Introducción: La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica. El MASLD puede progresar a esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y a carcinoma hepatocelular (CHC), por lo que es fundamental conocer los mecanismos implicados en la progresión MASLD-CHC. Estudios previos han destacado el papel de maquinarias relacionadas con el procesamiento del RNA, como el complejo ARN-Exosoma. Sin embargo, el papel de esta maquinaria se desconoce aún.

Objetivos: Caracterizar la desregulación del componente del complejo ARN-Exosoma EXOSC4 en la progresión de MASLD hacia CHC.

Métodos: Se analizaron los niveles de expresión de EXOSC4 en muestras de MASLD, CHC y controles (normal o adyacente) en dos cohortes retrospectivas y once cohortes in silico, y se analizó su correlación con parámetros clínicos. El papel de EXOSC4 se caracterizó in vitro mediante la modulación de su expresión (silenciamiento y sobreexpresión) en dos líneas de CHC, e in vivo a través de un modelo preclínico de tumores xenógrafos.

Resultados: EXOSC4 se sobreexpresa consistentemente en la mayoría de las cohortes analizadas, donde se asocia con una peor supervivencia y una mayor capacidad de invasión y recidiva, y con el enriquecimiento de determinadas rutas oncogénicas relacionadas con el daño al ADN. Los ensayos in vitro demostraron que el silenciamiento de EXOSC4 reduce parámetros de agresividad tumoral, mientras que su sobreexpresión los aumenta en las dos líneas celulares. Además, estudios in vivo confirmaron su potencial protumorigénico induciendo el crecimiento tumoral en modelos murinos.

Conclusiones: EXOSC4 podría suponer un potencial biomarcador y/o diana terapéutica por su implicación en la progresión de MASLD hacia CHC.

Financiación: ISCIII (PI20/01301, DTS22/00057, PI23/00652; co-funded by the European Union), MINECO (FPU20/03957), JdA (PEMP-0036-2020, BIO-0139), FSEEN y CIBERobn/ehd.