Introducción
Cinacalcet es el primer agente calcimimético disponible en el mercado. Su nuevo mecanismo de acción, modulando el receptor del calcio (CaR) de la célula principal paratiroidea, consigue aumentar su sensibilidad al calcio extracelular, dependiente de la dosis, y produce: a) descenso de la síntesis y la secreción de parathormona (PTH), y b) disminución de la calcemia, el fósforo sérico y el producto Ca * P en pacientes con hiperparatiroidismo secundario (HPTS) 1,2.
En la actualidad, el estudio de la enfermedad ósea en pacientes urémicos incluye la determinación de marcadores bioquímicos del remodelado óseo con la intención de realizar un mejor diagnóstico empleando medidas no invasivas 3-5. Se trata de enzimas y proteínas sintetizadas por osteoblastos y osteoclastos, y fragmentos proteínicos derivados de la destrucción de la matriz ósea, marcadores de formación ósea (fosfatasa alcalina total [ALP] y su fracción ósea [bALP], osteocalcina y propéptido carboxiterminal de procolágeno tipo I) y marcadores de resorción (fosfatasa ácida tartratorresistente, telopéptidos carboxiterminales del colágeno tipo I [que incluye beta-crosslap], piridinolina y desoxipiridinolina). La terapia con cinacalcet reduce la concentración de PTH y la calcemia y puede influir en la evolución de la enfermedad cardiovascular, la frecuencia de fracturas y la calidad de vida de los pacientes urémicos 6. Sin embargo, poco sabemos sobre su efecto en los marcadores de formación y resorción ósea.
En el presente estudio pretendemos describir el efecto que la terapia con cinacalcet tiene en dos marcadores de remodelado óseo: beta-crosslap (telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I, marcador de resorción) y osteocalcina N-MID (proteína no colágena, marcador de formación ósea), en pacientes afectos de enfermedad renal crónica en estadio 5-D (guías K/DOQI) afectos de HPTS.
Material y método
Mediante un diseño observacional no aleatorizado, evaluamos durante 21 semanas a los pacientes en programa de hemodiálisis tratados con cinacalcet. Se incluyó a aquellos con parathormona intacta (PTHi) > 300 pg/ml y calcemia $ 8,4 mg/dl. La terapia con cinacalcet se inició con dosis de 30 mg/día, ajustada quincenalmente según la concentración de PTHi. Cada 2 semanas se determinó de manera simultánea en todos los pacientes, de una muestra de sangre prediálisis, la concentración de PTHi, el calcio corregido para albúmina de 4 g/dl, fósforo, beta-crosslap y osteocalcina N-MID, empleando técnicas estándar de laboratorio.
Análisis estadístico
Se realizó estudio descriptivo para todas las variables (media ± desviación estándar; %). Realizamos los análisis de la variancia para un factor y correlación de Spearman, declaramos la significación estadística cuando obtuvimos una p < 0,05. Empleamos el paquete estadístico SPSS 11.0.
Resultados
Estudiamos a 10 pacientes (9 varones, 1 mujer), de 54,60 ± 18,12 años de edad. Todos fueron tratados con quelantes de fósforo y 8, con calcitriol intravenoso tras la diálisis (dosis, 3,1 ± 3,47 mg/semana). La dosis de cinacalcet se incrementó de forma progresiva hasta 85,5 ± 102,48 mg/día en la semana 21, y la mediana de todo el estudio es de 60 mg/día.
La concentración media de la PTH basal (726 ± 396 pg/ml) descendió de forma significativa a partir de la tercera semana (427,8 ± 208,10 pg/ml; p < 0,01), con descenso máximo en la semana 21 (181,2 ± 74,10 pg/ml; p < 0,01; fig. 1). La calcemia no experimentó variación significativa (calcemia basal, 9,4 ± 0,49 mg/dl; calcemia la semana 21, 8,9 ± 0,96 mg/dl; fig. 2). Tampoco hubo diferencias significativas cuando comparamos el fósforo sérico en los distintos tiempos (basal, 5,4 ± 1,19 mg/dl; semana 21, 5,1 ± 1,29 mg/dl; fig. 3).
Figura 1. Evolución de la concentración media de parathormona intacta (PTHi) durante la terapia con cinacalcet.
Figura 2. Evolución de la calcemia durante la terapia con cinacalcet.
Figura 3. Evolución de la fosforemia durante la terapia con cinacalcet.
El marcador beta-crosslap descendió sin alcanzar la significación estadística (basal, 3.052,8 ± 1.417,40 pg/ml; semana 19, 1.001,2 ± 389,43 pg/ml), con rebote en la semana 21 (3.204,6 ± 2.328,40 pg/ml; fig. 4). Igualmente sucedió con la evolución del marcador osteocalcina, que descendió de manera no significativa (basal, 549,4 ± 572,96; semana 19, 216,4 ± 88,7 ng/ml), con incremento en la semana 21 (fig. 5).
Figura 4. Evolución de la concentración de beta-crosslap durante la terapia con cinacalcet.
Figura 5. Evolución de la concentración de osteocalcina durante la terapia con cinacalcet.
Observamos correlación directa entre PTHi y beta-crosslap (r = 0,575; p < 0,01; fig. 6), entre PTH y osteocalcina (r = 0,459; p < 0,01; fig. 7) y entre beta-crosslap y osteocalcina (r = 0,540; p < 0,01; fig. 8).
Figura 6. Correlación entre concentraciones de beta-crosslap y PTH intacta durante la terapia con cinacalcet, (r = 0,575, p < 0,01).
Figura 7. Correlación entre las concentraciones de osteocalcina y PTH intacta durante la terapia con cinacalcet, (r = 0,549, p < 0,01).
Figura 8. Correlación entre las concentraciones de osteocalcina y beta-crosslap durante la terapia con cinacalcet, (r = 0,540, p < 0,01).
Discusión
En nuestro estudio hemos investigado el efecto del cinacalcet en el remodelado óseo de pacientes urémicos con HPTS, mediante el estudio secuencial de las concentraciones de dos marcadores óseos, beta-crosslap (resorción) y osteocalcina (formación). Observamos que cinacalcet produce un descenso mantenido y significativo de los valores de PTH, que alcanzan al final del estudio una media de 181 pg/ml, dentro de los valores que recomiendan las guías K/DOQI7. Asimismo constatamos un descenso de los valores medios de beta-crosslap y osteocalcina, aunque sin alcanzar la significación estadística. Esto indica que cinacalcet modula el remodelado óseo de forma positiva. Este tipo de modulación se describe en pacientes urémicos tratados con análogos de la vitamina D, tras paratiroidectomía y tras el trasplante renal 8,9. Cinacalcet es un fármaco nuevo en el tratamiento del HPTS, y en su corta trayectoria ya demuestra que reduce la morbimortalidad entre los pacientes urémicos. Quizá esto se deba a que atenúa alguno de los factores de riesgo cardiovascular relacionados con el HPTS, como la calcificación vascular y cardíaca 10.
Poco se conoce sobre el efecto del calcimimético en el remodelado óseo. Experimentalmente cinacalcet reduce el grado de fibrosis de la tibia con aumento de la densidad mineral en la cortical del hueso femoral 11. Hasta el momento no hemos encontrado ningún estudio que relacione el efecto de cinacalcet en los marcadores beta-crosslap y osteocalcina, por lo que nuestros resultados resultan novedosos.
En resumen, nuestro estudio indica que la terapia con cinacalcet en pacientes urémicos afectos de HPTS reduce de forma mantenida las concentraciones de PTH y modula de forma positiva el remodelado óseo, lo que se traduce por un descenso de los valores de beta-crosslap y osteocalcina.
No existe conflicto de intereses.