La hipercalcemia es una afección habitual en el paciente oncológico (20-30%), representando un factor de mal pronóstico1. Está provocada por la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP, del inglés Parathyroid Hormone-related Protein) en el 80% de los casos. La PTHrP puede ser liberada por diversos tumores, como los carcinomas de células escamosas, entre los que se encuentran el cáncer de pulmón, cabeza y cuello, riñón, vejiga, ovario y mama1. Sin embargo, es excepcional en tumores neuroendocrinos (TNE) gastrointestinales2,3, con una prevalencia que oscila entre el 0,472 y el 1,1%3 con respecto al total de TNE, según distintas series.
Presentamos el caso de un paciente con un tumor neuroendocrino pancreático (TNEp) en el que la hipercalcemia con PTH suprimida fueron útiles tanto para el diagnóstico inicial como para la detección de la recidiva.
Varón de 40 años que consultó por molestias en hipocondrio izquierdo, asociando poliuria, polidipsia y pérdida de 7kg de peso en los últimos 2 meses. La analítica mostró un calcio sérico de 11,4mg/dl (8,5-10,2), PTH 6pg/ml (9-65), Ca 19.9 105,0UI/ml (0,0-34,0) y enolasa neuronal específica (ENE) 57ng/ml (0-16). Se determinaron los niveles de PTHrP: 6,7pmol/l (<1,5). La tomografía computarizada evidenció una masa polilobulada de 10×3×8,5cm de diámetro (APxTxL) sin solución de continuidad con parénquima esplénico, sin plano graso de separación con cola de páncreas, con diagnóstico diferencial entre linfoma o neoplasia de cola de páncreas. Se realizó gammagrafía de receptores de somatostatina con 111In (octreoscan) que mostró una hipercaptación, posteriormente confirmada mediante PET 18F-fluorodeoxiglucosa (18FDG), que evidenció una tumoración sospechosa de malignidad con un SUVmáx de 8,3. Se realizó pancreatectomía corporocaudal con esplenectomía. La histología informó de TNEp bien diferenciado G2 (Ki-67: 5%), con expresión de CKAE1/AE3, CK19 y, de forma intensa y difusa sinaptofisina y CD56, con inmunotinción focal y parcheada para cromogranina A (CgA).
Tras la cirugía se normalizó el calcio sérico, realizándose controles analíticos y morfológicos hasta los 5 años, que resultaron normales. Ocho años después de la intervención el paciente volvió a consultar, mostrando en una analítica de control calcio sérico de 10,8mg/dl, CgA 75ng/ml (0-102) y ENE 14ng/ml (0-16). Se realizó PET/TC 68Ga-DOTATOC (PET con galio), el cual evidenció una masa tumoral de 6cm polilobulada en contacto con el polo superior de riñón izquierdo y la glándula suprarrenal con SUVmáx de 40,42. Se realizó resección tumoral en bloque con riñón izquierdo y suprarrenal. El estudio histológico confirmó la recidiva tumoral compatible con un TNEp G2 (Ki-67: 8%).
La hipercalcemia mediada por PTHrp en TNEp es infrecuente, con menos de 50 casos descritos, y suele asociarse a mal pronóstico. La edad media de presentación se encuentra en torno a los 50 años (34-69), se da por igual en ambos sexos, las lesiones suelen captar en el octreoscan y en el PET con galio, y suelen aparecer síntomas relacionados con la hipercalcemia. Por otro lado, el 95% presentan un estadio IV, siendo las metástasis hepáticas las más frecuentes2–6. En cuanto a la histología, más del 75% de los casos eran G1-G2, con un mayor porcentaje de G2 en algunas series2–6; siendo normalmente necesario administrar distintas líneas de tratamiento antitumoral (análogos de somatostatina, everolimus, etc.) para control de la hipercalcemia. Nuestro caso también se trataba de un varón joven, con síntomas secundarios a la hipercalcemia, pero, de forma excepcional, no presentaba metástasis, y presentó buen control tras la cirugía inicial, aunque desarrolló una recidiva a los 8 años de la intervención. La recidiva también presentó captación en el PET con galio.
En cuanto al diagnóstico, hay que tener en cuenta que el desarrollo de hipercalcemia sintomática normalmente se produce entre varios meses e incluso años después del diagnóstico de los TNEP en la mayoría de casos publicados. En nuestro estudio, y en casos limitados4, el diagnóstico de la enfermedad se realizó a partir del hallazgo de hipercalcemia. Otros estudios han reportado casos en los que la hipercalcemia apareció de forma más tardía3,4.
En nuestro caso, el paciente comenzó con clínica sugestiva de hipercalcemia y pérdida de peso. El valor suprimido de PTH hizo pensar en un posible origen maligno, descartándose que se tratara de un hiperparatiroidismo primario. Tras las pruebas de imagen, la sospecha inicial fue de TNEp, apoyando este diagnóstico también la elevación de ENE. También habría sido de interés la petición de CgA, no solo por el diagnóstico inicial sino para su monitorización tras la cirugía, aunque en algunos casos se ha visto que sus niveles también pueden ser normales6; así como la petición de otras hormonas pancreáticas tales como gastrina, somatostatina, glucagón o polipéptido pancreático, para conocer si había co-secreción hormonal, lo que ha ocurrido en algunos casos4.
En cuanto al seguimiento, se recomienda en los TNE G1/G2, la realización de pruebas de imagen cada 3-6 meses y en los G3, cada 2-3 meses7. Además, el seguimiento debe ser de por vida, aunque estos intervalos pueden ampliarse a 1-2 años con el aumento del seguimiento7. Respecto a las pruebas de imagen para receptores de somatostatina (octreoscan/PET con galio), se recomienda su realización a los 12-36 meses si se demostró sobreexpresión por imagen en el tumor primario7. Estas pautas se llevaron a cabo en este paciente, detectándose en la analítica una hipercalcemia que puso en alerta la posibilidad de recidiva. De forma habitual se suele utilizar la CgA, también la ENE, esta última útil sobre todo en G2 y G3 con niveles de CgA normales7. Pero en este caso, ambos valores eran normales. No existen recomendaciones actualmente en casos similares al nuestro, debido a su excepcionalidad, pero lo que sí que hay que resaltar es la importancia del seguimiento a largo plazo en estos pacientes, integrando los niveles de calcio sérico en las peticiones analíticas.
Como conclusión, es importante el diagnóstico precoz de los TNEp asociados a hipercalcemia mediada por PTHrp, ya que suelen ser más agresivos. Por ello, ante un caso de una hipercalcemia y descartadas las causas más frecuentes, se debe llevar a cabo un estudio dirigido, pues el diagnóstico precoz permite mejorar el pronóstico de estos pacientes. Tras la cirugía, debe realizarse un seguimiento a largo plazo, y la monitorización del calcio sérico puede ser útil para el diagnóstico precoz de la recidiva.
Consideraciones éticasSe obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes individuales incluidos en el estudio.
FinanciaciónSin financiación a declarar.
