En los últimos años se ha observado un incremento en la prevalencia de enfermedades neoplásicas, así como en la supervivencia de estos pacientes1. El aumento de la esperanza de vida se ha visto relacionado con un incremento en la prevalencia de morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares. Además, se ha observado una clara relación entre la salud cardiovascular y desarrollo de enfermedades neoplásicas2.
Los pacientes con cáncer también tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. Esto puede estar relacionado con factores de riesgo concomitantes para el desarrollo de cáncer y enfermedad cardiovascular (ECV) (tabaco) o por tratamientos para las distintas neoplasias (antraciclinas). Concretamente, los sujetos con cáncer de pulmón presentan una prevalencia del 43% de ECV, mientras que los de riñón o colon superan el 20%. Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen una prevalencia del 33% de ECV, con 20% de enfermedad arterial periférica, 16% de enfermedad coronaria y 9% de enfermedad cerebrovascular e insuficiencia cardiaca3.
Respecto a estas neoplasias, el incremento en la supervivencia en algunas enfermedades ha sido muy significativo. La leucemia mieloide crónica ha mejorado su pronóstico del 40% de supervivencia a los 10 años de la era pre-inhibidores de la tirosin cinasa (ITC), hasta ser similar a la de población general en el momento actual4. Por otro lado, los sujetos sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) por diversas patologías hematológicas, han visto incrementada su supervivencia un 10% cada década, hasta ser actualmente del 90% a los cinco años post-trasplante y del 80% a los 10 años5. En estos casos, las ECV han ocupado uno de los principales puestos entre las causas de morbimortalidad5,6.
Existe una clara relación entre la presencia de factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) y desarrollo de ECV, presente también en población oncológica. Además, en estos últimos existe la particularidad de que muchos de los tratamientos quimioterápicos desarrollan ECV directamente o a través de la aparición de FRCV.
En el control de los FRCV en los pacientes oncológicos existen algunas particularidades a tener en cuenta: mecanismos fisiopatológicos de los FRCV, fragilidad clínica y, especialmente, el alto riesgo de interacción con otros fármacos, incluyendo agentes quimioterápicos o inmunosupresores.
A continuación, exponemos tres casos clínicos de pacientes con antecedentes de enfermedades neoplásicas hematológicas y dislipemia para ilustrar la complejidad del seguimiento y tratamiento de estos pacientes. En todos los casos, las determinaciones analíticas con perfil lipídico se repitieron a los tres y seis meses, y los resultados del tratamiento se comprobaron a los tres meses de su inicio.
Caso 1Varón de 35 años de edad con antecedentes patológicos de leucemia mieloide crónica diagnosticada en enero de 2017. Inicialmente tratado con dasatinib 100 mg cada 24 horas, se cambió a nilotinib 300 mg en abril de 2019 por respuesta citogenética incompleta.
Consultó por dislipemia, con colesterol total (CT) 246 mg/dL, c-HDL 49 mg/dL, c-LDL 185 mg/dL y triglicéridos 131 mg/dL. En la anamnesis negaba clínica de cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica y la realización de electrocardiograma e índice tobillo-brazo mostraron resultados normales. Peso 80 kg, talla 1,81 m. En el lipidograma previo al tratamiento presentó CT 179 mg/dL, cHDL 46 mg/dL, cLDL; 110 mg/dL y triglicéridos (TG) 115 mg/dL.
Se inició tratamiento con medidas higiénico-dietéticas y rosuvastatina 10 mg, con mejoría del perfil lipídico hasta presentar CT 175 mg/dL, c-HDL 65 mg/dL, c-LDL 96 mg/dL y triglicéridos 71 mg/dL.
Caso 2Mujer de 33 años de edad, con antecedentes patológicos de aplasia medular grave tratada mediante alo-TPH de hermano HLA idéntico. Tratamiento de inducción con protocolo CFM-ATG (ciclofosfamida y globulina antitimocítica). Enfermedad injerto contra el huésped (EICH) gástrico MAGIC II tratado mediante ciclosporina 150 mg diarios, beclometasona 6 mg diarios y sirolimus 2 mg diarios. Además, hipotiroidismo iatrógeno tras terapia con yodo radioactivo por hipertiroidismo, controlado con levotiroxina 88 mcg.
Consultó en el día + 82 post-trasplante por hipertensión arterial y dislipemia mixta. Peso 86,5 kg, talla 1,78 m. Con respecto a la hipertensión arterial, fue controlado con olmesartan 40/HCTZ 12,5 mg 1 c por la mañana. Presentaba un perfil lipídico con CT 276 mg/dL, c-HDL 35 mg/dL, c-LDL 150 mg/dL y triglicéridos 1.242 mg/dL. Además de prescribir una dieta baja en grasa, se inició tratamiento con pitavastatina 4 mg y fenofibrato 160 mg diarios, consiguiendo una mejora del perfil lipídico hacia CT 247, c-HDL 63, c-LDL 121 y (TG) 353. En el seguimiento posterior, y tras reducir dosis de sirolimus presentó descenso de cifras de TG hasta 234 mg/dL.
Caso 3Mujer de 55 años de edad con antecedentes patológicos de leucemia linfática crónica B tratada, sometida a alo-TPH. Previamente fue atendida en primera línea con monoterapia con fludarabina oral durante tres ciclos y segunda línea con fludarabina-rituximab durante tres ciclos. Tratamiento de acondicionamiento con protocolo con fludarabina y ciclofosfamida (FLUCY). Posterior desarrollo de EICH crónico mucoso y fascias, tratado con beclometasona, sirolimus y tacrolimus tópico. Además, enfermedad renal crónica grado G3A2 debido a nefroangioesclerosis y uso previo de tacrolimus sistémico.
Tras el inicio de tratamiento inmunosupresor, la paciente desarrolló hipertensión arterial refractaria e hipercolesterolemia. La primera fue tratada con una combinación de olmesartan 40/amlodipino 10/HCTZ 12,5 mg, con buen control de cifras de presión arterial. Respecto a la dislipemia, la paciente no toleró el tratamiento con diversas estatinas y ezetimiba: presentó mialgias e hipertransaminasemia con atorvastatina 40 mg, rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg, y no alcanzó los objetivos terapéuticos con pitavastatina 4 mg.
Asintomática en consulta desde un punto de vista cardiovascular. Peso 64 kg y talla 1,70 m. En los últimos análisis presentó un lipidograma con colesterol total 276 mg/dL, cHDL 81 mg/dL, cLDL 158 mg/dL y triglicéridos 187 mg/dL.
Debido al alto riesgo cardiovascular se decidió iniciar tratamiento con alirocumab 150 mg una inyección subcutánea cada 15 días. Con este tratamiento, y manteniendo dosis de 4 mg de pitavastatina, el perfil lipídico mejoró hasta CT 224 mg/dL, cHDL 87 mg/dL, cLDL 110 mg/ddL y TG 133 mg/dL.
DiscusiónEl tratamiento de la dislipemia en los pacientes con neoplasias hematológicas puede suponer un reto. Muchos de los fármacos que son utilizados como agentes quimioterápicos o inmunosupresores pueden producir toxicidad metabólica y cardiovascular, desarrollando, entre otros, dislipemia y aumentando el riesgo cardiovascular (tabla 1).
Efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares inducidos por tratamiento quimioterápico e inmunosupresor
| Fármaco | Tipo | Indicaciones principales | Diana terapéutica / Mecanismo de acción | Efectos metabólicos y cardiovasculares |
|---|---|---|---|---|
| INHIBIDORES DE LA TIROSIN CINASA | ||||
| Dasatinib | ITC BCR-ABL | LLA, LMC Ph+Off label: GIST | Inh. selectivo BCR-ABL cinasa. Inh. familia SRC (SRC; LKC, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 y PDGFR-β | Derrame pleuropericárdicoHipertensión pulmonarAlteraciones de conducción miocárdica |
| Imatinib | ITC BCR-ABL | LMC Ph+, LLA Ph+, GIST, Mastocitosis sistémica severa. | Inh. BCR-ABL | Edema periférico |
| Lenvatinib | ITC Inh. VEGF | CHC irresecable. Ca. renal avanzado. Ca. Tiroides diferenciado MTX. | ITC multi-objetivo VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FGF, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4, PDGFR-α, KIT, RET. | HipercolesterolemiaHTAProlongación intervalo QT. IC. Tromboembolismo arterial. |
| Nilotinib | ITC BCR-ABL | LMC Ph+,Off. Label: LLA Ph+, GIST. | Inh. Selectivo BCR-ABL cinasa, c-KIT y PDGFR. | HipercolesterolemiaHTAHiperglucemiaEAP. CI. Ictus. Prolongación intervalo QT |
| Ponatinib | ITC BCR-ABL | LLA, LMC | Pan-inhibición ITC BCR-ABL (VEGFR, FGFR, PDGFR, EPG, SRC, KIT, RET, TIE2, FLT3) | HTAHiperglucemiaEAP. ACV. CI. Enfermedad arterial oclusiva |
| Ruxolitinib | ITC IJC | Mielofibrosis. Policitemia vera. EICH agudo. | Inhibición selectiva de JAK1 y JAK2 | Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemiaHipertensión arterial |
| OTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS E INMUNOSUPRESORES | ||||
| Glucocorticoides | Corticoesteroides | - | - | (Dosis > 10 mg PRED)Hipertrigliceridemia. HipercolesterolemiaDiabetesHipertensión arterialRetención fluidos. Enfermedad aterosclerótica prematura |
| INHIBIDORES CINASA mTOR | ||||
| Sirolimus | IS. Inh. cinasa mTOR | EICH, trasplante cardiaco, pulmonar | Inhibe activación y proliferación de linfocitos T en respuesta a la estimulación antigénica y con citoquinas e inhibe la producción de anticuerpos.Unión FKBP-12, una proteína intracelular, para formar un complejo inmunosupresor que inhibe la cinasa reguladora, mTOR (diana mecánica de la rapamicina). | Hipertrigliceridemia. HipercolesterolemiaHTADiabetes mellitusTVP. TEP |
| Tacrolimus | IS. Inh. calcioneurina. | Rechazo riñón, corazón, hígado.Off-label: EICH | Suprime la inmunidad celular (inhibe la activación de los linfocitos T), al unirse a una proteína intracelular, FKBP-12 y complejos con proteínas dependientes de la calcineurina para inhibir la actividad de la fosfatasa de calcineurina. | HTAInsuficiencia cardiaca. Arritmia |
| Ciclosporina | Inhibidor calcioneurina | Profilaxis rechazo Tx, AR.Off label: EICH, nefritis lúpica | Inhibición de la producción y liberación de interleucina II e inhibe la activación inducida por interleucina II de linfocitos T en reposo. | Hipercolesterolemia. HipertrigliceridemiaHTAHipoglucemia. Hiperglucemia |
| TOXICIDAD RELACIONADA CON LA RADIACIÓN | ||||
| Radioterapia torácica y mediastínica | RT corporal total: DM, DL ≥ 60 Gy: Daño endotelial microvascular y macrovascular. Aterosclerosis acelerada. Enfermedad valvular. Enfermedad pericárdica (pericarditis constrictiva/exudativa).Insuficiencia cardiaca FER (aguda o crónica) | |||
ABL: ABL proto-oncogén; ACV: accidente cerebro vascular; AR: artritis reumatoide; Ca: cáncer; CI: cardiopatía isquémica; DL: dislipemia; DM: diabetes mellitus; EAP: enfermedad arterial periférica; EICH: enfermedad injerto contra el huésped; FER: fracción de eyección reducida; FGF: factor de crecimiento fibroblástico; FGFR: receptor factor de crecimiento fibroblástico; FLT3: tirosin cinasa 3 tipo FMS; Gy: Gray; HTA: hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardiaca; Inh: inhibidor; IS: inmunosupresor; ITC: inhibidor tirosin cinasa; JAK: janus cinasa; KIT: proteína tirosina cinasa KIT; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMC: leucemia mieloide aguda; MTX: metastásico; PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PRED: prednisona; RET: factor receptor neurotrófico derivado de la línea celular glial; RT: radioterapia; SRC: tirosina quinasa no receptora del protooncogén SRC; TEP: tromboembolismo pulmonar; TIE2: tirosina cinasa del receptor TEK; TVP: trombosis venosa profunda; Tx: trasplante; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; VEGFR: receptor del factor de crecimiento vascular endotelial.
El pronóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC) cambió radicalmente en 2001 tras la introducción de los ITC, de los cuales tenemos actualmente disponibles imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib. Dasatinib, nilotinib y ponatinib producen en ocasiones toxicidad metabólica y cardiovascular y bosutinib y ponatinib, ECV. Concretamente, nilotinib se ha relacionado con enfermedad vascular arterial (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica) así como hiperglucemia e hiperlipidemia7. Si bien se desconoce el mecanismo por el cual se produce la elevación de partículas c-LDL, recientemente se ha observado que la inflamación sistémica debido al aumento de partículas oxidadas de c-LDL podría adicionalmente producir un estado pro-oxidativo y pro-inflamatorio que contribuiría al riesgo de ECV8. Además, otra particularidad de estos pacientes con dislipemia tratados con nilotinib (como se observa en el caso 1), es que debe evitarse el tratamiento con estatinas metabolizadas por el citocromo P450 CYP 3A4, debido al aumento de riesgo de toxicidad.
Con respecto al tratamiento inmunosupresor utilizado en el TPH, es conocido que sirolimus, un inhibidor de rapamicina en células de mamífero (mTOR) produce alteraciones del metabolismo lipídico en el 40-75% de los sujetos tratados, principalmente hipertrigliceridemia, como en el caso 2. En ocasiones, los valores de TG pueden ser tan elevados que suelen producir pancreatitis aguda. La alteración metabólica consiste en un aumento de lipolisis, disminución de la adipogénesis y del aclarado sanguíneo de c-LDL. De forma paradójica, se ha observado en modelos animales que sirolimus reduce la progresión de aterosclerosis, mejorando la función endotelial, inhibiendo la proliferación de células musculares lisas, disminuyendo el contenido de macrófagos en la placa y reduciendo el reclutamiento de monocitos9.
En el tercer caso, el fármaco involucrado es la ciclosporina, un inhibidor de la calcioneurina, interfiere en la unión del c-LDL al receptor de LDL, con disminución de aclaramiento de LDL. Pueden existir, además, otros mecanismos adicionales como la síntesis de ácidos biliares reductores de ciclosporina, los cuales conducen a la regulación de la baja del receptor de LDL y reduce la eliminación del colesterol. Pueden existir efectos sinérgicos en pacientes que también están en tratamiento con corticoides. Otros inhibidores de la calcioneurina, como tacrolimus, producen dislipemia por el mismo mecanismo, aunque se desconoce por qué los niveles de lípidos son más bajos10.
Los inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kesina 9 (iPCSK9) son fármacos que han ganado importancia en los últimos años en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Sus principales usos son pacientes en los que no se consiguen objetivos metabólicos a pesar de máximas dosis toleradas de estatinas y/o ezetimiba. Han demostrado ser potentes reductores de niveles de c-LDL con pocos efectos adversos (16). Si bien su uso está ampliamente estandarizado en pacientes en situación de prevención secundaria y en patologías como las distintas hipercolesterolemias familiares, no existen datos sobre su uso en TPH. Sin embargo, dado el seguro mecanismo de acción de estos fármacos, no existe contraindicación para su uso en esta población.
ConclusionesEl tratamiento de la dislipemia en los pacientes con cáncer debe hacerse según las indicaciones de las distintas guías clínicas, siendo estrictos en el control de las cifras de lípidos. Debe tenerse en cuenta que muchos de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las neoplasias y en el control del rechazo en los sujetos trasplantados pueden producir dislipemias. Además, en estos sujetos deben evitarse posibles interacciones medicamentosas, dado que frecuentemente son polimedicados. Los iPCSK9 son fármacos seguros que suponen una alternativa en el tratamiento de la dislipemia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
