El estudio de los cromosomas humanos ha avanzado de forma muy importante gracias al desarrollo de nuevas técnicas como el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), el bandeo extendido y la hibridación fluorescente in situ. Se han descrito muchas anormalidades; la mayoría consiste en una alteración del número de cromosomas, pero también existen casos de mosaicismo en una misma persona1. La primera vez que se describió el mosaicismo cromosómico en humanos fue en 1959 por Ford et al.2, quienes observaron que pacientes con síndrome de Klinefelter podían presentar mosaicismo 47,XXY/46,XX. Posteriormente, Fraccaro et al. por un lado y Ford por otro observaron casi simultáneamente mosaicismo 45,X0/46,XX en mujeres con síndrome de Turner3,4. A partir de entonces otros autores describieron otros tipos de mosaicismo, como XY/XO, XXX/X0, XXX/XX, XXY/XY5,6. En 1962 Cooper et al.1 describieron un mosaicismo hasta entonces no reportado de tipo XYY/X0, publicado en una revista científica de gran prestigio; se trataba de una joven de 16 años con alto nivel de inteligencia y sin antecedentes personales de interés, que consultó por amenorrea y falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
Acudió a nuestra consulta una mujer de 14 años de edad, que consultó por pubertad retrasada. En la exploración objetivamos fenotipo turneriano, con peso 52,3kg, talla 1,47m e IMC 22,9kg/m2. Presentaba acné e hirsutismo (más de 14 puntos en la escala de Ferriman y Gallway). No existía desarrollo mamario, pero sí incipiente vello púbico (estadio Tanner II) a partir de los 11 años de edad y clitoromegalia. Se solicitó analítica hormonal, ecografía genital y cariotipo. No se visualizaron las gónadas en el estudio ecográfico. En la analítica se observó un hipogonadismo hipergonadotropo (FSH 23,5UI/l, LH 12,9UI/l, estradiol 33,5pg/ml, testosterona total 0,275μg/ml y HCG<0,6UI/l). El estudio citogenético realizado con una resolución de 400 bandas mostró 2 líneas celulares; en la primera (6 metafases: 17%) se observa un cariotipo 47,XYY, mientras que la segunda (29 metafases: 83%) corresponde a un cariotipo 45,X0. En resumen se trataba de un mosaicismo 47,XYY/45,X0.
Ante estos resultados, y al no observarse las gónadas por ecografía se decidió hacer una laparotomía exploradora, con el hallazgo de gónadas compatibles con testículos, que finalmente se extirparon de manera preventiva por aumento de riesgo de tumor de las células germinales (gonadoblastoma o disgerminoma)7. En el estudio microscópico la gónada derecha mostró un testículo con túbulos seminíferos con engrosamiento de las túnicas propias; el contenido intraluminal estaba formado por espermatogonias abortivas con un índice de fertilidad del 30% y predominio de células pre-Sertoli. El intersticio era amplio, fibroso y con algunas células que se identificaban como pre-Leydig. La gónada izquierda correspondía a tejido conjuntivo-adiposo, con luces recubiertas por epitelio de compatible con conductos epididimarios. Se optó por mantener la asignación a sexo femenino, ya que era una niña considerada como tal desde el nacimiento, y con rol femenino para ella y su familia. Se decidió iniciar estrogenización con muy buena respuesta. Actualmente sigue controles en consultas, sin incidencias.
Un mosaicismo cromosómico es una alteración genética en la que en un mismo individuo coexisten 2 o más poblaciones de células con distinto genotipo, supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto. La causa generalmente considerada es un accidente durante la mitosis, que puede ser de 2 tipos1:
- 1.
En la anafase, un cromosoma podría retrasarse durante el momento del replicado cromosómico. Cuando las membranas nucleares se forman, este cromosoma quedaría excluido. El resultado sería una célula con un cromosoma normal, y otra célula con deficiencia de un cromosoma. Si la pérdida de dicho cromosoma no interfiere con la viabilidad y replicación de la célula, ambas seguirán replicándose y el nuevo individuo presentará un mosaicismo de ambos tipos celulares. Debe tenerse en cuenta que uno de los tipos de células es normal.
- 2.
El segundo tipo de accidentes sería la no disyunción mitótica. En este caso, en la anafase un cromosoma se replicaría pero no se dividiría adecuadamente en 2 partes en movimiento hacia los polos opuestos, en cambio las 2 mitades se moverían al mismo polo. El resultado en este caso sería una célula con un cromosoma extra y una célula con un cromosoma menos.
La existencia del mosaicismo XYY/X0 es extraordinariamente raro. En la literatura científica encontramos casos aislados publicados como Chang et al. en 19908 y Farrugia et al. en 20139. En este último artículo se describen 3 individuos con la misma alteración cromosómica siendo el desarrollo final de un varón y 2 mujeres. En 2015 se describe un caso de mosaicismo 45,X0, 46,XY, 47,XYY10, una niña de 13 años de edad que al igual que nuestro caso consultó por talla baja. Tras realizar el estudio completo con cariotipo se realizó una laparotomía exploradora, con hallazgo de un disgerminoma en el ovario derecho y un gonadoblastoma en el ovario izquierdo, por lo que se decidió la extirpación bilateral de ambas gónadas. La diferenciación sexual fetal es el resultado de la interacción conjunta de eventos hormonales y un complejo de señalización intercelular11. Ante la existencia de hipogonadismo en la edad infanto-juvenil es imprescindible el estudio genético cromosómico con la realización, en primer lugar, de un cariotipo, que en caso de ser anómalo nos dará la causa etiológica; en el caso de que el resultado sea normal, el estudio genético podría implicar el análisis de múltiples genes implicados en la diferenciación sexual si se sospecha una causa genética12.