confirmaría que sus propiedades antihipertensivas son consecuencia de mecanismos independientes a los establecidos sobre tejidos epiteliales (renal y colon). La eplerenona fue capaz de reducir las alteraciones vasculares en un modelo experimental de daño cardíaco. Las ratas tratadas con L-NAME, Ang II y ClNa a las que se les administró eplerenona mostraron una reversión del daño cardiovascular y renal medido por una reducción de la proteinuria y una mejoría evidente de la arteriopatía en arterias renales en la histología renal19. La respuesta antihipertensiva a la eplerenona se ha comparado con la de otros fármacos de diferentes grupos, sin grandes diferencias, aunque parece observarse una menor tasa de acontecimientos adversos de eplerenona, sobre todo cuando se compara con antagonistas del calcio17,20,21. Se encontró un mayor efecto antihipertensivo con la asociación de eplerenona a otro antihipertensivo, ya fuera IECA, antagonista del calcio o bloqueador beta22,23.
Acciones cardiovasculares y cerebrovasculares de eplerenonaLa eplerenona mejoraría la disfunción endotelial causada por la aldosterona por sus efectos en la síntesis, la liberación y la degradación del óxido nítrico24. Este efecto de la eplerenona parece ser consecuencia de la inhibición de la NADPH oxidasa, lo que disminuiría el estrés oxidativo y la síntesis de radicales de oxígeno, así como un aumento de la NOS endotelial25. El papel de la aldosterona en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y remodelado cardiovascular es de sobra conocido, ya sea en modelos animales como en humanos. El estudio EPHESUS14 analizó el efecto de eplerenona en más de 3.000 pacientes con DSVI tras IAM, comparado con placebo (tratamiento habitual). El resultado que sirvió de fundamento para la aprobación de la eplerenona para esta indicación mostró una reducción significativa de muertehospitalización cardiovascular, muerte súbita y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Este efecto igualmente podría estar mediado por la acción antiarrítmica de la eplerenona por su acción en determinado tipo de canales de K. En la zona cerebrovascular (núcleo paraventricular y amígdala) la aldosterona actúa en los receptores mineralocorticoides produciendo un aumento en la in-gesta de sal y con ello el desarrollo de HTA sensible a la sal. El bloqueo de estos receptores (espironolactona y eplerenona) reducía los valores de HTA y con ello el riesgo de ictus en los modelos animales utili-zados26,27.
Acciones neurohormonales y antiinflamatorias de eplerenonaLa eplerenona producirá un aumento en las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona; sin embargo, ésta no podrá actuar al encontrar bloqueados los receptores mineralocorticoides. De igual manera el bloqueo de éstos mejorarán la frecuencia cardíaca y la función de los barorreceptores disminuyendo el tono simpático, todo ello como consecuencia de una reducción de las concentraciones de noradrenalina al aumentar su recaptación neuronal28. En diferentes modelos animales de HTA y daño cardíaco19 pudo observarse un incremento en la expresión de diferentes marcadores de inflamación (COX-2, osteopontina, MCP-1), de estrés oxidativo (p22phox, etc.) y protrombóticos (PAI-1). La eplerenona fue capaz de reducir la expresión de estas moléculas, lo que explicaría su efecto en la infiltración intersticial, la fibrosis cardíaca y la disfunción endotelial9,29,30.
Acciones renoprotectoras de eplerenonaLa aldosterona, al igual que la Ang II, es un agente importante en la hemodinámica renal y en la acción celular directa31. Se ha demostrado una asociación directa entre concentraciones elevadas de aldosterona y el deterioro de la función renal en pacientes con HTA32, véase así el ejemplo de pacientes con hiperaldosteronismo primario. Mientras en individuos sanos la acción epitelial de la aldosterona es transitoria, no ocurre lo mismo en sujetos hipertensos que mostrarán una tendencia a la retención de sal y agua con la consiguiente formación de edemas y pérdida de K+, entre otros. Se ha podido observar en diferentes modelos animales las alteraciones renales que acompañan a la HTA producida tras la administración de aldosterona, proteinuria, infiltración intersticial, lesiones tubulares, hipertrof ia de la media vascular, trombosis glomerular y glomerulosclerosis33. La eficacia de la eplerenona como diurético dependerá del papel que la aldosterona tenga en la retención de Na+ y agua, además reducirá la proteinuria y las lesiones renales, efectos independientes de su acción antihipertensiva27. En estos modelos experimentales la eplerenona inhibía igualmente la expresión de MCP-1, IL-6, factores de transcripción como AP-1, NF-µB, traduciéndose en un efecto renoprotector. Este efecto antiproteinúrico y renoprotector tras bloqueo de los receptores mineralocorticoides ha podido observarse también en humanos con nefropatía diabética34 y con enfermedad renal crónica35. Por tanto, la eplerenona, en monoterapia o en asociación, se muestra como un fármaco no sólo con acciones antihipertensivas, sino también, y de forma independiente, renoprotector, consiguiendo un bloqueo más completo del SRAA. Esperamos una aprobación futura de la eplerenona para su utilización como agente antihipertensivo y renoprotector.
Efectos secundariosLa eplerenona es un fármaco bien tolerado. Su principal reacción adversa fue la hiperpotasemia (> 6 mEq/l) que apareció en el 5,5 % de los casos frente a un 3,9 % de los tratados con placebo14. Este efecto se relacionó con el grado de función renal. Cuando se comparó los efectos adversos de espironolactona y eplerenona en los estudios RALES13 y EPHESUS14, respectivamente, relacionados con el bloqueo de los receptores androgénicos y progestágenos, no hubo duda acerca de la selectividad de la eplerenona por los receptores mineralocorticoides, que reduce de forma significativa la aparición de alteraciones del ciclo menstrual, ginecomastia, mastodinia e impotencia.
Los autores no declaran conflictos de intereses.
Correspondencia: Dr. J.C. Rodríguez-Pérez.Unidad de Investigación-Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.Barranco de la Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria. España.Correo electrónico: jrodperd@gobiernodecanarias.org
Recibido el 8-10-2007; aceptado para su publicación el 17-10-2007.