Carta científica
Diabetes mellitus asociada al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmune: un caso clínico con atezolizumab
Diabetes mellitus associated with immune checkpoint inhibitors treatment: A clinical case by atezolizumab
Pablo Rodríguez de Vera Gómez
, María del Castillo Tous Romero, Cristóbal Morales Portillo, Isabel Serrano Olmedo, María Asunción Martínez Brocca
Autor para correspondencia
Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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B) Seguimiento a los 2 meses tras la cirugía tiroidea, con resolución completa del cuadro.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Esther González Villar, Cortes María Jiménez, María Olmos Alemán, Óscar Ayo-Martín" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Esther" "apellidos" => "González Villar" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Cortes María" "apellidos" => "Jiménez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Olmos Alemán" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Óscar" "apellidos" => "Ayo-Martín" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2530018021000652" "doi" => "10.1016/j.endien.2021.08.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2530018021000652?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2530016420301075?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/25300164/0000006800000005/v1_202104300859/S2530016420301075/v1_202104300859/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S2530016420301531" "issn" => "25300164" "doi" => "10.1016/j.endinu.2020.03.013" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-05-01" "aid" => "1060" "copyright" => "SEEN y SED" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Endocrinol Diabetes Nutr. 2021;68:354-62" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "RECALSEEN. 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Se incluyen los resultados según el número de ciclo administrado de atezolizumab y semana de tratamiento.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span><span class="elsevierStyleItalic">HLA tipo II.</span> Alelo DQ: DQ2 (DQA1*05:01-DQB1*02:01) DQ7 (DQA1*0201-DQB1*0301). Alelo DR no disponible.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span><span class="elsevierStyleItalic">Ac anti célula β.</span> Anticuerpos anti-células de islotes pancreáticos (ICA) dilución <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1/5 (negativo), anti-ácido glutámico descarboxilasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 (GAD65): 5,82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-17,0), anticuerpos anti insulina (IAA): 7,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-20,0), anticuerpos anti-tirosina fosfatasa similar al antígeno de insulinoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 (IA2): 6,87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-27,0). Anti transportador 8 del canal de zinc (ZnT8): no disponible.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos tiempos la inmunoterapia ha experimentado una gran expansión en el tratamiento oncológico, destacando sus resultados favorables en comparación con los esquemas de quimioterapia clásicos. Sin embargo, como consecuencia de la alteración de la tolerancia inmune en los tejidos periféricos sanos pueden desarrollarse eventos adversos inmunorrelacionados (irAE) secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. A continuación presentamos un caso de diabetes mellitus (DM) asociada a atezolizumab (inhibidor de PDL-1), entidad poco frecuente en la práctica clínica habitual.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un varón de 82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV (lesiones neoplásicas bilaterales y adenopatías mediastínicas prevasculares, T4N2M1a) en tratamiento con atezolizumab en monoterapia (1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días). En la evaluación física y el cribado hormonal pre-tratamiento se registró un peso de 78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, IMC 26,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y clase funcional ECOG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0, sin alteraciones del perfil tiroideo ni en el control glucémico. No constaban otros antecedentes personales ni familiares de interés, incluidos DM, dislipemia o hipertensión arterial. No realizó tratamiento con corticoides ni otros fármacos adicionales.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Transcurridas 24 semanas desde el inicio, el paciente acudió al servicio de urgencias hospitalarias por astenia, poliuria y polidipsia de tres días de evolución, junto con astenia intensa y obnubilación. Las pruebas complementarias mostraron una glucemia de 1.078<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, pH arterial 7,22 con anión GAP 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/l, ácido láctico 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l y cuerpos cetónicos positivos en orina (equivalente a 30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). Los valores de creatinina y urea aumentaron a 1,98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y 96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, respectivamente (previos 0,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), sin encontrarse alteraciones sugestivas de afectación pancreática exocrina. El juicio clínico fue diabetes de inicio con cetoacidosis diabética grave junto a fracaso renal agudo secundario.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h se logró la estabilización clínica y se remitió a Hospital de Día de Diabetes (HDD), donde recibió educación diabetológica básica e inició insulinoterapia subcutánea en régimen basal-bolo (42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, 0,54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/kg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). Durante las 15 semanas posteriores se programaron 5 visitas de control en HDD de forma coordinada con el servicio de Oncología, derivándose posteriormente a Consultas Externas de Diabetes para seguimiento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante el diagnóstico de sospecha de DM relacionada con atezolizumab se amplió el estudio con determinación de péptido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C (0,02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/l), HbA1c (8,6%, 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/mol), anticuerpos anti-célula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>β (con resultado negativo) y determinación genética de HLA-II de riesgo (positivo para DQ2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los resultados y la evolución analítica se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente los requerimientos de insulina no disminuyeron significativamente durante el seguimiento, persistiendo actualmente un control metabólico subóptimo (HbA1c ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8,5%). En los controles oncológicos no se evidenció progresión tumoral ni se observaron alteraciones tiroideas o cardiovasculares (diabetes de corta evolución).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti PDL-1 de la familia de los inhibidores de puntos de control inmune (<span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoint inhibitors</span> [ICI]) aprobado para el tratamiento del cáncer de mama, urotelial y pulmonar no microcítico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Su mecanismo de acción va dirigido a bloquear proteínas de membrana (PD-1, PDL-1 o CTLA-4) que inician señales inhibitorias en los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, con el objetivo de incrementar su capacidad de acción frente a células neoplásicas. Como consecuencia de la alteración de los mecanismos de control inmune es frecuente observar irAE endocrinos (sobre todo tiroideos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Sin embargo, el desarrollo de DM secundaria (DM-ICI) es excepcional (incidencia estimada de 0,2-1,4%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En España tan solo hemos hallado el reportado por León et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> en 2019 en relación con durvalumab.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de aparición desde el inicio del tratamiento es variable, con una mediana en torno a 15-20 semanas. La DM-ICI presenta características específicas diferenciadoras de otras formas de DM autoinmune. La presentación es súbita, frecuentemente con cetoacidosis (71%) y niveles de péptido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C próximos a 0 (insulinopenia persistente), lo que la hace difícilmente predecible. En nuestro caso, en la semana 21 se objetivó una glucemia de 112<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en un control rutinario que no se consideró clínicamente relevante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Este hecho sugiere que ante alteraciones leves de este parámetro podría ser beneficioso iniciar precozmente el proceso diagnóstico.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la DM-ICI no se observan períodos de remisión transitorios («luna de miel») y los requerimientos de insulina permanecen constantes en el tiempo, a diferencia de la DM1 o la LADA, donde son habituales períodos de hasta 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años con péptido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C conservado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los niveles de HbA1c pueden ser normales al diagnóstico debido al rápido desarrollo de la enfermedad (en nuestro caso la determinación corresponde a 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras el inicio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Estas características la asemejan a la DM fulminante asiática, por lo que podrían compartir mecanismos fisiopatológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, mientras que en la DM1 más del 90% de los casos presentan positividad para al menos un anticuerpo anti-célula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>β, en la DM-ICI este hecho solo se ha observado en un 50%, siendo el más frecuente anti-GAD65<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, Stamatouli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> han sugerido la relación entre la presencia del alelo HLA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II-DR4 y el desarrollo de DM-ICI. Otros haplotipos de riesgo para DM1 que podrían ser predisponentes son DR4/DQ8 y DR3/DQ2, aunque es necesario estudiar un mayor número de casos para confirmar esta relación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el seguimiento de los pacientes que inician tratamiento con ICI podrían ser útiles determinaciones de glucemia periódicas, junto con información detallada al paciente sobre síntomas sugestivos, estableciendo mecanismos de consulta precoz en caso de presentarlos. No hay consenso sobre el cribado sistemático de HbA1c y anticuerpos anti-célula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>β dado su aparente bajo valor predictivo, a pesar de que son de elección en formas clásicas de DM y pueden aportar valor una vez presentado el evento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>. También podría considerarse la determinación de marcadores pancreáticos de daño exocrino (como la lipasa pancreática), cuya elevación se ha demostrado hasta en el 90% de los casos de DM fulminante asiática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la baja incidencia de DM-ICI, cabe esperar que el número de casos aumente en los próximos años, dada la extensión progresiva del uso de estos fármacos en la práctica clínica habitual. Por ello nos parece imprescindible su conocimiento y notificación, de modo que nos permita planificar estrategias de manejo multidisciplinar entre Oncología y Endocrinología, para lo cual planteamos el modelo de HDD como un recurso óptimo.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Autoría</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores declaran haber contribuido de forma sustancial en la concepción, desarrollo del borrador y aprobación de la versión que se presenta de este artículo.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Autoría" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2392 "Ancho" => 2820 "Tamanyo" => 546940 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cronograma y evolución analítica. Se incluyen los resultados según el número de ciclo administrado de atezolizumab y semana de tratamiento.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span><span class="elsevierStyleItalic">HLA tipo II.</span> Alelo DQ: DQ2 (DQA1*05:01-DQB1*02:01) DQ7 (DQA1*0201-DQB1*0301). Alelo DR no disponible.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span><span class="elsevierStyleItalic">Ac anti célula β.</span> Anticuerpos anti-células de islotes pancreáticos (ICA) dilución <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1/5 (negativo), anti-ácido glutámico descarboxilasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 (GAD65): 5,82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-17,0), anticuerpos anti insulina (IAA): 7,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-20,0), anticuerpos anti-tirosina fosfatasa similar al antígeno de insulinoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 (IA2): 6,87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/ml (0,0-27,0). 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| 2024 Octubre | 44 | 7 | 51 |
| 2024 Septiembre | 59 | 21 | 80 |
| 2024 Agosto | 43 | 16 | 59 |
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| 2024 Junio | 44 | 16 | 60 |
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| 2020 Diciembre | 0 | 2 | 2 |
| 2020 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
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