La dislipemia aterogénica o diabética constituye uno de los principales factores que contribuyen al elevado riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y se caracteriza por hipertrigliceridemia, concentración disminuida del colesterol (c) de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y predominio de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas1. Existen amplias evidencias que apoyan que el cHDL bajo y la hipertrigliceridemia son factores predictivos de enfermedad cardiovascular y los resultados obtenidos en los estudios con estatinas refuerzan el papel del cHDL bajo y de la hipertrigliceridemia como factores de riesgo cardiovascular independientes. Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con estatinas2,3 mostró que la presencia de cHDL bajo y/o triglicéridos elevados aumentaban de forma considerable el riesgo cardiovascular y que el riesgo residual tras el tratamiento con estatinas era superior al que presentaban los pacientes sin diabetes que recibieron placebo. Además, aún cuando se alcanzan concentraciones de cLDL <70mg/dl, la existencia de concentraciones de cHDL <35mg/dl4 o triglicéridos >200mg/dl5 limita la reducción del riesgo cardiovascular, persistiendo un riesgo hasta un 40% superior en presencia de estas alteraciones. Como reflejo de estas evidencias, las recomendaciones actuales6–8 consideran la posibilidad de añadir un fibrato o niacina al tratamiento indicado para reducir el cLDL en los pacientes de alto riesgo con hipertrigliceridemia y cHDL bajo. Sin embargo, la dislipemia aterogénica persiste claramente infratratada, probablemente en relación con el miedo injustificado y las escasas evidencias sobre la eficacia de la terapia combinada9,10. En este contexto, se esperaba que los resultados del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)11 aclararían si la combinación de estatina (simvastatina) y fibrato (fenofibrato) es superior a la monoterapia para la prevención cardiovascular en los pacientes con diabetes y elevado riesgo cardiovascular.
El estudio ACCORD11 es el primer gran ensayo clínico que compara los efectos cardiovasculares de la terapia combinada de fibratos y estatinas frente a la monoterapia con estatinas en pacientes con diabetes tipo 2. En 77 centros de Estados Unidos y Canadá fueron reclutados 5.518 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular preexistente o, al menos, dos factores adicionales de riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir simvastatina y fenofibrato o simvastatina sola. Después de un seguimiento medio de 4,7 años los investigadores observaron que la terapia combinada comparada con simvastatina no redujo de forma significativa el objetivo primario combinado de mortalidad cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal. Igualmente, la terapia combinada tampoco redujo la incidencia de ninguno de los eventos previos por separado ni la de ninguno de los demás objetivos secundarios preespecificados (mortalidad total, ictus fatal, revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca). El diseño fue adecuado y los resultados son incuestionables y no apoyan el empleo de la terapia combinada con fenofibrato y simvastatina con el objetivo de reducir la enfermedad cardiovascular clínica en los pacientes con diabetes tipo 2. Con estos datos parecería lógico abandonar el tratamiento combinado con estatina-fibrato. Sin embargo, en mi opinión, el estudio ACCORD no permite cerrar este capítulo de la medicina y, para la adecuada aplicación de los resultados en la práctica clínica, debemos tener en cuenta las características de la población estudiada, los resultados en las subpoblaciones preestablecidas y los hallazgos de estudios previos.
Todos los pacientes incluidos en el estudio ACCORD tenían alto riesgo cardiovascular, la edad media era de 62 años, el 31% eran mujeres y como criterios de selección se establecieron una hemoglobina glucosilada (HbA1c) superior a 7,5%, cLDL 60–180mg/dl, cHDL <55mg/dl en mujeres y 50mg/dl en varones y triglicéridos <750mg/dl. La HbA1c media era de 8,3±1%, el cLDL 101±31mg/dl, el cHDL 38±8mg/dl y los triglicéridos 162 (113–229)mg/dl. Únicamente el 17 % de los pacientes tenían dislipemia aterogénica y, con las guías terapéuticas actuales, más del 80% de los pacientes incluidos no deberían ser tratados con fibratos. En ambos grupos, las concentraciones de cLDL se redujeron de 100mg/dl a 80mg/dl, el cHDL aumentó de 38,0mg/dl a 41,2mg/dl en el grupo de fenofibrato y 38,2 a 40,5mg/dl en el grupo con placebo, y los triglicéridos disminuyeron de 164 a 122mg/dl en el grupo de fenofibrato y de 160 a 144mg/dl en el grupo con placebo. Estos efectos lipídicos modestos del fenofibrato eran previsibles en una población con estas características y, en ausencia de otros efectos no lipídicos, justifican al menos en parte la ausencia de beneficios cardiovasculares al considerar la globalidad de los pacientes incluidos en el estudio ACCORD y en otros estudios previos con fibratos12,13. Por tanto, la ausencia de beneficio en la prevención cardiovascular del tratamiento combinado frente a simvastatina sola no supone una sorpresa en una población con más del 80% de los sujetos sin dislipemia aterogénica.
En el subgupo pre-especificado de pacientes con diabetes tipo 2 y dislipemia aterogénica (triglicéridos ≥204mg/dl y cHDL ≤34mg/dl), la concentración de cHDL era de 29,5mg/dl y la de triglicéridos de 284mg/dl, mientras en el resto de los pacientes fue de 39,9mg/dl y de 144mg/dl, respectivamente. El aumento del cHDL (12, frente a 7,3%) y la reducción de los triglicéridos (35,0 frente a 24,1%) fue superior en el subgrupo con dislipidemia aterogénica que en la globalidad de los pacientes que recibieron fenofibrato. El riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular en este subgrupo fue comparable al existente en las personas con enfermedad cardiovascular previa (17,3 frente a 18,1 %), tuvieron un 70% más de episodios cardiovasculares que el resto de pacientes (10,1%) y el tratamiento combinado con simvastatina-fenofibrato consiguió reducir la tasa de episodios cardiovasculares un 31% en comparación con la simvastatina sola (p=0,057). Estos resultados en la prevención cardiovascular son similares a los obtenidos en los subgrupos de pacientes con diabetes y/o síndrome metabólico y dislipemia aterogénica en estudios previos14–16. La justificación de estos resultados positivos está probablemente relacionada con el mayor riesgo cardiovascular y la mayor eficacia hipolipemiante de la adición de fenofibrato en esta subpoblación con hipertrigliceridemia y cHDL bajo. Por tanto, los resultados obtenidos en este subgupo apoyan el uso de la terapia combinada con estatina-fibrato en los pacientes tratados con estatinas que mantienen la hipertrigliceridemia y niveles bajos de cHDL.
En conclusión, los resultados del estudio del estudio ACCORD indican de forma inequívoca que la adición de fenofibrato al tratamiento con estatinas no beneficia a todos los pacientes con diabetes. Sin embargo, esta no era la pregunta que nos planteábamos en la práctica clínica, sino si el tratamiento combinado ofrece eficacia adicional en los pacientes con persistencia de hipertrigliceridemia y cHDL bajo en tratamiento con estatinas. El estudio ACCORD no resuelve esta cuestión de forma definitiva, pero de ninguna manera justifica no tratar la dislipemia aterogénica en los pacientes tratados con estatinas a dosis adecuadas para alcanzar los objetivos de cLDL. Por el contrario, los beneficios sugeridos en esta subpoblación de pacientes con diabetes tipo 2 y la seguridad del tratamiento combinado observada en este estudio, refuerzan las actuales recomendaciones que incluyen, además de los cambios en el estilo de vida y el control glucémico, la adición de niacina o fibrato al tratamiento con estatinas como abordaje óptimo para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipemia aterogénica.
Conflicto de interesesEl autor ha recibido honorarios por conferencias y asesorías de Merck Sharp & Dohme y Solvay Pharma.
