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Original
El polimorfismo del gen del receptor cannabinoide subtipo 2 (CB2R) rs3123554 está asociado con los cambios metabólicos tras la derivación biliopancreática
Polymorphism rs3123554 in the cannabinoid receptor type 2 (CB2R) gene is associated to metabolic changes after biliopancreatic diversion surgery
Daniel de Luisa,b,
Autor para correspondencia
dadluis@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, Susana Garcia Calvoa,b, David Primoa,b, Olatz Izaolaa,b, David Pachecoa,c
a Departamento de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico Universitario, Valladolid, España
b Centro de Investigación de Endocrinología y Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Valladolid, España
c Departamento de Cirugía, Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, España
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Algunos ejemplos en la literatura de SNP relacionados con la obesidad son los relacionados con receptores de cannabinoides&#44; gen relacionado con la grasa en obesos&#44; factor neutr&#243;fico derivado de cerebro&#44; receptor subtipo 4 de la melanocortina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; etc&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este escenario de influencia&#44; tanto de factores ambientales como gen&#233;ticos&#44; el papel del sistema endocannabinoide y sus receptores est&#225; siendo evaluado como una v&#237;a importante en relaci&#243;n con la obesidad y la respuesta a las terapias utilizadas&#46; Los receptores cannabinoides se agrupan en 2 familias&#44; CB1R y CB2R&#46; Estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a prote&#237;na G y se unen a ligandos ex&#243;genos derivados de Cannabis sativa y endocannabinoides end&#243;genos&#46; El CB1R se localiza principalmente a nivel central en el tejido cerebral&#44; y su funci&#243;n en el comportamiento alimentario est&#225; bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el receptor CB2R se expresa fundamentalmente en tejidos perif&#233;ricos&#44; como por ejemplo las c&#233;lulas del sistema inmunitario&#44; y regulan la respuesta inflamatoria en diversos entornos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se han descrito con frecuencia en la literatura polimorfismos de un solo nucle&#243;tido en esta v&#237;a metab&#243;lica&#44; de ese modo el SNP rs1049353 del gen CB1R que produce una sustituci&#243;n de G por A en la posici&#243;n de nucle&#243;tido 1359&#44; se ha relacionado con alteraciones metab&#243;licas en poblaci&#243;n cauc&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se ha descrito tambi&#233;n un SNP del gen CB2R &#40;rs3123554&#41;&#44; de este modo Ketterer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> han demostrado que los portadores del alelo menor &#40;A&#41; de este SNP mostraban un menor peso corporal acompa&#241;ado de una menor disminuci&#243;n en la p&#233;rdida de este peso durante la intervenci&#243;n diet&#233;tica&#46; Adem&#225;s de la cohorte de Ketterer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> existen otros 2 trabajos de intervenci&#243;n nutricional que eval&#250;an el efecto de esta variante del gen CB2R en la p&#233;rdida de peso despu&#233;s de dietas hipocal&#243;ricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;9</span></a>&#46; En el primer trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; los pacientes obesos que no eran portadores del alelo A presentaron una mayor disminuci&#243;n de peso corporal&#44; masa grasa&#44; resistencia a la insulina y perfil lip&#237;dico que los portadores del alelo A&#44; tras una intervenci&#243;n diet&#233;tica que consisti&#243; en una restricci&#243;n cal&#243;rica leve durante 3 meses con un patr&#243;n mediterr&#225;neo&#46; En un trabajo m&#225;s reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> se evalu&#243; el efecto de 2 dietas hipocal&#243;ricas diferentes &#40;moderada restricci&#243;n en hidratos de carbono vs&#46; aporte normal en hidratos de carbono&#41;&#44; los portadores del alelo A perdieron menos peso durante la intervenci&#243;n diet&#233;tica con las 2 dietas hipocal&#243;ricas&#46; Por otra parte&#44; la mejor&#237;a de los par&#225;metros inflamatorios y del metabolismo de la glucosa fue menor en los portadores del alelo A&#46; Hasta la fecha en la literatura no existe un trabajo que haya evaluado el efecto de esta variante gen&#233;tica del gen CB2R sobre la p&#233;rdida de peso y las modificaciones metab&#243;licas secundarias a una intervenci&#243;n con cirug&#237;a bari&#225;trica en pacientes con obesidad m&#243;rbida&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de la variante gen&#233;tica &#40;rs3123554&#41; del gen CB2R sobre los factores de riesgo cardiovascular y la p&#233;rdida de peso secundaria a una derivaci&#243;n biliopancre&#225;tica &#40;DBP&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Sujetos y procedimiento quir&#250;rgico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se reclutaron un total de 147 pacientes obesos sin diabetes mellitus cauc&#225;sicos &#40;109 mujeres y 38 varones&#41; con &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> con comorbilidades asociadas o IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los criterios de exclusi&#243;n fueron&#58; enfermedades hep&#225;ticas o renales graves&#44; diabetes mellitus&#44; tumores malignos&#44; coagulopat&#237;a&#44; enfermedades del tracto gastrointestinal y adicci&#243;n a las drogas&#46; Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> con comorbilidades asociadas excepto diabetes mellitus y un historial de p&#233;rdida de peso fallida con dietas hipocal&#243;ricas antes de la cirug&#237;a&#46; Estos pacientes se sometieron a una DBP con un dise&#241;o de estudio observacional prospectivo no aleatorizado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La t&#233;cnica quir&#250;rgica consisti&#243; en un asa alimentaria de 175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y un asa final com&#250;n de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; con una gastrectom&#237;a parcial con cierre del mu&#241;&#243;n duodenal&#46; Se realiz&#243; un corte transversal del intestino delgado al nivel medio del &#225;ngulo de Treitz a la v&#225;lvula ileocecal&#44; seguido de una gastroenterostom&#237;a en Y de Roux en el asa intestinal distal y una enteroileostom&#237;a de extremo a lateral del asa intestinal proximal en el &#237;leon 50-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm antes de la v&#225;lvula ileocecal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los procedimientos realizados en este estudio se realizaron de conformidad con la Declaraci&#243;n de Helsinki y fueron aprobados por el comit&#233; &#233;tico local &#40;HCUVA-Comit&#233;-3&#47;2016&#41;&#46; Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Par&#225;metros cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se registraron todas las variables antes de la cirug&#237;a y tras la cirug&#237;a en los siguientes tiempos&#58; uno&#44; 2 y 3 a&#241;os Se registraron los siguientes par&#225;metros&#58; edad&#44; peso&#44; altura&#44; IMC&#44; circunferencia de la cintura &#40;CC&#41;&#44; masa grasa por impedancia&#44; porcentaje de p&#233;rdida de exceso de peso &#40;&#37; PPEP&#41;&#44; presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica&#44; niveles s&#233;ricos de l&#237;pidos &#40;colesterol total&#44; LDL-colesterol&#44; HDL-colesterol y triglic&#233;ridos&#41;&#44; glucosa en ayunas&#44; insulina&#44; resistencia a la insulina mediante HOMA-IR y morbilidades asociadas &#40;porcentaje de pacientes con hipertensi&#243;n o hiperlipidemia&#41;&#46; Se evalu&#243; el genotipo rs3123554 del gen CB2R&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El peso corporal se determin&#243; con una precisi&#243;n de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g con un peso calibrado &#40;Omron&#44; Los &#193;ngeles&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; El IMC se calcul&#243; como el peso corporal &#40;en kg&#41; dividido por la altura en metros al cuadrado&#46; Se midi&#243; la CC con una cinta m&#233;trica flexible no el&#225;stica &#40;tipo SECA&#44; SECA&#44; Birmingham&#44; Reino Unido&#41;&#46; Se calcul&#243; PPEP&#37; &#40;&#37;PPEP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>peso preoperatorio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>peso actual<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#47;peso preoperatorio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>peso ideal&#41;&#46; El peso ideal se calcul&#243; con un IMC ideal de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La bioimpedancia el&#233;ctrica se utiliz&#243; para determinar la masa grasa con una precisi&#243;n de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#40;Akern&#44; EFG&#44; Mil&#225;n&#44; Italia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La presi&#243;n arterial se determin&#243; en 2 ocasiones despu&#233;s de un descanso de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos con un esfigmoman&#243;metro &#40;Omrom&#44; Los &#193;ngeles&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tomaron muestras de sangre despu&#233;s de un ayuno nocturno de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#46; Despu&#233;s de la centrifugaci&#243;n el suero se almacen&#243; a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de colesterol total&#44; colesterol HDL y triglic&#233;ridos se determinaron mediante un ensayo colorim&#233;trico enzim&#225;tico &#40;Roche Diagnostics&#44; Mannheim&#44; Alemania&#41;&#46; El colesterol LDL se determin&#243; usando la f&#243;rmula de Friedewald<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los niveles de glucosa en plasma se midieron usando un m&#233;todo autom&#225;tico de glucosa oxidasa &#40;Glucose analyzer 2&#44; Beckman Instruments&#44; Fullerton&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; La insulina se midi&#243; mediante colorim&#233;trico enzim&#225;tico &#40;Insulina&#44; WAKO Pure-Chemical Industries Osaka&#44; Osaka&#44; Jap&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y se calcul&#243; la resistencia a la insulina usando el modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina &#40;HOMA-IR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n y la hiperlipidemia se diagnosticaron de acuerdo con los est&#225;ndares del Programa nacional de educaci&#243;n sobre el colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La hipertensi&#243;n y la hiperlipidemia tambi&#233;n se diagnosticaron en pacientes que tomaban hipotensores e hipolipidemiantes en el momento de la cirug&#237;a&#44; respectivamente&#46; Se consider&#243; la remisi&#243;n de la hipertensi&#243;n o la hiperlipidemia cuando los valores basales de la presi&#243;n arterial o el colesterol LDL eran normales seg&#250;n los est&#225;ndares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y la medicaci&#243;n se suspendi&#243;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Genotipado</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN gen&#243;mico se extrajo de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre perif&#233;rica al comienzo del estudio&#46; El ADN se extrajo de la fracci&#243;n leucocitaria utilizando un kit comercial &#40;Biorad&#44; Los &#193;ngeles&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Su cantidad y calidad se midieron con un espectr&#243;metro NanoDrop ND-1000 &#40;Bio-Rad<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; San Diego&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Los cebadores se dise&#241;aron con Sequenom Assay Design v4 &#40;SEQUENOM&#44; Inc&#46; San Diego&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; El genotipado para el polimorfismo rs3123554 se realiz&#243; mediante an&#225;lisis en tiempo real de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa&#46; Esta reacci&#243;n en cadena de la polimerasa se llev&#243; a cabo con 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de ADN gen&#243;mico&#44; 0&#44;1-0&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l cada uno de oligonucle&#243;tidos cebador para rs670 &#40;cebador directo&#58; 5&#8217;-ACGTTGGATGATTGTACCGAGGAGGGAACT-3&#8217;&#8217;e inverso 5&#8217;-ACGTTGGATGGAGACACGTATTCTAGTCCC-3&#8217; en un 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l volumen final &#91;Termociclador Life Tecnologies&#44; LA&#44; CA&#93;&#41;&#46; El ADN se desnaturaliz&#243; a 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos&#44; seguido de 45 ciclos a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>segundos&#44; y el recocido a 58&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>segundos&#46; El equilibrio de Weinberg se calcul&#243; con una prueba estad&#237;stica &#40;Chi-cuadrado&#41; y la variante del gen <span class="elsevierStyleItalic">CB2R</span> estaba en equilibrio de Hardy Weinberg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;36&#41;&#46; El programa estad&#237;stico usado ha sido SPSS 15&#46;0 &#40;Il&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimaci&#243;n del tama&#241;o de la muestra se realiz&#243; sobre la base de los efectos sobre la p&#233;rdida de peso utilizando la frecuencia del polimorfismo &#40;30&#37;&#41; en sujetos con obesidad m&#243;rbida y extrema &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>130&#41;&#46; Todos los an&#225;lisis se realizaron bajo un modelo gen&#233;tico dominante con alelo A rs3123554 como alelo de riesgo &#40;AA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AG frente a GG&#41;&#46; La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utiliz&#243; para determinar la distribuci&#243;n variable&#46; Los resultados se expresaron como promedio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46; Se analizaron otras variables con la prueba ANOVA &#40;para la variable distribuida normalmente&#41; o la prueba Kruskal-Wallis &#40;para la variables no distribuidas normalmente&#41;&#46; Se utiliz&#243; un ANOVA de medidas repetidas de 2 v&#237;as para evaluar los efectos de los genotipos&#46; Se utiliz&#243; la correcci&#243;n de m&#250;ltiples pruebas &#40;correcci&#243;n de Bonferroni&#41;&#46; Las variables cualitativas se analizaron con la prueba de Chi-cuadrado&#44; con la correcci&#243;n de Yates y la prueba de Fisher&#46; Se utiliz&#243; una prueba de Chi cuadrado para evaluar el equilibrio de Hardy-Weinberg&#46; Un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 se consider&#243; significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias genot&#237;picas para el polimorfismo rs3123554 de los 147 pacientes &#40;edad 47&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;2 a&#241;os&#44; 74&#44;1&#37; mujeres&#41; mostraron la siguiente distribuci&#243;n&#58; 34&#44;0&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41; GG&#44; 34&#44;7&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41; GA y 31&#44;3&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#41; AA&#46; La frecuencia al&#233;lica fue G &#40;0&#44;51&#41; y A &#40;0&#44;49&#41;&#46; La distribuci&#243;n de g&#233;nero fue similar en los diferentes genotipos &#40;GG&#59; 22&#44;0&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#93; varones y 78&#44;0&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#93; mujeres&#41;&#44; &#40;GA&#59; 29&#44;4&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#93; varones y 70&#44;6&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#93; mujeres&#41; y &#40;AA&#59; 28&#44;3&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#93; varones y 61&#44;7&#37; &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#93; mujeres&#41;&#46; La edad promedio tambi&#233;n fue similar en los diferentes grupos de genotipos &#40;GG&#58; 47&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1 a&#241;os vs&#46; GA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA 46&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9 a&#241;os&#58; ns&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las caracter&#237;sticas de los pacientes incluidos en el estudio&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> muestra los par&#225;metros de los sujetos antes y despu&#233;s de la DBP&#46; Todos los par&#225;metros mostraron una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa despu&#233;s de la cirug&#237;a tras uno&#44; 2 y 3 a&#241;os de seguimiento&#46; Se observaron diferencias preoperatorias en el peso&#44; el IMC&#44; la masa grasa y la CC entre los genotipos&#44; siendo m&#225;s elevados en los pacientes portadores del alelo A&#46; Las mejoras en estas variables fueron similares en ambos genotipos y todos los par&#225;metros fueron significativamente diferentes de los valores basales a lo largo de los 3 a&#241;os&#46; En ambos genotipos el &#37; PEPP mostr&#243; una mejor&#237;a significativa en todo momento durante el seguimiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra los cambios en los par&#225;metros bioqu&#237;micos&#46; No se detectaron diferencias preoperatorias significativas en los niveles s&#233;ricos de glucosa&#44; HOMA-IR&#44; insulina&#44; colesterol total&#44; colesterol LDL&#44; colesterol HDL y triglic&#233;ridos entre ambos genotipos&#46; Los niveles de glucosa en ayunas&#44; colesterol total&#44; LDL-colesterol y triglic&#233;ridos disminuyeron en ambos grupos de genotipos durante el seguimiento&#46; Sin embargo&#44; la disminuci&#243;n de los niveles de insulina y HOMA-IR&#44; aunque fue significativa en ambos genotipos&#44; este cambio fue significativamente mayor en los no portadores del alelo A&#46; La disminuci&#243;n de los niveles de insulina en ayunas despu&#233;s del primer a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;9&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;3&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#44; el segundo a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;10&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;6&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; y el tercer a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;11&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;7&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41; fueron superiores en los no portadores del alelo A que en los portadores&#46; Por otro lado&#44; la mejor&#237;a de los niveles HOMA-IR en el primer a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#44; segundo a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; y en el tercer a&#241;o &#40;delta&#58; &#8211;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l vs&#46; &#8211;0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mUI&#47;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; tambi&#233;n fueron mayores en los no portadores del alelo A que en los portadores de este alelo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en este grupo de pacientes con obesidad m&#243;rbida sin diabetes mellitus la remisi&#243;n de los pacientes con diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n arterial e hiperlipidemia antes del tratamiento fue similar en los 2 genotipos&#46; En los pacientes con genotipo GG&#44; un total de 25 &#40;50&#37;&#41; presentaban dislipidemia y 47 con el genotipo &#40;GA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&#41; presentaban cifras elevadas de l&#237;pidos &#40;48&#44;5&#37;&#41;&#59; tras 3 a&#241;os de la cirug&#237;a solo el 4&#37; y el 3&#44;1&#37; presentaban cifras elevadas&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la hipertensi&#243;n arterial los pacientes con genotipo GG&#44; un total de 14 &#40;28&#44;0&#37;&#41;&#44; presentaban hipertensi&#243;n arterial&#44; y 26 con el genotipo &#40;GA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&#41; presentaban cifras elevadas de tensi&#243;n arterial &#40;26&#44;8&#37;&#41;&#59; tras 3 a&#241;os de la cirug&#237;a solo el 2&#44;0&#37; y el 3&#44;1&#37; presentaban cifras de tensi&#243;n arterial elevadas&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos comprobado una asociaci&#243;n del alelo A del SNP rs3123554 dentro del gen CNR2 con un mayor IMC y otros par&#225;metros de adiposidad en pacientes con obesidad m&#243;rbida candidatos a cirug&#237;a bari&#225;trica&#46; Adem&#225;s&#44; los obesos no portadores del alelo A mostraron una mejor respuesta de los niveles s&#233;ricos de insulina y resistencia a la insulina &#40;HOMA-IR&#41; que los portadores de este alelo A despu&#233;s de la DBP en todos los tiempos de seguimiento&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que la obesidad es un problema de salud importante y un factor de riesgo cardiovascular de primer orden&#44; un objetivo principal de las intervenciones en este grupo de pacientes es una p&#233;rdida de peso corporal mantenida en el tiempo&#46; Con el objetivo de desarrollar en nuestra pr&#225;ctica diaria una medicina m&#225;s personalizada&#44; las interacciones gen&#233;tico-ambientales presentan un gran inter&#233;s&#44; y en este sentido se han identificado SNP asociados con el riesgo de obesidad y&#47;o modificaci&#243;n de los factores de riesgo cardiovascular asociados tras una intervenci&#243;n diet&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> o cirug&#237;a bari&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estos antecedentes nos llevaron a investigar los efectos de este SNP dentro del gen CNR2 sobre la p&#233;rdida de peso y los cambios metab&#243;licos tras 3 a&#241;os de una DBP&#44; no existiendo en la literatura ning&#250;n trabajo que eval&#250;e la interacci&#243;n de este polimorfismo con los efectos de cualquier t&#233;cnica de cirug&#237;a bari&#225;trica&#46; Sorprendentemente&#44; encontramos que el alelo menor de rs3123554 &#40;A&#41; se asoci&#243; con un mayor peso corporal y tuvo una mejor&#237;a menor en algunos par&#225;metros metab&#243;licos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os el sistema endocannabinoide se ha relacionado con v&#237;as inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; a su vez las evidencias que relacionan el papel de la inflamaci&#243;n en la patog&#233;nesis del riesgo cardiovascular en sujetos obesos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;19</span></a> es cada vez mayor&#46; Como se menciona anteriormente&#44; el CB2R se conoce desde hace tiempo como la isoforma del receptor cannabinoide perif&#233;rico&#46; En la actualidad existen evidencias de la expresi&#243;n de CB2R en diferentes &#225;reas del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La presencia a nivel central de este receptor puede explicar los hallazgos de nuestro estudio&#44; que relaciona este polimorfismo con determinados par&#225;metros de obesidad&#44; como la masa grasa&#44; el IMC y la CC en los portadores del alelo A&#46; Se conoce que la activaci&#243;n de CB2R en humanos influye en el comportamiento alimentario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y&#44; en segundo lugar&#44; CB2R podr&#237;a regular los niveles de endocannabinoides que podr&#237;an influir en los comportamientos de antojo y recompensa alimentaria a trav&#233;s del circuito neuronal relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estas situaciones podr&#237;an influir en la diferencia de peso encontrada&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la diferente respuesta metab&#243;lica entre los 2 genotipos merece una atenci&#243;n especial&#46; Sorprendentemente&#44; encontramos que el alelo A de la variante rs31235554 condujo a una menor disminuci&#243;n de par&#225;metros relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono &#40;niveles de insulina y HOMA-IR&#41;&#46; Para explicar esta asociaci&#243;n podemos utilizar 2 hip&#243;tesis&#46; En primer lugar&#44; una hip&#243;tesis central&#58; Ketterer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> han encontrado que los portadores del alelo A mostraron una menor sensibilidad a la insulina cerebral&#44; y es necesario tener en cuenta que la sensibilidad a la insulina cerebral facilita la p&#233;rdida de peso corporal durante la restricci&#243;n cal&#243;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en estos trabajos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; se ha mostrado un efecto reducido relacionado con esta variante gen&#233;tica en la banda Theta del cerebro&#46; Teniendo en cuenta que la sensibilidad a la insulina del cerebro determina la efectividad de la intervenci&#243;n diet&#233;tica en t&#233;rminos de p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; podr&#237;amos postular que la disminuci&#243;n de la sensibilidad a nivel cerebral de la insulina en los portadores de alelos A puede estar relacionada con el peso m&#225;s elevado y una mejor&#237;a menor de los niveles de insulina y resistencia a la insulina tras la cirug&#237;a&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una segunda hip&#243;tesis para explicar estos hallazgos podr&#237;a llamarse teor&#237;a perif&#233;rica&#44; ya que el CB2R se ha aislado en algunos &#243;rganos diana relacionados con el control del metabolismo gluc&#233;mico como el h&#237;gado&#44; el tejido adiposo y el m&#250;sculo esquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En sujetos obesos todos estos tejidos est&#225;n implicados en la resistencia a la insulina y el metabolismo de los l&#237;pidos&#46; Adem&#225;s&#44; el efecto perif&#233;rico de CB2R sobre el metabolismo en diferentes v&#237;as ya ha sido demostrado&#46; Dos ejemplos de estos efectos perif&#233;ricos son el papel del polimorfismo CB2R rs35761398 en la edad m&#225;s temprana de la menarquia en sujetos portadores del alelo Q63<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y el papel de los SNPs rs3003336&#44; rs2501431&#44; rs2502992&#44; rs2501432 del gen <span class="elsevierStyleItalic">CB2R</span> en la etiolog&#237;a de la osteoporosis&#44; y sugieren que CB2R puede desempe&#241;ar un papel importante en la densidad &#243;sea y la osteoporosis en mujeres posmenop&#225;usicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Finalmente&#44; podr&#237;amos aunar ambas hip&#243;tesis simult&#225;neamente para explicar nuestros resultados&#44; pudiendo deberse la diferencia del peso corporal en los datos basales a los mecanismos metab&#243;licos perif&#233;ricos&#44; mientras que tras la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#44; la actividad cerebral alterada impl&#237;cita en el sistema de recompensa y la diferente sensibilidad central a la insulina podr&#237;a explicar los datos bioqu&#237;micos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n es interesante que antes de la cirug&#237;a el peso y las variables cl&#237;nicas asociadas fueron mayores en los portadores del alelo A&#44; traduci&#233;ndose que a lo largo del seguimiento la mejor&#237;a en la sensibilidad a la insulina haya sido menor en estos a pesar de que la p&#233;rdida de peso es similar&#46; Posiblemente la pr&#225;ctica asistencial nos obligar&#237;a a utilizar t&#233;cnicas quir&#250;rgicas con un mayor efecto en la p&#233;rdida de peso o en la resistencia en la insulina en los portadores del alelo A&#44; y sin duda seguir m&#225;s de cerca su metabolismo gluc&#237;dico&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones de nuestro estudio son&#44; por ejemplo&#44; la ausencia de an&#225;lisis de algunos factores incontrolados que podr&#237;an influir en nuestros resultados &#40;estado epigen&#233;tico&#44; hormonal&#44; otros factores ambientales desconocidos&#46;&#46;&#46;&#41;&#46; En segundo lugar&#44; la falta de una cohorte de control sin una intervenci&#243;n quir&#250;rgica podr&#237;a ser un sesgo&#46; En tercer lugar&#44; las interacciones con otros genes no se han estudiado en nuestro estudio&#44; por ejemplo&#44; rs3123554 se encuentra a solo 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb del gen FUCA1 y se relaciona con enfermedades metab&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestros datos sugieren que los pacientes con obesidad candidatos a cirug&#237;a bari&#225;trica portadores del alelo A de la variante rs3123554 del gen CB2R presentan m&#225;s peso&#44; y ante una similar disminuci&#243;n del peso tras la cirug&#237;a bari&#225;trica la mejor&#237;a en los niveles de insulina y resistencia a la insulina es menor&#46; Estos resultados tienen que ser evaluados en futuros estudios para analizar el efecto de estas diferencias anal&#237;ticas sobre variables cl&#237;nicas m&#225;s relevantes en la comorbilidad del paciente con obesidad m&#243;rbida&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Superobeso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">G&#233;nero &#40;masculino&#47;femenino&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#47;109&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#47;108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#47;104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#47;103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IMC &#40;kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Variables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs3123554</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs3123554</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GG &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GA o AA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>97&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;0<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peso &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">113&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">89&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">77&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">125&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">89&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Masa grasa &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CC &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">122&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">106&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">98&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">138&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">112&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">106&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">102&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PPEP&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&#44;9<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAS &#40;mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">143&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">133&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">130&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">131&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">144&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">134&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">131&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">129&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAD &#40;mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">91&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">82&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Variables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs3123554</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">rs3123554</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GG &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>97&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glucosa &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">103&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">104&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>l col&#46; &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">202&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">144&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">121&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">114&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">203&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">145&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">124&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">116&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LDL-col&#46; &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">121&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">81&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">122&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">71&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HDL-col&#46; &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TG &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">148&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">91&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">90&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">89&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">151&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">105&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">96&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insulin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&#40;mUI&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HOM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>-IR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 25300164
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 1 0 1
2024 Octubre 18 2 20
2024 Septiembre 35 4 39
2024 Agosto 24 1 25
2024 Julio 26 9 35
2024 Junio 21 1 22
2024 Mayo 18 3 21
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2024 Marzo 49 4 53
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