Los nuevos inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) son fármacos dirigidos a la reducción del colesterol LDL (cLDL). Los actualmente comercializados (alirocumab-Praluent® y evolocumab-Repatha®) son anticuerpos monoclonales 100% humanos que se unen en plasma selectivamente a PCSK9 e impiden que esta proteína se una al receptor de las lipoproteínas LDL. Esto permite que este receptor, una vez internalizado en la célula unido a su ligando, se recicle y vuelva a la membrana celular donde podrá seguir captando LDL1. Los iPCSK9 son fruto de la investigación traslacional en hipercolesterolemia familiar (HF)2, y la velocidad con la que se han comercializado, apenas 11-12 años después de la identificación de su diana terapéutica (PCSK9) en el año 20032, ha sido destacable. Es también sorprendente el poco tiempo en el que se han desarrollado amplios programas de ensayos preclínicos (ODYSSEY para alirocumab, y PROFICIO para evolocumab) para demostrar su eficacia (reducción media de cLDL de 55-65%) y seguridad en distintas poblaciones y situaciones clínicas3.
La llegada de estos fármacos ha sido una noticia positiva, en especial, para ciertos grupos de pacientes. Destacamos en el primer lugar de la lista a las personas con HF, para muchas de las cuales la potencia de tratamiento era insuficiente. Ahora, en ausencia de intolerancia farmacológica, podríamos llegar a objetivos de control en casi todos los pacientes con formas heterocigotas (HFHe) de la enfermedad mediante la combinación secuencial de cambios de estilo de vida, estatinas de alta potencia± ezetimiba, e iPCSK94. Hasta un 60% de pacientes con HFHe en tratamiento con aféreris de LDL podrían dejar este último recurso hipocolesterolemiante que resulta caro para el sistema (coste mínimo de 15.000 a 20.000 euros/año), e incómodo para el paciente por su cadencia bisemanal y la necesidad de accesos vasculares5. Las formas de HF homocigota seguirán precisando de técnicas de aféresis de LDL para conseguir un control tan solo parcial de la enfermedad. También los pacientes que en prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular no llegan a objetivos de control podrán beneficiarse de los iPCSK9. El riesgo residual en estos pacientes es objeto continuo de análisis y debate. Ciertamente, las concentraciones de colesterol LDL contribuyen a este riesgo6, y era lógico pensar que su reducción con iPCSK9 ayudaría a reducirlo, pero no eliminarlo. El tratamiento con evolocumab, frente a placebo, añadido a tratamiento con estatinas mayoritariamente de alta intensidad y elevada protección multifactorial, ha demostrado una reducción de riesgo cardiovascular relativa media de un 15-20% (resultado primario-secundario) durante un seguimiento de 2 años7. Esta protección, como cabía esperar, se incrementa tras el primer año de tratamiento y es independiente del cLDL basal7. Se espera que en 2018 estos resultados se confirmen en un nuevo estudio de eventos en una población de alto riesgo diferente y con otro iPCSK9, alirocumab8. Finalmente, las personas que precisan de tratamiento hipolipemiante, en especial las que pertenecen a los dos grupos anteriores, y presentan intolerancia a las estatinas, tienen ahora una opción terapéutica para reducir su riesgo. En estas personas los iPCSK9 han demostrado tener una potencia superior con una tolerancia similar al comparador, y único recurso terapéutico hasta ahora en monoterapia, al que se recurre en ocasiones en estos pacientes: ezetimibe9.
Los estudios con iPCSK9 (eficacia hipolipemiante3, reducción/ausencia de progresión de la aterosclerosis10, y reducción de eventos clínicos7), la nueva fisiología desenmascarada de la homeostasis del cLDL, y los resultados de estudios en personas con variantes genéticas asociadas a disminución de función de PCSK911 reafirman que el cLDL es un factor causal de enfermedad. Ratifican además, que la reducción del cLDL, cuanto antes mejor en la historia natural de la aterosclerosis y por cualquier medio7,12, disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares. Ahora bien, en estas verdades, han de buscarse también oportunidades para identificar a los mejores pacientes candidatos a tratamiento con iPCSK913. La edad del paciente, el beneficio sobre eventos clínicos, el riesgo absoluto y cLDL iniciales, y la reducción absoluta esperada del cLDL, más allá del potente efecto hipolipemiante de los iPCSK9 o de que el paciente no haya alcanzado los objetivos de control, han de tenerse presentes. Se hace cada vez más necesario evaluar el número de pacientes a tratar para evitar un evento (número de pacientes que es necesario tratar o NNT) y la realización de análisis coste/beneficio que permitan identificar, y seguir perfilando (factores añadidos como diabetes, historia familiar, Lpa, etc.), los mejores candidatos. Es evidente que este análisis no debe evaluarse a corto plazo, puesto que no es a corto plazo como establecemos el riesgo de los pacientes. El beneficio clínico innegable mostrado por evolocumab, incluso en pacientes con LDL medio de 73mg/dl7, no puede trasladarse tal cual a la práctica clínica. No al menos al precio actual. Precisaríamos tratar a 74 de estos pacientes («paciente FOURIER medio» en prevención secundaria con cLDL medio 92mg/dl) durante 2 años para prevenir un evento cardiovascular7. En espera de estos análisis, las sociedades científicas se han posicionado sobre el perfil de riesgo y LDL mínimo necesario (> 100mg/dl)14, y las autoridades sanitarias nacionales15 y de algunas comunidades autónomas16 están dispuestas a asumir a cargo de las arcas públicas.
Los iPCSK9 nos han hecho en general reflexionar, más aún, sobre el coste de la prevención cardiovascular, uno de cuyos factores es el dinero que destinamos a los fármacos. Sin duda, esta prevención mejoraría con la adopción de políticas sanitarias de prevención primordial, y otras políticas proactivas que resultarían rentables si tenemos presente el coste de los nuevos fármacos en el horizonte de la prevención cardiovascular. Es preciso encontrar oportunidades para mejorar el equilibrio entre una medicina pública y poblacional sostenible y la nueva medicina más personalizada en prevención cardiovascular necesaria en un momento donde lo raro es tener una salud cardiovascular, al menos, buena17. Entre estas, y en el campo del que hablamos, podríamos destacar:
- 1.
Mejorar el infradiagnóstico sistemático de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, una patología en la que la prevención del primer evento es posible si la identificación se hace suficientemente pronto18. Tras el primer evento cardiovascular, que en estos pacientes ocurre entre 10-20 años antes que en la población general, la mayoría, o todos ellos, precisarían de iPCSK9 para conseguir los nuevos objetivos de control, LDL<70mg/dl, o como mínimo, inferior a 100mg/dl. Solo en tratamiento con estatinas un 40% de estos pacientes tendrán otro evento cardiovascular mayor19.
- 2.
Mejorar en general la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular, la situación de mayor riesgo cardiovascular conocida en la práctica clínica mediante una intervención multifactorial. Menos de un 50% de pacientes en prevención secundaria en España tienen, al menos, un cLDL<100mg/dl, siendo la inadecuada potencia de tratamiento empleada de la teóricamente disponible antes de los iPCSK9 uno de los factores determinantes.
- 3.
Mejorar la adherencia a los tratamientos actuales (estatinas y/o ezetimiba) en quienes realmente los necesitan. Se ha estimado que un 20% de pacientes dejan de tomar estatinas20 por sospecha (no confirmada en la mayoría de los casos) de efectos secundarios, lo que causa ascenso del colesterol y puede desencadenar eventos cardiovasculares21. La discusión de la indicación, la decisión compartida, la necesidad de mantener el tratamiento, la confianza en el profesional sanitario (y su formación continuada), y la educación terapéutica son imprescindibles para mejorar la adherencia a los fármacos por parte de los pacientes. Los iPCSK9 no son una alternativa más, sino, mayoritariamente, un último escalón terapéutico. Antes de pensar en iPCSK9, es necesario evaluar la adherencia a las estatinas, fármacos potentes, seguros, con un balance riesgo/beneficio excelente, y sobre los cuales existe una experiencia de más de 20 años en muchos tipos distintos de pacientes22.
Finalmente, los anticuerpos monoclonales iPCSK9 son fármacos de administración crónica, para personas con enfermedades graves, y para evitar la progresión de las mismas y mejorar su calidad de vida. Los potenciales efectos secundarios a corto y largo plazo, interacciones con otros fármacos, la forma y cadencia de administración, y el crédito o descrédito que tengan es muy importante para el paciente de hoy día, que recibe (y toma en consideración) información no solo de profesionales sanitarios. El perfil de seguridad que han mostrado hasta ahora (2-4 años de tratamiento continuado en miles de pacientes) los iPCSK9 en un ambiente controlado de ensayo clínico es francamente positivo, tanto por sus limitados efectos adversos como por la seguridad de alcanzar y mantener concentraciones medias de cLDL de 25-40mg/dl23,24. Recientemente (congreso de la American Heart Association 2017, estudio EBBINGHAUS) se ha descartado que evolocumab, y/o las concentraciones de cLDL medias de 30mg/dl a las que con él se llegaron, se asociara a alteraciones cognitivas durante el periodo de intervención25. Está claro que como con otros fármacos, en especial los de uso crónico, es imprescindible seguir evaluando esta seguridad mediante campañas de farmacovigilancia poscomercialización.
En definitiva, la llegada de los nuevos fármacos inhibidores de PCSK9ha sido una noticia positiva para pacientes que padecen enfermedades de muy alto riesgo cardiovascular, puesto que podrán contribuir, en una estrategia multifactorial, a reducir su riesgo y prevenir un deterioro en su calidad de vida. Con esta evidencia disponible han de usarse hoy día. Los iPCSK9 deben ser también un aviso y una oportunidad para el sistema público de salud. Un aviso sobre el alto precio de los nuevos fármacos en desarrollo para la prevención cardiovascular debido a la tecnología invertida en su desarrollo y por, teóricamente, el gran número de pacientes tributarios a los mismos. Y, una oportunidad para poner en marcha o consolidar iniciativas clínicas, y políticas sanitarias, proactivas que ayuden a identificar mejor a los pacientes en riesgo (también en prevención primaria), y prevenir eventos cardiovasculares con estrategias más sencillas, baratas, y en la medida de lo posible personalizadas. Esto evitaría una medicalización cada vez más costosa y difícil de mantener por un sistema público de salud.
Conflicto de interesesEmilio Ortega ha participado como investigador principal en proyectos de investigación promovidos y financiados por Amgen, Sanofi, y Pfizer. Ha recibido honorarios por consultaría y/o ponencias de Sanofi, MSD y Amgen.
