Carta científica
Mosaicismo en 2 casos de hipofosfatemia ligada al cromosoma X
Mosaicism in 2 cases of X-linked hypophosphatemia
José Jesús Brosetaa,
, Luis Carlos López-Romerob, Juan Antonio Cerónc, Santiago Mendizábald, Julio Hernández-Jarasb
Autor para correspondencia
a Servei de Nefrologia i Trasplantament Renal, Institut Clínic de Nefrologia i Urologia, Hospital Clínic, Barcelona, España
b Servicio de Nefrología, Área Clínica del Riñón y Vías Urinarias, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
c Unidad de Genética, Área de Diagnóstico Biomédico, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
d Sección de Nefrología Pediátrica, Área de las Enfermedades del Niño, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
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Su prevalencia es de 1:20.000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y tiene su origen en la mutación del gen PHEX, localizado en el brazo corto del cromosoma 22, que codifica para una endopeptidasa reguladora de fosfato de nombre homólogo. Se han descrito cientos de variedades de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que codifican para proteínas PHEX anómalas que pierden su función de inhibición sobre el factor de crecimiento fibroblástico 23, lo que suprime la expresión del cotransportador tubular sodio-fósforo, y con ello, el descenso de la reabsorción tubular de fosfato e hipofosfatemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Además, el factor de crecimiento fibroblástico 23 suprime los niveles y actividad de la α-1-hidroxilasa, lo que lleva a una disminución en los niveles de la 1,25-dihidroxivitamina D, forma activa de la vitamina D.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad tiene una amplia variabilidad fenotípica y sus signos y síntomas incluyen: raquitismo, osteomalacia, talla baja, arqueamiento de extremidades inferiores, craneosinostosis, dolores óseos, fracturas, calcificaciones extraóseas, defectos en la dentina y sordera neurosensorial, entre otros. Los estudios han demostrado una importante afectación en la calidad de vida de estos pacientes con reducción en la movilidad e incapacidad funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento clásico de la XLH se ha basado en el suplemento oral de fósforo y calcitriol, tratamiento con poca adherencia de los pacientes por su mala tolerancia digestiva y que no está exento de importantes efectos adversos como nefrocalcinosis o hiperparatiroidismo secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, un nuevo anticuerpo monoclonal humano antifactor de crecimiento fibroblástico 23, burosumab, aprobado por la EMA y la FDA, y ya en uso compasivo pediátrico en nuestro país, ha abierto la posibilidad de bloquear el mecanismo de la enfermedad y asegurar un desarrollo normal en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y cuyo papel en el adulto está siendo estudiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta carta presentamos 2 casos con mutaciones no descritas hasta la fecha.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso clínico 1</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niño de 2 años y 8 meses remitido por <span class="elsevierStyleItalic">genu</span> varo bilateral desde los 9 meses de edad, hasta entonces en seguimiento exclusivamente por traumatología, sin otros antecedentes médicos destacables. Se realizó una analítica sanguínea y de orina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) con hallazgos compatibles con XLH y una ecografía renal que resultó anodina, por lo que se solicitó estudio genético e inició tratamiento con fósforo oral y calcitriol.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de secuenciación del gen PHEX identificó la mutación c.2182C>T; p.Gln728Ter, un codón de parada en aparente heterocigosis, pese a encontrarse en el cromosoma X de un varón. Se confirmó que el paciente tenía un único cromosoma X (por cariotipo [46 XY]) y un único alelo del gen PHEX (por método de amplificación múltiplex con sonda dependiente de ligado [MLPA]). El estudio genético realizado a la madre no detectó la variante estudiada en el gen PHEX, por lo que se clasificó como mutación de <span class="elsevierStyleItalic">novo. A</span>demás, hasta donde alcanza nuestro conocimiento, esta es una variante no descrita todavía en la literatura. La aparente heterocigosis se encontró en ADN procedente de sangre periférica y de saliva, por lo que se encuentra en mesodermo y ectodermo y se observa tanto por secuenciación de última generación (NGS) como por método de Sanger.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento, al paciente se le tuvo que realizar osteotomía y colocación de placas para corregir las importantes deformidades en miembros inferiores.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso clínico 2</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 18 años, diagnosticada de XLH a los 2 años y 7 meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Ya entonces destacaba que su madre, también afecta, presentaba una talla baja extrema y marcado arqueamiento de miembros inferiores, mientras que ella tenía poca morbilidad, con un posterior desarrollo estaturoponderal y esquelético normales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se le realizó estudio genético por MLPA identificando un cariotipo con una trisomía 47XXX en mosaico mayoritario (22/25 metafases) respecto a 46XX, identificando 3 copias del gen PHEX, excepto en el exón 16 de este, del que se detectan solo 2. Este resultado, compatible con una deleción de dicho exón en una de las 3 copias, también se encontró en el análisis genético de la madre, por lo que probablemente sea la causa de la enfermedad. El hecho de que la paciente presente una trisomía X y que la deleción solo se encuentre en una de las 3 copias podría explicar la escasa expresividad clínica.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el diagnóstico sigue tratamiento con calcitriol y fósforo oral, reconociendo un seguimiento errático en la adolescencia, pero actualmente adecuado. En estos años ha desarrollado un hiperparatiroidismo secundario y una incipiente nefrocalcinosis.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la XLH es una entidad con una amplia variabilidad en su expresión clínica, sin relación clara genotipo-fenotipo que requiere de un equipo multidisciplinar de especialistas para su manejo. No podemos olvidar que hay formas paucisintomáticas, de difícil diagnóstico en ausencia de familiares afectos, sobre todo si se manifiestan en la edad adulta con dolor óseo crónico, fracturas o seudofracturas, osteoartritis precoz, problemas dentales o entesopatías.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Financiación</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigación no ha recibido financiación alguna.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ningún potencial conflicto de interés relacionado con este artículo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Caso clínico 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico 2" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Financiación" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23; PTH: parathormona; RTP: reabsorción tubular de fosfato; 25(OH)D: 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D: 1,25-dihidroxivitamina D.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fósforo (mg/dL) (3,7-5,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTP (%) (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>82%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62,23% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PTH (pg/mL) (11,5-78,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FGF-23 (kRU/L) (26-110) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">210,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">134,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 5 | 4 | 9 |
| 2024 Octubre | 45 | 10 | 55 |
| 2024 Septiembre | 63 | 35 | 98 |
| 2024 Agosto | 72 | 23 | 95 |
| 2024 Julio | 79 | 12 | 91 |
| 2024 Junio | 51 | 13 | 64 |
| 2024 Mayo | 70 | 12 | 82 |
| 2024 Abril | 52 | 15 | 67 |
| 2024 Marzo | 68 | 21 | 89 |
| 2024 Febrero | 65 | 17 | 82 |
| 2024 Enero | 55 | 4 | 59 |
| 2023 Diciembre | 75 | 2 | 77 |
| 2023 Noviembre | 82 | 7 | 89 |
| 2023 Octubre | 96 | 2 | 98 |
| 2023 Septiembre | 58 | 3 | 61 |
| 2023 Agosto | 53 | 3 | 56 |
| 2023 Julio | 78 | 6 | 84 |
| 2023 Junio | 73 | 10 | 83 |
| 2023 Mayo | 121 | 11 | 132 |
| 2023 Abril | 80 | 2 | 82 |
| 2023 Marzo | 85 | 4 | 89 |
| 2023 Febrero | 64 | 7 | 71 |
| 2023 Enero | 69 | 7 | 76 |
| 2022 Diciembre | 58 | 10 | 68 |
| 2022 Noviembre | 73 | 13 | 86 |
| 2022 Octubre | 83 | 23 | 106 |
| 2022 Septiembre | 54 | 17 | 71 |
| 2022 Agosto | 55 | 24 | 79 |
| 2022 Julio | 41 | 14 | 55 |
| 2022 Junio | 44 | 3 | 47 |
| 2022 Mayo | 50 | 10 | 60 |
| 2022 Abril | 59 | 10 | 69 |
| 2022 Marzo | 54 | 19 | 73 |
| 2022 Febrero | 42 | 14 | 56 |
| 2022 Enero | 51 | 11 | 62 |
| 2021 Diciembre | 38 | 15 | 53 |
| 2021 Noviembre | 71 | 20 | 91 |
| 2021 Octubre | 47 | 25 | 72 |
| 2021 Septiembre | 38 | 12 | 50 |
| 2021 Agosto | 39 | 11 | 50 |
| 2021 Julio | 40 | 13 | 53 |
| 2021 Junio | 47 | 5 | 52 |
| 2021 Mayo | 90 | 10 | 100 |
| 2021 Abril | 130 | 30 | 160 |
| 2021 Marzo | 98 | 11 | 109 |
| 2021 Febrero | 70 | 15 | 85 |
| 2021 Enero | 60 | 19 | 79 |
| 2020 Diciembre | 56 | 10 | 66 |
| 2020 Noviembre | 43 | 6 | 49 |
| 2020 Octubre | 22 | 7 | 29 |
| 2020 Septiembre | 18 | 12 | 30 |
| 2020 Agosto | 28 | 12 | 40 |
| 2020 Julio | 19 | 19 | 38 |
| 2020 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Abril | 3 | 4 | 7 |
| 2020 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2020 Febrero | 8 | 2 | 10 |
| 2020 Enero | 28 | 16 | 44 |
| 2019 Septiembre | 0 | 4 | 4 |
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