Objetivos: La cirugía bariátrica conlleva la pérdida masiva de grasa corporal y mejora del metabolismo sistémico en pacientes obesos. Con un impacto positivo en la resistencia a la insulina y el perfil inflamatorio, representa un modelo excelente para identificar factores relacionados con los trastornos vinculados a un fenotipo obeso. Estudios pioneros de este equipo de investigación han revelado importantes variaciones en la expresión de ARNs largos no codificantes (lncRNAs) del tejido adiposo. Este trabajo indaga en el rol que uno de ellos ejerce en la célula adiposa y señala su eventual implicación en la fisiopatología de la obesidad.

Material y métodos: La identificación de lncRNAs candidatos se realizó mediante el análisis transcriptómico del tejido adiposo de 16 mujeres obesas antes y después de la pérdida ponderal inducida por cirugía bariátrica. Los resultados se validaron mediante PCR a tiempo real en muestras adicionales y estudios transversales (n ∼ 200). Se exploró la expresión de dos de estos lncRNAs candidatos en adipocitos aislados ex vivo y en células adiposas cultivadas, diferenciadas y tratadas in vitro. La modulación efectiva del linc-GALNTL6-4 (sobreexpresión y silenciamiento), junto con cambios en los perfiles de expresión (microarrays) e hibridación fluorescente del ARN (FISH), se usó para dilucidar el papel de este lncRNA en la biología y fisiopatología del adipocito humano.

Resultados: De los 496 lncRNAs que mostraban cambios significativos (p-valor ajustado < 0,05) tras la pérdida ponderal, solo el linc-GALNTL6-4 (∼ 2,3 veces más expresado después de la cirugía) y el linc-NUDT10 (caída del ∼ 65%) mostraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0001) en comparaciones pareadas. La exploración de muestras de grasa visceral y subcutánea obtenidas en estudios transversales confirmó la menor presencia del linc-GALNTL6-4 y la mayor expresión del linc-NUDT10 en los depósitos adiposos de sujetos obesos. Sin embargo, la expresión de ambos lncRNAs es mayor en adipocitos aislados ex vivo y en células adiposas diferenciadas in vitro, y disminuye en respuesta a condiciones que alteran el comportamiento de estas células. Análisis computacionales complementarios apuntan una relación entre el linc-GALNTL6-4 y procesos clave para el metabolismo de los ácidos grasos. Este lncRNA candidato muestra patrones de expresión concordantes con una ubicación nuclear y citoplásmica, y su regulación en adipocitos humanos conlleva un trastorno en la capacidad de diferenciación y cambios en la expresión de marcadores adipogénicos, incluyendo la expresión del receptor de ácidos grasos de cadena corta FFAR3.

Conclusiones: Los resultados obtenidos hasta la fecha identifican en el tejido adiposo humano dos lncRNAs estrechamente vinculados al porcentaje de grasa corporal y la mejora metabólica que conlleva una pérdida de peso importante. Destacamos los cambios observados en el linc-GALNTL6-4 por su capacidad de modular funciones clave para las células adiposas.

Agradecimientos: Estudio parcialmente financiado por el ISCIII (PI15/01934, PI18/00550, CP19/00109) y fondos FEDER.