Evaluar la efectividad del protocolo de tratamiento intermitente con glucocorticoides a altas dosis por vía intravenosa (i.v.) en la oftalmopatía de Graves (OG) moderada-grave del Hospital Reina Sofía.
Material y métodosSe incluyeron los pacientes con OG tratados con glucocorticoides i.v. en nuestro servicio desde agosto de 2007 a agosto de 2011. Se administró prednisolona i.v. en dosis de 7,5mg/kg/d 2d alternos durante 6 semanas alternas y mitad de la dosis durante 6 semanas más.
ResultadosAnalizamos 18 pacientes (83,3% mujeres) con una edad media de 43±11 años. Cuatro eran fumadores, 5 habían dejado el hábito y el resto nunca habían fumado. El 66,7% presentaban hipertiroidismo por enfermedad de Graves, de los cuales el 41,6% habían recibido radioyodo. La respuesta al tratamiento fue buena en el 72,2%, parcial en 11,1% y mala en 16,7%. En 5 aparecieron efectos secundarios leves. Antes del tratamiento el 83,3% presentaron diplopía, el 33,3% retracción palpebral, el 72,2% dolor ocular y el 44,4% exoftalmos. Después del tratamiento solo el 33,3% continuaron con diplopía (p=0,004), el 5,6% con retracción palpebral (p=0,063), el 16,7% con dolor ocular (p=0,002) y el 11,1% con exoftalmos (p=0,031). El 22,2% precisaron radioterapia. La respuesta al tratamiento no se asoció a la enfermedad de base (p=0,866) al haber recibido radioyodo previo como tratamiento del hipertiroidismo (p=0,447) o al ser fumador (p=0,368).
ConclusionesEl tratamiento con glucocorticoides i.v. en la oftalmopatía tiroidea reduce significativamente la diplopía, el dolor ocular y el exoftalmos. Los efectos secundarios son leves y poco frecuentes. La respuesta al tratamiento es independiente de la enfermedad de base, de haber recibido radioyodo y de ser fumador.
To assess the efficacy of intermittent, high-dose treatment with intravenous glucocorticoids (IV GCs) in moderate to severe Graves’ ophthalmopathy (GO).
Materials and methodsPatients with GO treated with IV GCs from August 2007 to August 2011 at the Endocrinology Department of Reina Sofía Hospital were enrolled into the study. IV pulse prednisolone (7.5mg/kg/day) was administered twice weekly every two weeks for 6 weeks, and at half the dose for 6 additional weeks.
ResultsEighteen patients (mean age, 43+/-11 years) with moderate to severe GO were analyzed (83.3% females). Four were active smokers, five former smokers, and the rest had never smoked. Hyperthyroidism due to Graves’ disease was found in 66.7% of patients, 41.6% of whom had received radioiodine therapy. Response to treatment was satisfactory in 72.2%, partial in 11.1%, and poor in 16.7%. Mild side effects were reported by 5 patients. Before treatment, 83.3% had diplopia, 33.3% eyelid retraction, 72.2% eye pain, and 44.4% exophthalmos. After treatment, only 33.3% had diplopia (P=.004), 5.6% eyelid retraction (P=.063), 16.7% eye pain (P=.002), and 11.1% exophthalmos (P=.031). Response to treatment was not related to the underlying disease (P=.866), prior radioiodine treatment (P=.447), or smoking status (P=.368).
ConclusionsIntravenous glucocorticoid therapy decreased activity in patients with moderate to severe active GO, with major improvement occurring in diplopia, eye pain, and exophthalmos. Side effects were mild and uncommon. Treatment response was independent from the underlying disease, prior radioiodine treatment, or smoking status.
La oftalmopatía de Graves (OG) es la manifestación extratiroidea más frecuente de la enfermedad autoinmunitaria del tiroides. No siempre aparece en pacientes hipertiroideos. Hasta un 10% de los afectados son pacientes eutiroideos y/o hipotiroideos1.
La OG es una enfermedad rara. Ocurre en el 50% de los pacientes con enfermedad de Graves, aunque solo es clínicamente relevante en el 20-30% de los pacientes, de los cuales solo el 5% presentan pérdida de visión.
La etiopatogenia de la OG no se conoce bien y múltiples estudios han demostrado niveles elevados de anticuerpos antireceptor de TSH (TSI) en la órbita de pacientes con OG. Probablemente la autoinmunidad está mediada por linfocitos T autorreactivos que reaccionan contra uno o varios antígenos presentados en el tiroides y en la órbita (receptores de TSH o receptores del factor de crecimiento insulinoide de tipo i, [IGF-I]), lo que pone en marcha una cascada que incluye la secreción de distintas citocinas que estimulan la proliferación de fibroblastos orbitarios, la expansión del tejido adiposo y la secreción de glicosaminoglicanos hidrófilos por los fibroblastos. Los linfocitos B también están implicados. Actúan como células presentadoras de antígenos y productoras de autoanticuerpos. Los factores genéticos no se conocen. Todas estas alteraciones moleculares incrementan el contenido orbitario, lo que justifica muchos de los síntomas de la OG, tales como exoftalmos, diplopía por disfunción de la musculatura extraocular, cambios estéticos y compresión del nervio óptico.
La progresión de la OG está influida por factores ambientales potencialmente controlables como el tabaco, la función tiroidea y las distintas modalidades de tratamiento1.
El tratamiento específico de la OG depende tanto del grado de actividad (tabla 1) como de la gravedad (tabla 2) de la enfermedad2,3. La OG grave que compromete la visión precisa una intervención urgente, ya sea cirugía o glucocorticoides i.v. En la moderada-grave están indicados los glucocorticoides si la enfermedad está activa o la intervención quirúrgica si está inactiva. Y en la leve solo son precisas medidas locales.
Índice de actividad de la oftalmopatía de Graves. La presencia de 3 o más síntomas indica una enfermedad activa
| Dolor retrobulbar espontáneo |
| Dolor con los movimientos oculares |
| Eritema palpebral |
| Inyección conjuntival |
| Quemosis |
| Tumefacción de la carúncula |
| Edema o tumefacción palpebral |
Fuente: Bartalena L y Tanda ML1.
Clasificación de la gravedad de la oftalmopatía de Graves según los criterios EUGOGO
| GRAVE: (compromiso de la visión): neuropatía óptica distiroidea y/o lesión corneal. Precisa intervención urgente. |
| MODERADA-GRAVE: pacientes sin oftalmopatía grave pero con enfermedad ocular que afecte a la vida diaria tanto como que justifique el riesgo de inmunosupresión (si la enfermedad está activa) o de intervención quirúrgica (si está inactiva). Tienen uno o más de los siguientes síntomas: retracción palpebral>2mm, exoftalmos ≥3mm por encima del esperado para su sexo y edad, diplopía continua o transitoria y afectación moderada-grave de los tejidos blandos. |
| LEVE: aquellos pacientes con OG con un mínimo impacto en su vida diaria que no justifique el tratamiento inmunosupresor o quirúrgico. Presentan uno o más de los siguientes síntomas: retracción palpebral<2mm, exoftalmos<3mm por encima del esperado para su sexo y edad, diplopía transitoria o sin diplopía, afectación leve de los tejidos blandos o molestias corneales que responden a lubricantes. |
Fuente: Bartalena L et al.3.
El objetivo del tratamiento con glucocorticoides en la OG es disminuir la inflamación y la congestión en la órbita. Los glucocorticoides sistémicos mejoran los síntomas de la OG y la calidad de vida. Son efectivos siempre que se comience el tratamiento en fases precoces de la enfermedad activa, siendo la respuesta a dicho tratamiento inversamente proporcional al tiempo de duración de la enfermedad. En la OG los glucocorticoides i.v. han demostrado ser seguros y efectivos y presentan una menor tasa de recurrencia y menos efectos secundarios que los glucocorticoides por vía oral1,2.
Nuestro objetivo es evaluar la efectividad del protocolo de tratamiento intermitente con corticoides a altas dosis por vía i.v. en la OG moderada-grave en el Hospital Universitario Reina Sofía (con base en el protocolo European Group on Grave's Orbitopathy [EUGOGO])3.
Material y métodosSe trata de un estudio observacional retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes tratados con glucocorticoides i.v. en el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba) desde agosto de 2007 hasta agosto de 2011 con OG moderada-grave activa según los criterios del EUGOGO de 20083. Es decir, pacientes sin oftalmopatía grave pero con una enfermedad ocular que afecte a la vida diaria tanto que justifique el riesgo de inmunosupresión si la enfermedad está activa (índice de actividad clínica [CAS] ≥ de 3 sobre 7).
El protocolo de tratamiento se realiza en 2 fases. En la primera fase se administran 7,5mg/kg de peso de prednisolona diluidos en 250ml de suero fisiológico en 90min 2d a la semana durante 6 semanas alternas. En la fase 2, a partir de la séptima semana, se administra la mitad de la dosis (3,5mg/kg de peso) en 2d alternos durante otras 6 semanas alternas. Un ejemplo se muestra en la tabla 34,5. Se realiza un control analítico con bioquímica que incluye glucosa, iones, transaminasas, función renal y hormonas tiroideas cada 2 semanas. Antes y después de administrar la medicación se toma la tensión arterial. En pacientes afectos de diabetes mellitus se intensifica el control de la glucemia capilar y se ajusta la pauta de insulina en el caso de que fuera necesario.
Protocolo de tratamiento
| Semana | Lunes | Martes | Miércoles | Jueves | Viernes |
| 1 | 7,5mg/kg | 7,5mg/kg | |||
| 2 | |||||
| 3 | 7,5mg/kg | 7,5mg/kg | |||
| 4 | |||||
| 5 | 7,5mg/kg | 7,5mg/kg | |||
| 6 | |||||
| 7 | 3,5mg/kg | 3,5mg/kg | |||
| 8 | |||||
| 9 | 3,5mg/kg | 3,5mg/kg | |||
| 10 | |||||
| 11 | 3,5mg/kg | 3,5mg/kg | |||
| 12 |
Se realiza en 2 fases: en la primera fase se administran 7,5mg/kg de peso de prednisolona 2d a la semana durante 6 semanas alternas. En la fase 2, a partir de la séptima semana, se administra la mitad de la dosis (3,5mg/kg de peso) en 2d alternos durante otras 6 semanas alternas.
Antes de iniciar el tratamiento el paciente firma el consentimiento informado.
Se recogieron variables demográficas (sexo y edad), la causa de la OG y los factores de riesgo de OG (tabaquismo, tratamiento con radioyodo y función tiroidea). Se comparó la presencia de síntomas antes y después del tratamiento con glucocorticoides i.v.(dolor ocular, exoftalmos, retracción palpebral y diplopía) y la respuesta al tratamiento global subjetiva tanto por parte del paciente como por el endocrinólogo debido a que muchos de los pacientes no habían sido valorados por el Servicio de Oftalmología en el momento de la revisión. También recogimos la asociación con la radioterapia y la presencia o no de efectos secundarios. Estudiamos la asociación entre el tabaquismo, haber recibido radioyodo previamente como tratamiento de su hipertiroidismo y la causa de la enfermedad, es decir, la enfermedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto, y la respuesta al tratamiento con glucocorticoides i.v.
En el análisis estadístico realizado con SPSS se obtuvieron los estadísticos chi-cuadrado para tablas de contingencia y el test de Mc-Nemar para la comparación antes ydespués de las manifestaciones clínicas. Se consideró la p<0,05 como estadísticamente significativa.
ResultadosAnalizamos 18 pacientes, de los cuales el 83,3% eran mujeres con una edad media de 43,17±11,12 años. El 66,7% (12 pacientes) presentaban hipertiroidismo por enfermedad de Graves y el resto (6 pacientes) tenían un hipotiroidismo por tiroiditis de Hashimoto. De los pacientes con hipertiroidismo, 5 habían recibido tratamiento con radioyodo (41,6%), 4 de ellos eran fumadores activos, 5 habían dejado el hábito tabáquico en los 4 meses previos al inicio del tratamiento y el resto nunca habían fumado.
Al inicio del tratamiento 15 pacientes presentaban diplopía continua o transitoria, 6 retracción palpebral, 12 dolor ocular (retrobulbar espontáneo o con los movimientos oculares) y 8 de ellos exoftalmos (≥3mm por encima del esperado para su sexo y edad). En la figura 1 se muestra la presencia de síntomas antes y después del tratamiento. La desaparición de los síntomas es significativa en todos los casos, excepto en la retracción palpebral (p=0,063).
La respuesta al tratamiento fue buena en el 72,2% de los pacientes (desaparición de al menos 3 de los 4 síntomas estudiados), parcial en el 11,1% (desaparición de al menos 2 de los 5 síntomas referidos) y mala en el 16,7%. En 5 de ellos (27,8%) aparecieron efectos secundarios leves (tabla 4) y solo en un caso retiramos el tratamiento por presentar taquicardia e hipertensión arterial sin que hubieran mejorado sus síntomas a las 2 semanas de haberlo comenzado.
El 22,2% precisó radioterapia retroorbitaria posterior al tratamiento o durante la administración de corticoides por mejoría parcial o empeoramiento al descender o suspender los corticoides.
La respuesta al tratamiento no se asoció al tabaquismo (p=0,368), a la enfermedad de base (Graves frente a Hashimoto; p=0,866) o al tratamiento previo con radioyodo (p=0,447); tampoco se asoció con haber recibido radioterapia (p=0,226).
DiscusiónEn nuestra serie el tratamiento con glucocorticoides i.v. en la oftalmopatía tiroidea es un tratamiento efectivo que reduce significativamente la diplopía, el dolor ocular y el exoftalmos. A pesar de que la retracción palpebral mejora en muchos pacientes esta mejoría no es significativa estadísticamente.
El grupo europeo de la OG (EUGOGO) está formado por un consorcio multidisciplinario de clínicos procedentes de distintos centros que comparten el compromiso de mejorar el tratamiento de los pacientes con OG para lo cual han elaborado un documento de consenso para el manejo clínico y el tratamiento de la OG3. Este documento aconseja la aplicación del «índice de actividad clínica» y de la «clasificación de la gravedad de la OG» para la evaluación clínica del paciente y su posterior seguimiento. Además, propone como tratamiento de elección en la OG moderada-grave la administración de glucocorticoides en pulsos i.v. pues se ha demostrado que de este modo se reduce el número y la gravedad de los efectos secundarios de los glucocorticoides. El consenso EUGOGO recomienda una dosis acumulada inferior a 8g por tanda y la suspensión de los glucocorticoides i.v. si tras la primera o segunda semana de tratamiento no hay respuesta. La dosis exacta de prednisolona que tiene los efectos terapéuticos buscados sin presentar manifestaciones adversas no se conoce. Con el fin de aclararla el grupo EUGOGO ha proyectado un estudio multicéntrico y randomizado que recientemente acaba de terminar la inclusión de pacientes. Este estudio compara la efectividad de 3 regímenes con dosis diferentes (dosis acumulativa de 2,5g, 5g y 7,5g) cuyos datos están pendientes de publicar.
Se ha publicado un estudio comparando 2 regímenes: el primero utilizó 6 dosis de 0,5g/semana, seguidas de 6 dosis de 0,25g/semana con una dosis acumulada de 4,5g de metilprednisolona i.v. y el segundo con 4 ciclos de 15mg/kg, seguidos de 4 ciclos de 7,5mg/kg para una dosis acumulada de 9g. El primer régimen tuvo menor tasa de recurrencia3,6,7.
En nuestro estudio la dosis acumulada es similar (6,75g) pero se administra 2 veces a la semana en semanas alternas. La respuesta fue buena en el 72% de los casos y parcial en el 11,2%, muy similar a lo recogido en la literatura que oscila entre el 60 y el 77%8,9.
Es un tratamiento seguro ya que el porcentaje de complicaciones fue del 16,7%, menor que el descrito (18-56%)5. En nuestra serie tuvimos 2 casos de elevación de transaminasas que no duplicaron el límite superior de nuestros valores normales y se resolvieron sin incidencias espontáneamente. Otros efectos secundarios observados fueron en un paciente hiperglucemia e hipertensión arterial y en otro taquicardia que se pueden explicar por el efecto de los glucocorticoides pero que se resolvieron ajustando el tratamiento antihipertensivo y la insulina. Además, registramos un caso de herpes simple y una necrosis de un premolar que podrían ser secundarios a la inmunosupresión que pueden producir los glucocorticoides. En otro de los pacientes se produjo una urticaria leve consistente en prurito y en la aparición de lesiones cutáneas eritematosas en el tronco a las pocas horas de la primera dosis de corticoides i.v. que se autolimitó y desapareció sin necesidad de tratamiento pero que volvió a aparecer con más gravedad al intentar reiniciar el tratamiento 2 semanas después.
Las características basales de nuestra población son similares a las que se describen en la literatura. Algunos estudios han publicado una mejor respuesta al tratamiento con glucocorticoides en mujeres y en pacientes menores de 50 años que podría estar relacionada con una menor gravedad de la oftalmopatía. En nuestra serie 2 de los pacientes que no respondieron al tratamiento son varones, siendo significativo estadísticamente (p<0,05).
El porcentaje de pacientes con OG y tiroiditis de Hashimoto fue del 33,3%, el triple que en las series previamente publicadas (inferior al 10%)8, a pesar de lo cual la respuesta al tratamiento fue similar, lo cual sugiere que la etiología de la OG no es relevante en la respuesta al tratamiento, probablemente porque el mecanismo patogénico es el mismo.
En nuestra serie la respuesta al tratamiento fue independiente del hábito tabáquico y de haber recibido tratamiento con radioyodo. El pequeño tamaño muestral nos impide sacar conclusiones que, por otra parte, no parecen estar de acuerdo con lo descrito en otras publicaciones. Los pacientes que recibieron radioterapia retroorbitaria lo hicieron después de los pulsos de glucocorticoides. Fue en aquellos con una respuesta parcial a los mismos y no tuvieron una mejoría mayor que los que no recibieron radioterapia.
Además del tamaño muestral, otra limitación de nuestro estudio es la de no haber cuantificado con exactitud el «índice de actividad clínica» según los criterios del EUGOGO al inicio del tratamiento10, valorándose su respuesta por la mejoría clínica del paciente y su exploración, aunque esta no fue expresada en grados. No hemos utilizado el índice de actividad clínica por varios motivos. Uno de ellos es que la mayoría de los pacientes no habían sido valorados por el oftalmólogo por razones asistenciales. Otro es que es un estudio retrospectivo y no todos los síntomas están reflejados en la historia ya que sabemos que puede suponer una limitación. Sin embargo, recogemos síntomas como la diplopía continua o transitoria o el exoftalmos que forman parte de la escala de gravedad dada por el EUGOGO. El dolor ocular retrobulbar espontáneo o con los movimientos oculares forma parte de la escala CAS. No usamos la proptosis por la imposibilidad de medirla con el exoftalmómetro. No cuantificamos la variación de la retracción palpebral ya que sería medir en milímetros la distancia entre el borde inferior del párpado y la pupila. En lugar de ello, usamos la valoración subjetiva del paciente basada fundamentalmente en el cierre palpebral nocturno.
Nos proponemos diseñar un estudio prospectivo a partir de estas conclusiones teniendo en cuenta los criterios del EUGOGO.
En conclusión, nuestro estudio confirma la efectividad de la administración de corticoides i.v. en pautas alternas en la OG activa y grave como primera línea de tratamiento. En nuestras manos este protocolo ha sido seguro y bien tolerado por el paciente.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
