La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad muy prevalente con una amplia etiopatogenia. La DM tipo 2 es, con diferencia, la causa más frecuente de diabetes en el mundo, y supone 85-95% de los casos diagnosticados como diabetes1. En su etiopatogenia intervienen, entre otros, factores genéticos fruto de la interacción de varios genes. Sin embargo, la diabetes monogénica es un trastorno clínicamente heterogéneo caracterizado por diabetes diagnosticada en edad temprana (< 30 años) con herencia autosómica dominante y autoinmunidad negativa. Los genes implicados controlan el desarrollo y la función de las células β-pancreáticas. Los estudios de prevalencia la estiman entre 1 a 5% del total de casos de DM2 y la diabetes de inicio en adultos jóvenes (MODY) la forma más frecuente. La diabetes monogénica supone un reto diagnóstico dada su heterogeneidad y confusión con otros subtipos de DM, y está globalmente infradiagnosticada. La sospecha clínica es fundamental para indicar el estudio genético, siendo importante el estudio de posibles manifestaciones extrapancreáticas. El estudio genético nos permite realizar el diagnóstico preciso, iniciar el tratamiento personalizado y proporcionar consejo genético a los familiares. Por otra parte, la ictericia y la hiperbilirrubinemia asintomática son problemas clínicos frecuentes que pueden ser causados por una amplia variedad de trastornos, que incluyen la producción excesiva de bilirrubina, la conjugación alterada de la bilirrubina, la obstrucción biliar y la inflamación hepática3.
Presentamos el caso de un varón de 34 años en estudio por el Servicio de Digestivo por ictericia, sin antecedentes de interés salvo por un episodio de hipertransaminasemia autolimitada en 2013. No presentaba hábitos tóxicos y no recibía tratamientos crónicos. Destacaba ictericia cutánea progresiva, prurito y pérdida ponderal junto a coluria y acolia, sin fiebre ni dolor abdominal. Peso 82 kg, talla 182 cm, IMC 24,76 kg/m2. Analítica con glucosa 151 mg/dL, LDH 248 UI/L (140-180 UI/L), AST 111 UI/L (8-33 UI/L), ALT 309 UI/L (4-36 UI/L), GGT 375 UI/L (6-28 UI/L), fosfatasa alcalina 269 UI/L (44-147 UI/L), bilirrubina total 14,8 mg/dL (0,1-1,2 mg/dL), bilirrubina directa 9,6 mg/dL (< 0,3 mg/dL), ferritina, alfa-1-antitripsina y cupremia normales, con autoinmunidad hepática negativa. Hemograma y coagulación normales. Ecografía abdominal incluyendo la vía urinaria normal. Colangiorresonancia con hígado normal y atrofia del cuerpo pancreático. Biopsia hepática con signos de colestasis sin inflamación ni fibrosis. Las analíticas durante el ingreso mostraban hiperglucemias en ayunas (154 y 160 mg/dL) diagnósticas de DM, con HbA1c 5,5%. Dada esta discordancia se amplió el estudio a los dos meses con glucemia basal en aumento (224 mg/dL) y HbA1c también en aumento (7,1%), péptido C (PC) 2,24 ng/mL (0,81-3,85), autoinmunidad con Ac antiGAD negativos y Ac antiIA2 14,1 U/mL (normal < 7,5 U/mL) y elastasa fecal baja (103, normal > 200). Ácidos biliares en sangre elevados (> 200, normal < 10).
Se inicia terapia con insulina glargina a razón de 0,2 UI/kg/día (16UI) ante el debut diabético y, tras haber descartado las entidades etiológicas más frecuentes de colestasis (obstrucción de vías biliares, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria), se solicitó un panel de 75 genes relacionados con colestasis y síndromes asociados, dando como resultado una deleción parcial del brazo largo del cromosoma 17 (17q12) que abarca el gen HNF1B, gen responsable de diabetes MODY-5 y que podría explicar el cuadro hepatobiliar. Se instauró tratamiento con ácido ursodesoxicólico 500 mg cada ocho horas, pancreatina 25.000 UI, ocho comprimidos diarios, e insulina ultrarrápida para correcciones. En la revisión a los ocho meses, en tratamiento con 12 UI de insulina basal sin requerir correcciones de insulina ultrarrápida, presentaba HbA1c 5,9% y el PC se mantuvo conservado (1,79 ng/mL).
En nuestro paciente, la aparición de colestasis coincidiendo con el diagnóstico de diabetes constituye una manifestación infrecuente con muy pocos casos descritos en la literatura4, pero a tener en cuenta para su correcta tipificación. Por ello, hemos incluido en el diagnóstico diferencial las colestasis genéticas que se asocian a DM (fig. 1), como la colestasis intrahepática benigna recurrente tipo 1, aunque ninguno de los genes implicados estaba mutado en nuestro paciente. Como sucede en este caso, la etiopatogenia de la diabetes puede no ser evidente al debut. La presencia de Ac antiIA2 positivos orienta a un origen autoinmune, el estudio genético a una etiología monogénica y la atrofia pancreática con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) el reciente debut diabético a una diabetes del páncreas exocrino. La identificación del mecanismo patogénico predominante estará marcada por la evolución clínico-analítica del paciente en el tiempo y guiará el manejo terapéutico. En este caso nos decidimos por mantener el tratamiento insulínico en pauta basal dado el buen control metabólico obtenido, el reciente debut diabético, la buena adaptación del paciente a la terapia y al considerar la evolución incierta dada la etiopatogenia múltiple.
Enfermedad colestásica de origen genético: diagnóstico diferencial.
Fuente: modificado de Jansen et al.6.
La mutación del gen HNF1B localizado en el cromosoma 17 está asociada con la diabetes MODY-5. La deleción de 17q12, que abarca el gen de HNF1B, origina un fenotipo denominado síndrome RCAD (quistes renales y diabetes), caracterizado por una alteración congénita del desarrollo renal que puede manifestarse desde el periodo prenatal con riñones grandes e hiperecogénicos, asociando una nefritis tubulointersticial crónica que se manifiesta con insuficiencia renal lentamente progresiva con sedimento urinario no patológico. Sim embargo, nuestro paciente no presentaba manifestaciones renales. Este síndrome puede asociar también displasia quística renal, atrofia pancreática con IPE, DM tipo MODY-5, trastornos del neurodesarrollo (particularmente del habla) y trastornos del espectro autista, malformaciones genitourinarias y del árbol biliar causando colestasis, aplasia de Müller en mujeres, macrocefalia, rasgos faciales dismórficos leves (frente alta, ojos hundidos y mejillas llenas) e hipercalcemia transitoria5.
Con este caso pretendemos destacar la importancia de realizar un diagnóstico diferencial amplio de diabetes en función de las características del paciente. Las manifestaciones extrapancreáticas que pueden asociarse deben aumentar nuestra sospecha de diabetes monogénica.
