Criterios para el diagnóstico y el control poscirugía de la acromegalia, y el cribado y el manejo de sus comorbilidades: recomendaciones de expertos

Resumen

La acromegalia es una enfermedad rara, con abundantes comorbilidades que deterioran la calidad de vida y limitan la supervivencia. Existen discrepancias en diversas guías clínicas respecto al diagnóstico y los criterios de control poscirugía, así como para el cribado y el manejo óptimo de las comorbilidades. El objetivo de este consenso de expertos ha sido establecer recomendaciones específicas para nuestro ámbito asistencial español. Hemos revisado las recomendaciones existentes, la evidencia científica que las sustentan y las principales controversias. Desafortunadamente, la baja prevalencia y la elevada variabilidad clínica de la acromegalia no permiten disponer de evidencias científicas sólidas. Para atenuar este inconveniente hemos utilizado un cuestionario Delphi modificado, que combina la mejor evidencia científica disponible con el juicio colectivo de expertos. Tras un debate presencial se generó el cuestionario que fue respondido por un grupo de 17 endocrinólogos españoles expertos en acromegalia. Se consiguió un alto grado de consenso (79,3%), aceptando 65 de un total de 82 aseveraciones planteadas. De esta manera, se han perfilado algunos criterios diagnósticos y de control poscirugía. Respecto a las comorbilidades, se han establecido o precisado recomendaciones para el cribado y el manejo de las enfermedades oncológica, cardiovascular, respiratoria (apnea del sueño), metabólica (dislipidemia y diabetes), osteoarticular e hipopituitarismo. Las recomendaciones consensuadas pueden facilitar y homogeneizar la asistencia clínica a los pacientes con acromegalia de nuestro sistema sanitario español.

Abstract

Acromegaly is a rare disease with many comorbidities that impair quality of life and limit survival. There are discrepancies in various clinical guidelines regarding diagnosis and postoperative control criteria, as well as screening and optimal management of comorbidities. This expert consensus was aimed at establishing specific recommendations for the Spanish healthcare system. The existing recommendations, the scientific evidence on which they are based, and the main controversies are reviewed. Unfortunately, the low prevalence and high clinical variability of acromegaly do not provide strong scientific evidences. To mitigate this disadvantage, a modified Delphi questionnaire, combining the best available scientific evidence with the collective judgment of experts, was used. The questionnaire, generated after a face-to-face debate, was completed by 17 Spanish endocrinologists expert in acromegaly. A high degree of consensus was reached (79.3%), as 65 of the total 82 statements raised were accepted. Some criteria for diagnosis and postoperative control were identified by this procedure. Regarding comorbidities, recommendations have been established or suggested for screening and management of oncological, cardiovascular, respiratory (sleep apnea), metabolic (dyslipidemia and diabetes), musculoskeletal, and hypopituitarism-related disorders. Consensus recommendations may facilitate and homogenize clinical care to patients with acromegaly in the Spanish health system.

Introducción

La acromegalia es una enfermedad rara, producida en el 95% de los casos por un tumor monoclonal benigno de células somatotropas hipofisarias, con hipersecreción de GH y, secundariamente, de IGF-1. Es una enfermedad progresiva, desfigurante, con manifestaciones clínicas específicas, deterioro grave de la calidad de vida y abundantes comorbilidades que pueden limitar la supervivencia^1–4. El diagnóstico suele ser tardío, generalmente con enfermedad avanzada.

En los últimos años se han publicado guías clínicas para el diagnóstico y el manejo de la acromegalia y sus comorbilidades^1,2,5. Sin embargo, persisten dudas respecto a los procedimientos y los criterios para el diagnóstico y el control de la enfermedad, además de recomendaciones confusas o imprecisas (tabla 1).

Tabla 1.

Procedimientos y criterios diagnósticos y de control de la enfermedad: discrepancias entre la guía española y la guía internacional

	Cordido et al.^5, 2013	Katznelson et al.^1, 2014
Determinaciones analíticas y criterio diagnóstico	Elevación de GH y de IGF-1 No supresión GH a < 1 μg/L tras SOG (o según métodos analíticos a < 0,4/0,3 μg/L)	Elevación de IGF-1 Solo si niveles equívocos de IGF-1: GH tras SOG No supresión de GH a < 1 μg/L tras SOG
Evaluación posquirúrgica	GH a las 24-48 h IGF-1 en semanas 9 y 12 tras cirugía Si IGF-1 elevada, repetir en 12 semanas (remisión tardía) GH × SOG a partir de los 3 meses	IGF-1 y GH aleatoria tras ≥ 12 semanas GH tras SOG solo si GH basal > 1 μg/L o > 0,4 μg/L^a
Criterios de control de la enfermedad	Remisión quirúrgica IGF-1 normal + supresión de GH tras SOG a < 1 μg/L (< 0,4 μg/L)	Remisión quirúrgica IGF-1 normal y GH basal < 0,14 μg/L Enfermedad controlada IGF-1 normal y GH < 1 μg/L^a No control IGF-1 normal y GH > 1: hacer GH tras SOG^* IGF-1 normal y GH > 0,4 μg/L: hacer GH tras SOG^a

GH: hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; SOG: sobrecarga oral de glucosa.

a

En el texto original se consideran ambos niveles de corte de GH basal (1 y 0,4 μg/L) para recomendar la realización de SOG, a pesar de indicar previamente como criterio de control de la enfermedad la presencia de IGF-1 normal y GH basal < 1 μg/L.

La acromegalia se asocia con comorbilidades oncológicas y cardiovasculares, principales causas del exceso de mortalidad. También son comunes las complicaciones respiratorias, metabólicas y osteoarticulares, así como el hipopituitarismo. El diagnóstico y el manejo óptimo de estas comorbilidades suponen un reto para los endocrinólogos, dados los bajos niveles de evidencia disponibles y la disparidad de recomendaciones, a veces contradictorias y no siempre adecuadas a nuestra realidad asistencial (tabla 2).

Tabla 2.

Procedimientos recomendados para el cribado de comorbilidades de la acromegalia

	Melmed et al.^2, 2013	Cordido et al.^5, 2013	Katznelson et al.^1, 2014
Pólipos y carcinoma colorrectal	Diagnóstico Colonoscopia en todos los casos Seguimiento Si colonoscopia normal: recomendaciones de población general Si colonoscopia anormal o persistente elevación de IGF-1 o historia familiar de cáncer de colon: repetir cada 10 años o con mayor frecuencia	Diagnóstico Colonoscopia en todos los casos Seguimiento Si colonoscopia normal: recomendaciones de población general con riesgo elevado (colonoscopia cada 5 años) Si colonoscopia anormal: seguimiento según guías clínicas específicas	Diagnóstico Colonoscopia en todos los casos Seguimiento Si colonoscopia normal: repetir cada 10 años Si colonoscopia normal, pero con IGF-1 persistentemente elevada: repetir cada 5 años Si colonoscopia anormal: repetir cada 5 años
Tiroides	No recomendación específica	No recomendación específica	Palpación cervical y si hay alteraciones: ecografía tiroidea
HTA	Medición de tensión arterial al diagnóstico y cada 6 meses	No recomendación específica	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento)
Enfermedad cardiovascular	Electrocardiograma y ecocardiograma al diagnóstico y anual en todos los casos	ECG (todos los casos) Ecocardiograma si hay evidencia de HVI en ECG o clínica cardiológica Ecocardiograma antes y durante el tratamiento con agonistas dopaminérgicos	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento) Valorar evaluación cardiológica completa prequirúrgica
Apnea del sueño	Escala de Epworth o estudio del sueño al diagnóstico y anual	Si clínica compatible: oximetría domiciliaria, y si alterada: realizar polisomnografía nocturna	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento)
Diabetes	SOG al diagnóstico Glucemia basal cada 6 meses HbA1c cada 6 meses si diabetes	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento)	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento)
Artrosis	Diagnóstico precoz	Diagnóstico precoz	Evaluar al diagnóstico en todos los casos
Fracturas vertebrales	DXA al diagnóstico y cada 2 años si hay osteopenia/osteoporosis Radiología de columna torácica/lumbar al diagnóstico si síntomas de fractura, y cada 2-3 años si hay factores de riesgo para osteoporosis o cifosis	DXA al diagnóstico (utilidad limitada)	Evaluar al diagnóstico en todos los casos (sin especificar procedimiento)

DXA: absorciometría con rayos X de energía dual; ECG: electrocardiograma; HbA_1c: hemoglobina glucosilada; HTA: hipertensión arterial; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; SOG: sobrecarga oral de glucosa.

En este consenso de expertos los objetivos fueron: 1) evaluar la evidencia científica y las recomendaciones publicadas respecto a los criterios para el diagnóstico y el control poscirugía de la acromegalia, así como para el cribado y el manejo de sus comorbilidades; 2) analizar las recomendaciones más controvertidas o de menor aplicabilidad en nuestra práctica clínica, y 3) consensuar mediante un cuestionario Delphi unas recomendaciones adaptadas a nuestro ámbito asistencial.

Material y métodos

Se utilizó un cuestionario Delphi modificado según el «método RAND/UCLA o de conveniencia»⁶, que combina la mejor evidencia científica disponible con el juicio colectivo de expertos, permitiendo establecer aseveraciones respecto a la conveniencia de procedimientos clínicos.

Un comité científico seleccionó un panel de 17 endocrinólogos, expertos en acromegalia, de 9 comunidades autónomas españolas, así como las temáticas más controvertidas o ambiguas: 1) criterios diagnósticos y control poscirugía; 2) comorbilidades oncológicas; 3) comorbilidades cardiovasculares y apnea del sueño; 4) comorbilidades metabólicas (dislipidemia y diabetes), y 5) comorbilidades osteoarticulares e hipopituitarismo.

En una reunión conjunta (comité científico y panel de expertos) se discutió la evidencia disponible. Posteriormente, el comité científico elaboró un cuestionario con 82 aseveraciones que fueron puntuadas en 2 rondas por el panel de expertos. Los detalles de la revisión bibliográfica, la clasificación de los niveles de evidencia y la metodología de puntuación y criterios de consenso se detallan en el Anexo A.

Resultados y discusión

Se alcanzó consenso de acuerdo en 62 aseveraciones (55 en la primera ronda), consenso de desacuerdo en 3 aseveraciones (uno en la primera ronda) y en 17 aseveraciones (20,7%) no hubo consenso. Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 3 y se detallan en el Anexo A (tablas A.1-A.5).

Tabla 3.

Resumen de los resultados

Diagnóstico poscirugía	Enfermedad cardiovascular
Elevación IGF-1. Si niveles equívocos o no concluyentes de IGF-1: GH tras SOG. No supresión de GH a < 0,4 μg/L	Electrocardiograma tras diagnóstico
En diabetes mal controlada: IGF-1 normal no descarta diagnóstico. No realizar SOG. No consenso en procedimiento diagnóstico	Si sospecha de arritmia: registro 24 h (Holter)
Control de la enfermedad y parámetros de seguimiento	Ecocardiograma tras diagnóstico: no consenso
Evaluación posquirúrgica	Si acromegalia activa + HTA y/o diabetes: seguimiento periódico con ecocardiograma
IGF-1 y GH aleatoria tras 12 semanas o más tarde	Si miocardiopatía severa: tratamiento prequirúrgico (3-6 meses hasta reducir GH/IGF-1)
Determinación precoz en caso de posible no curación	Comorbilidad cardiovascular no modifica tratamiento médico posquirúrgico de acromegalia, pero optimizarlo si acromegalia no controlada y miocardiopatía
GH tras SOG si IGF-1 equívoca	Prueba de esfuerzo solo si clínica de cardiopatía isquémica
Remisión quirúrgica	No consenso en que la valvulopatía previa sea contraindicación absoluta para el tratamiento con agonistas dopaminérgicos.
IGF-1 normal y GH basal indetectable (< 0,14 μg/L)	Pólipos y carcinoma colorrectal
Enfermedad controlada	Colonoscopia en todos los casos, al primer año de diagnóstico de acromegalia
IGF-1 normal y GH aleatoria o tras SOG < 1 μg/L	Extirpación pólipos/adenomas: reduce incidencia CCR
IGF-1 determinación básica en seguimiento/ajuste de tratamiento	Seguimiento
Test calidad de vida	Si colonoscopia normal, acromegalia controlada: recomendaciones de población general
Seguimiento multidisciplinar	Si colonoscopia normal, acromegalia no controlada: no consenso
Enfermedad nodular tiroidea	Si colonoscopia anormal, acromegalia activa (IGF-1 elevado): colonoscopia cada 3-5 años según tamaño y número de lesiones iniciales
Palpación cervical tras diagnóstico y anual y ecografía si hay alteraciones	Si colonoscopia anormal, acromegalia controlada: colonoscopia en el seguimiento
Manejo nódulos tiroideos como en población general	HTA
Apnea del sueño	Medición tras diagnóstico (todos)
Polisomnografía tras diagnóstico solo si clínica sugestiva	Con acromegalia activa: seguimiento cada 6 meses. AMPA o MAPA en casos de duda
En seguimiento escala de Epworth, no polisomnografía sistemática aun en enfermedad activa	Con acromegalia activa y HTA: AMPA o MAPA anual o tras cada cambio de tratamiento antihipertensivo
SAHS severo: tratamiento médico intensivo pre quirúrgico (6 meses)	Tratamiento recomendado IECA o ARA-II
Diabetes/dislipidemia	Artrosis
Optimizar tratamiento: objetivos de población general	Evaluación sistemática y diagnóstico/tratamiento precoces de comorbilidades osteoarticulares y deterioro calidad de vida
Tratamiento diabetes: MET/IDPP-4/AGLP-1/iSGLT-2	Corregir factores riesgo
Diabetes no contraindica ASS primera generación	Tratamientos concomitantes
Con diabetes: valoración estxricta del riesgo/beneficio de pasireótido
Pegvisomant: efecto positivo sobre metabolismo de glucosa y tratamiento de elección en acromegalia y diabetes mal controlada
Déficit de GH tras tratamiento de acromegalia
Riesgo/beneficio de sustitución no bien definida. Puede valorarse tratamiento individualizado en casos de déficit severo y sintomático de GH
Fracturas vertebrales
Predicción riesgo: sin métodos validados y no utilidad de DMO
Estudio radiológico de columna si clínica sospechosa
Si acromegalia activa y fracturas patológicas: optimizar control de GH/IGF-1

AGLP-1: análogos del péptido similar al glucagón tipo 1; AMPA: automedida de la presión arterial; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina ii; ASS: análogos de la somatostatina; CCR: carcinoma colorrectal; DMO: densidad mineral ósea; GH: hormona de crecimiento; HTA: hipertensión arterial; IDPP-4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; iSGLT-2: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; MAPA: monitorización ambulatoria de presión arterial; MET: metformina; SAHS: síndrome de apnea-hipopnea del sueño; SOG: sobrecarga oral de glucosa.

Criterios diagnósticos y control poscirugía

Los niveles de GH (basal o al azar) no son de utilidad para diagnosticar acromegalia por su variabilidad, pulsatilidad y corta vida media. La curva de GH, de interés diagnóstico, es poco práctica en el ámbito asistencial. Estos inconvenientes se superan mediante la evaluación de la supresión de GH tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG). El punto de corte para el diagnóstico ha disminuido en paralelo con la mejor sensibilidad de los métodos analíticos. En el consenso de Cortina de 1999⁷ se recomendó un punto de corte de 1 μg/L. Más recientemente, con el uso de métodos bioquímicos más sensibles, algunos autores recomiendan puntos de corte de 0,3-0,4 μg/L, para detectar acromegalias con baja actividad secretora⁸.

La determinación de IGF-1 es básica para el cribado, el diagnóstico y el seguimiento de la acromegalia. Sin embargo, algunas situaciones clínicas (diabetes mal controlada, malnutrición, hipotiroidismo o tratamiento con estrógenos) pueden modificar su concentración y dificultar su interpretación. En los pacientes con diabetes mal controlada el procedimiento diagnóstico de acromegalia no está bien definido⁹.

Existen discrepancias en los procedimientos diagnósticos recomendados, así como en la evaluación posquirúrgica entre la guía española⁵ y la internacional esponsorizada por la Endocrine Society¹ (tabla 1).

Los panelistas consideraron adecuadas las recomendaciones de diagnóstico de la guía internacional¹, pero especificando que en la acromegalia con baja actividad el punto de corte de GH tras SOG puede ser inferior a 1 μg/L e incluso inferior a 0,4 μg/L (tabla A.1). Respecto al diagnóstico en pacientes diabéticos mal controlados, hubo consenso en que la presencia de IGF-1 normal no descarta el diagnóstico de acromegalia y que en este contexto no es adecuado realizar una supresión de GH tras SOG. No se alcanzó consenso en la utilidad de este test una vez mejorado el control de la diabetes.

Respecto al control posquirúrgico, los panelistas consensuaron las recomendaciones internacionales¹, considerando necesario realizar una evaluación antes de las 12 semanas poscirugía en los casos en que se estime probable la no curación quirúrgica y, por tanto, la necesidad de tratamiento adicional.

Existió acuerdo en definir «curación» o «remisión» como la presencia de IGF-1 normal ajustada según la edad y GH aleatoria indetectable (< 0,14 μg/L); y «enfermedad controlada» como la presencia de IGF-1 normal y GH aleatoria o tras SOG inferior a 1 μg/L. Por el contrario, los panelistas no alcanzaron consenso sobre la utilidad de determinar GH en el posoperatorio precoz.

Existió acuerdo en que la determinación de IGF-1 es el principal parámetro de control y ajuste del tratamiento médico poscirugía^1,5. Se consideró necesario evaluar sistemáticamente la calidad de vida relacionada con la salud, aunque no se alcanzó consenso en la influencia de estos resultados sobre las decisiones terapéuticas. Finalmente, hubo amplio consenso en la necesidad del abordaje multidisciplinar para el manejo de las comorbilidades.

Comorbilidades oncológicas

La prevalencia y el pronóstico de las comorbilidades oncológicas en la acromegalia es un tema controvertido por la heterogeneidad y, presumiblemente, los diferentes niveles de control bioquímico de las series publicadas^2,10. En la acromegalia mal controlada aumenta la incidencia de pólipos de colon y cáncer colorrectal¹¹, pero no todas las series presentan los mismos resultados¹². También se ha descrito un aumento de la prevalencia de nódulos y cáncer de tiroides^4,13–16. Recientemente se ha observado un aumento relativo de la mortalidad oncológica y un descenso de la cardiovascular³. Aunque la mortalidad global por cáncer no está aumentada en la acromegalia^2,12, la debida a carcinoma colorrectal parece superior a la observada en la población general¹².

Las guías recientes recomiendan el cribado de pólipos y carcinoma colorrectal mediante colonoscopia tras el diagnóstico de acromegalia^1,2,5. Otros autores¹⁷ lo restringen a los pacientes mayores de 40-50 años. Durante el seguimiento se recomiendan colonoscopias, a intervalos variables en cada guía, según los hallazgos en colonoscopias previas o el control bioquímico de la acromegalia (tabla 2).

Los expertos consensuaron indicar colonoscopia en el primer año tras el diagnóstico de acromegalia y el efecto beneficioso de la extirpación precoz de pólipos y adenomas colónicos sobre la incidencia de carcinoma colorrectal (tabla A.2). No se alcanzó consenso sobre evitar la colonoscopia en pacientes más jóvenes (< 40 años), con menor hipersecreción de GH y menor tiempo de evolución. En los pacientes con una primera colonoscopia normal y acromegalia controlada deben seguirse las recomendaciones de la población general respecto al cribado de carcinoma colorrectal, no alcánzandose consenso respecto al seguimiento óptimo en los pacientes con una primera colonoscopia normal y acromegalia no controlada. En caso de una primera colonoscopia positiva (pólipos o adenomas) se recomendó seguimiento endoscópico regular, debiendo realizarse cada 3-5 años en la acromegalia no controlada.

Solo la guía internacional¹ establece recomendaciones para el cribado de nódulos y cáncer de tiroides (tabla 2). El panel de expertos consideró que, tanto tras el diagnóstico como anualmente, debe realizarse palpación tiroidea y ecografía si se detectan alteraciones. No hubo consenso para indicar ecografía tiroidea sistemática tras el diagnóstico. Ante la presencia de nódulos tiroideos, deben seguirse las recomendaciones para la población general¹⁸. No se alcanzó consenso respecto a la conveniencia de realizar punción-aspiración con aguja fina en todos los nódulos mayores de 1 cm. Por último, existió acuerdo en no poder establecer recomendaciones específicas de cribado de otros procesos oncológicos y en que el riesgo de padecerlos puede ser superior en pacientes diabéticos con mayores niveles de IGF-1 al diagnóstico¹⁹.

Comorbilidades cardiovasculares y apnea del sueño

Las comorbilidades cardiovasculares son las más prevalentes en la acromegalia y una de las principales causas del exceso de mortalidad, representando el 39% en el Registro Español de Acromegalia²⁰. Destacan la hipertensión arterial (HTA; prevalencia: 35%), la miocardiopatía hipertrófica (80%), la disfunción valvular (75%) y las alteraciones del ritmo cardíaco (48%)²¹. La presencia de estas comorbilidades al diagnóstico es más frecuente en pacientes de mayor edad⁴ y la presencia de HTA al diagnóstico se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio o ictus en el seguimiento²².

Los procedimientos recomendados para su cribado son variables y poco definidos (tabla 2). Según el panel de expertos, debe realizarse el cribado de HTA y enfermedad cardiovascular tras el diagnóstico y regularmente durante el seguimiento (tabla A.3). Ante una acromegalia activa, el seguimiento será cada 6 meses; en consulta o, en casos dudosos, realizando medición ambulatoria: automedida de la presión arterial o monitorización ambulatoria de la presión arterial. En pacientes con acromegalia activa y HTA debe realizarse automedida de la presión arterial o monitorización ambulatoria de la presión arterial al menos anualmente o tras cada cambio de tratamiento antihipertensivo. Hubo consenso en tratar la HTA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina-ii en primera línea. Tras el diagnóstico, debe realizarse electrocardiografía y, solo en presencia o sospecha de arritmias, registro electrocardiográfico de 24 h. No se alcanzó consenso para ecocardiografía sistemática tras el diagnóstico ni tampoco respecto a que no sea necesaria en pacientes jóvenes (< 40 años) sin HTA. En acromegalia activa con HTA y/o diabetes se consideró indicado el seguimiento ecocardiográfico periódico.

En presencia de miocardiopatía grave al diagnóstico está indicado el tratamiento médico intensivo prequirúrgico (3-6 meses). Las comorbilidades cardiovasculares no modifican los objetivos de control de la acromegalia, pero implican la necesidad de optimizar el tratamiento para conseguir un control hormonal precoz. Las pruebas de esfuerzo solo están indicadas ante la sospecha de cardiopatía isquémica. No hubo consenso en que la presencia de valvulopatía fuera una contraindicación absoluta para usar agonistas dopaminérgicos.

La prevalencia del síndrome de apnea-hipopnea del sueño, ya sea obstructiva o central, es del 60-80% en los pacientes con acromegalia^2,23, aunque con frecuencia su prevalencia está infraestimada. La enfermedad respiratoria representa el 10% de la mortalidad en la acromegalia¹². El síndrome de apnea-hipopnea del sueño se relaciona con la edad, el sexo masculino, la obesidad y los niveles de GH e IGF-1. Las guías recomiendan su diagnóstico y tratamiento precoz, si bien difieren en sus recomendaciones (tabla 2).

No se alcanzó acuerdo respecto a la indicación sistemática de polisomnografía tras el diagnóstico de acromegalia, pero se estimó necesaria en presencia de clínica indicativa. No se consideró necesario realizar polisomnografías seriadas en el seguimiento de acromegalia activa. En su lugar, se recomendó la evaluación periódica mediante el test de Epworth. En caso de síndrome de apnea-hipopnea del sueño severo al diagnóstico, los panelistas recomendaron valorar la posibilidad de tratamiento médico intensivo durante los 6 meses previos a la cirugía hipofisaria, pero sin modificar por este motivo el tratamiento posterior a la intervención ni los objetivos de control hormonal.

Complicaciones metabólicas (dislipidemia y diabetes)

El exceso de GH produce resistencia a la insulina, estímulo de la gluconeogénesis y la lipólisis, y disminución de la captación periférica de glucosa. En la acromegalia son muy prevalentes la glucemia basal alterada (7-22%), la intolerancia a la glucosa (6-45%) y la diabetes (16-56%)²⁴. En los pacientes diabéticos existe además una correlación significativa entre los niveles de glucosa y los de IGF-1⁴. Además, el 30-40% de los pacientes con acromegalia presentan dislipidemia, fundamentalmente hipertrigliceridemia con disminución del colesterol HDL²⁴. Estas comorbilidades se asocian al desarrollo de complicaciones cardio y cerebrovasculares, determinantes de mortalidad. Además, la diabetes es un factor predictor de mortalidad. Se recomienda el tratamiento precoz e intensivo de las comorbilidades metabólicas^1,5.

La curación quirúrgica revierte las alteraciones del metabolismo de la glucosa propias de la acromegalia²⁵. El octreótido LAR o lanreótido autogel tienen un efecto marginal sobre la homeostasis de la glucosa²⁶. Por el contrario, el pasireótido da lugar a hiperglucemia como efecto adverso en el 50-60% de los pacientes^27,28. El pasireótido suprime de forma potente la secreción de insulina y la respuesta incretínica, con mínima supresión de la secreción de glucagón sin afectar a la sensibilidad a la insulina²⁹. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 son el tratamiento antidiabético recomendado en estos casos²⁹. El pegvisomant ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de la glucosa mejorando la glucemia, la HbA_1c y la tolerancia a la glucosa³⁰. Este efecto parece perderse cuando se utiliza en combinación con análogos de la somatostatina³¹.

El panel de expertos consensuó la necesidad de optimizar el tratamiento de la diabetes y la dislipidemia, si bien las recomendaciones de tratamiento y los objetivos de control son los de la población general, de acuerdo con las comorbilidades presentes (tabla A.4). Los panelistas no consideraron la diabetes como contraindicación para usar octreótido o lanreótido. Por el contrario, estimaron que la relación riesgo/beneficio del tratamiento con pasireótido debe ser valorada estrictamente. En caso de diabetes inducida por pasireótido, el tratamiento recomendado incluye metformina asociada o no con análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 o inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. Existió consenso en que el pegvisomant permite un mejor control del metabolismo de la glucosa que los análogos de la somatostatina y que es el tratamiento de elección en la acromegalia con diabetes mellitus mal controlada.

Comorbilidades osteoarticulares e hipopituitarismo

El exceso de GH e IGF-1 afecta las estructuras osteoarticulares: promoviendo el crecimiento del cartílago articular, alterando la microarquitectura trabecular y aumentado la densidad cortical al estimular la osificación periostal^2,32. La prevalencia de comorbilidades osteoarticulares en la acromegalia es elevada (60-75%). Afectan a articulaciones axiales o espinales y cursan con dolor, edema, rigidez, limitación de la movilidad, discapacidad y un importante deterioro de la calidad de vida. Los cambios articulares pueden ser reversibles en la fase más precoz, pero una vez que se han producido cambios óseos, estos son irreversibles.

Los cambios estructurales del hueso característicos de la acromegalia implican fragilidad y riesgo de fractura. En una extensa serie europea⁴, al diagnóstico de acromegalia el 12,3% de los pacientes presentaban osteoporosis, el 4,4% habían tenido una fractura de cadera, el 4,3% vertebral y el 0,6% de muñeca. Esta fragilidad ósea cursa con niveles normales o solo ligeramente disminuidos de densidad mineral ósea, por lo que se han propuesto procedimientos alternativos para valorar el riesgo de fractura mediante la tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución o el índice trabecular óseo, que evalúa la microarquitectura ósea³².

Las guías recomiendan de forma genérica el diagnóstico precoz de las complicaciones osteoarticulares, y una de ellas² (tabla 2) aconseja realizar en todos los casos tras el diagnóstico un estudio radiológico de la columna, una evaluación de la densidad mineral ósea (mediante absorciometría con rayos X de energía dual) con seguimiento posterior bianual en caso de factores de riesgo para osteoporosis o presencia de osteopenia/osteoporosis en el estudio inicial, así como un estudio radiológico si hay clínica indicativa de fractura vertebral.

Los panelistas estuvieron de acuerdo en que el diagnóstico y el tratamiento de las complicaciones osteoarticulares están infraestimados, y que deberían evaluarse precoz y sistemáticamente tras el diagnóstico de acromegalia. Respecto a la artropatía, hubo acuerdo en su repercusión sobre la calidad de vida (dolor, depresión, etc.), en la necesidad de alcanzar precozmente el control de la acromegalia y en la utilidad de los tratamientos concomitantes (sustitución gonadal y tiroidea, actividad física, etc.) para limitar su impacto. El tratamiento de la artrosis debe ser el de la población general y la artropatía puede seguir presente tras la remisión de la acromegalia (tabla A.5).

Respecto a la osteoporosis, hubo acuerdo en la ausencia de utilidad de la densidad mineral ósea y en la ausencia de métodos validados para predecir el riesgo de fractura en la acromegalia, así como en la posible utilidad futura del índice trabecular óseo. Se consideró que existe mayor riesgo de fracturas vertebrales en la acromegalia y que, con clínica sospechosa (dolor, pérdida de talla, cifosis), debe realizarse un estudio radiológico. No hubo consenso respecto a la ausencia de indicación de estudios radiológicos de columna para descartar fracturas vertebrales en pacientes jóvenes con enfermedad controlada y sin síntomas osteoarticulares. Deben evaluarse y corregirse los factores de riesgo respecto a osteoporosis y fracturas (ingesta de calcio, deficiencia de vitamina D, alteraciones del metabolismo del calcio/hiperparatiroidismo, hipogonadismo). En acromegalia activa y fracturas patológicas u osteoporosis debe optimizarse el tratamiento médico para controlar la enfermedad.

Finalmente, se acordó que si bien el riesgo/beneficio de la terapia sustitutiva del déficit de GH tras el tratamiento de la acromegalia no está bien definido, en el déficit de GH grave y sintoático puede ser una opción de tratamiento.

Conclusiones

Las decisiones médicas deben basarse en la equidad y en la eficiencia, pero pueden ser difíciles de alcanzar en enfermedades poco prevalentes y con evidencia científica limitada. En esta situación, las recomendaciones deben basarse en opiniones de expertos, idealmente ajustadas a las particularidades de cada sistema sanitario. Este proyecto ha permitido establecer recomendaciones para los procedimientos diagnósticos poscirugía y el abordaje de las comorbilidades de la acromegalia, que son los principales determinantes de la calidad de vida y de la supervivencia de estos pacientes. Estos resultados serán de utilidad en la asistencia clínica de los pacientes con acromegalia en nuestro medio.

Financiación

Pfizer ha financiado los gastos de llevar a cabo este consenso (reuniones, redacción, etc.) sin participar en la selección de los temas evaluados, ni en las discusiones o en las decisiones del consenso.

Autoría

La contribución de J. Aller, C. Álvarez-Escolá, C. Fajardo-Montañana, Á. Gálvez-Moreno, C. Guillín-Amarelle y G. Sesmilo fue equivalente y aparecen por orden alfabético del primer apellido.

El comité científico estaba constituido por los autores de este artículo, quienes contribuyeron de manera equivalente en todo el proceso del consenso presentado en este manuscrito, según se detalla en las 2 secciones de material y métodos (en el documento principal y en el Anexo A). El Dr. Ignacio Bernabeu actuó de coordinador durante todas las fases del consenso.

Los endocrinólogos del panel de expertos participaron en la reunión conjunta (junto con el comité científico) para discutir la evidencia disponible y posteriormente respondieron el cuestionario en 2 rondas.

Conflicto de intereses

IB con Pfizer, Novartis e Ipsen (honorarios por asesoramiento, conferencias y beca de investigación). JA con Pfizer, Novartis e Ipsen (honorarios por asesoramiento, conferencias y desplazamientos e inscripciones a congresos). CFM con Pfizer, Ipsen y Novartis (horonarios por conferencias). GS con Novo Nordisk, Eli Lilly, Boehringer, Sanofi, Novartis, Ipsen y Menarini (honorarios por conferencias y ayudas para investigación). Los demás autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores agradecen al panel de expertos en acromegalia (nombrados en el Anexo B) su imprescindible participación en este consenso, a los Dres. María Dolores Julián y Pablo Rivas por su ayuda en los servicios de búsqueda bibliográfica y edición y a Springer Healthcare por su soporte editorial.