Introducción: La alteración del splicing alternativo, tanto de su maquinaria subyacente como de las variantes de splicing, ha emergido como un nuevo hallmark del cáncer. Nuestro grupo ha descubierto que ciertas moléculas de dicha maquinaria se alteran en tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNETs).

Objetivos: estudiar el papel de uno de estos genes, CELF4, evaluando sus características, regulación y función en PanNETs.

Métodos: Analizamos los niveles de expresión de CELF4 en 20 muestras de PanNETs, comparando tejido tumoral y adyacente no tumoral. Empleamos líneas celulares modelo de PanNETs, BON-1 y QGP-1, para explorar el papel funcional de CELF4 en proliferación celular, expresión génica, señalización celular, alteración de variantes de splicing y respuesta a tratamientos de PanNETs.

Resultados: Los niveles de expresión de CELF4 son más elevados en tejido tumoral de PanNETs que en tejido adyacente no tumoral, mostrando dichos niveles una asociación inversa con características clínicas relevantes (metástasis, dolor). Modulando la expresión de CELF4 en las líneas celulares observamos que la sobreexpresión aumenta la proliferación mientras que el silenciamiento la inhibe. De hecho, este silenciamiento alteró los niveles y/o fosforilación de moléculas clave en señalización y oncogénesis en PanNEts: ATRX, DAXX, CCND1, PTEN, PDK1, y ERK. Más aún, el silenciamiento de CELF4 potenció el efecto inhibidor de everolimus sobre la proliferación celular, sugiriendo un posible papel de este factor en la respuesta a fármacos.

Conclusiones: Nuestros resultados demuestran que el factor de splicing CELF4 está desregulado en PanNETs, donde podría estar relacionado con el desarrollo y la agresividad tumoral. Estos hallazgos invitan a seguir estudiando el potencial de CELF4 como nuevo biomarcador diagnóstico y/o diana terapéutica en PanNETs.

Financiación: BFU2016-80360-R. Becas GETNE2014 y GETNE2019. Proyecto FERP2019. BIO-0139. CIBERobn.